Posicionamiento y algoritmo terapéutico en Cáncer de próstata en progresión con niveles de castración de

testosterona

¿Metástasis

a Distancia?

NO: M0 SÍ: METASTÁSICO

Asintomático Sintomático Alto riesgo Bajo Riesgo

Pacientes con fallo bioquímico: Zoledrónico vs Placebo

T hasta M óseas o muerte

Smith et al. J Clin Oncol 2005

M0: Denosumab vs placebo. Sv libre de M óseas estratificado por T doblaje de PSA (A) ≤ 10, (B) ≤ 6, and (C) ≤ 4 m

Smith M R et al. JCO 2013;31:3800-3806

¿Metástasis

a Distancia?

NO: M0 SÍ: METASTÁSICO

Asintomático Sintomático Alto riesgo:

T doblaje <6 m

Bajo Riesgo:

T doblaje >10 m

Seguimiento próximo Seguimiento más laxo

Zibotentan Zoledronico Denosumab Orteronel Dasatinib

ARN-509 Enzalutamida Abiraterona

Definición paciente asintomático ó mínimamente

sintomático

•COU-AA- 302: PS 0-1. Ausencia de síntomas o mínimos; puntuación del Brief Pain Inventory–Short Form (BPI-SF). BPI-SF: 9 preguntas (intensidad del dolor, analgesia y cómo el dolor interfiere en la vida diaria). Asintomático: pacientes puntuación 0-1 y mínimamente sintomáticos 2-3

•IMPACT; sipuleucel T vs placebo: Fase inicial: Gleason < 7 y asintomáticos, posteriormente con cualquier Gleason y mínimamente sintomáticos. Exclusión: PS > 2, metástasis viscerales, eventos óseos (fracturas huesos largos, compresión medular,

radioterapia o cirugía previas)

•PREVAIL; ENZ vs placebo: PS 0-2 y BPI-SF < 4, analgesia <l 3º escalón

•C144; Orteronel vs placebo: PS 0-1 sin dolor (si lo tienen, no opiáceos). Exclusión: antecedentes de compresión medular, hidronefrosis u obstrucción urinaria, tratamiento continuado con corticoides, radioisótopos o radioterapia previa

•TASQ10; Tasquinimod vs placebo: IK ≥70% y que no precisan opiáceos o corticoides para control de síntomas, no radioterapia paliativa previa

•Ipilimumab vs. Placebo: PS 0-1 y no opiáceos

Resumen Criterios Asintomático

PS 0-1 o índice de Karnofsky >70%

Sin dolor o dolor que no interfiere en sus actividades cotidianas: NO opiáceos

NO ERES (fractura, radioterapia antiálgica, compresión medular)

Sin tratamiento con radium 223 previo

Sin corticoides para control de síntomas

Sin hidronefrosis?

Abiraterona: COU-AA-302 Enzalutamida: PREVAIL

COU-AA-302: SLP

Third interim analysis data. rPFS assessed by investigator review at prespecified IA.

100

80

60

40

20

0

0

Pro

gre

ssio

n-F

ree

Su

rviv

al (

%)

6 12 18 30 36 24

546 542

389 244

240 133

157 78

20 7

0 0

Abiraterone Prednisone

117 45

Time to Progression or Death (Months)

15 9 3 21 27 33

485 406

311 176

195 99

131 62

66 20

4 0

HR (95% CI): 0.52 (0.45-0.61)

p Value: < 0.0001

Prednisone, 8.2 mos

Abiraterone, 16.5 mos

1. Rathkopf DE, et al. Eur Urol. 2014 March 6

COU-AA-302: SG

Median follow-up of 49.2 mos

Abiraterone treatment effect more pronounced when adjusting for 44% of prednisone patients who received subsequent abiraterone (HR = 0.74)

100

80

60

40

20

0

0

Ove

rall

Surv

ival

(%

)

9 21 30 48 60 39

546 542

525 509

422 401

296 261

59 42

0 0

Abiraterone Prednisone

202 148

Time to Death (Months) 24 12 3 36 45 54

538 534

453 438

359 322

189 132

15 10

HR (95% CI): 0.81 (0.70-0.93)

p Value: 0.0033

Prednisone, 30.3 mos

Abiraterone, 34.7 mos

6 15 18 27 33 42 51 57

0 1

118 84

218 176

504 493

483 466

394 363

330 292

273 227

235 201

Ryan. ESMO 2014 Madrid6

PREVAIL: SLP Y SG

PREVAIL: SLP Y SG

¿Es el paciente candidato a Qt? Definición Pacientes Unfit

Contraindicaciones Absolutas:

Mal estado general (ECOG >2)??

Reserva medular insuficiente (plaquetas <100000 ó neutrófilos <

1,000/mm3)

Hipersensibilidad al principio activo o excipientes

Neuropatía grado II preexistente

Mala función de órganos (bilirrubina sérica > 1.5 x rango normal y/o GOT

y GPT > 3.5 veces el límite superior del rango)

Contraindicaciones relativas ─ con precaución ─

Comorbilidades asociadas a la edad

Presence of measurable visceral mets

or liver mets

Asymptomatic

Symptomatic: Bone mets

vs no bone mets

Pero: 15-20% de los pacientes progresan antes de 6 m; 10% no responden No diponemos de biomarcadores predictivos Modelos pronósticos

Hormonoterapia..... La mayoría

¿Metástasis a

Distancia?

NO: M0

DT < 4-10 m

Observación?

DT >4- 10 m

Tto activo?

SÍ:

METASTÁSICO

Asintomático

FIT

Docetaxel (pacientes seleccionados)

Hormonoterapia

UNFIT

Hormonoterapia

Radium 223??

Sintomático

¿Metástasis a

Distancia?

NO: M0 SÍ:

METASTÁSICO

Asintomático Sintomático

FIT

UNFIT

Ra-223 (si M óseas sint)

Hormonoterapia

TRATAMIENTO

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBq/kg) +

Best standard of care

Placebo (saline)

+ Best standard of care

R

A

N

D

OM

I

S

E

D

2:1

N = 922

PACIENTES

Confirmed

symptomatic

CRPC

≥ 2 bone

metastases

No known

visceral

metastases

Post-docetaxel

or unfit for

docetaxel

Diseño del estudio ALSYMPCA

Clinicaltrials.gov identifier: NCT00699751.

Total ALP:

< 220 U/L vs ≥ 220 U/L

Bisphosphonate use:

Yes vs No

Prior docetaxel:

Yes vs No

ESTRATIFICACIÓN

Planned follow-up is 3 years

Month 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27

Radium- 223 541 450 330 213 120 72 30 15 3 0

Placebo 268 218 147 89 49 28 15 7 3 0

ALSYMPCA: Sv Global

0

10

20

30

40

50

60

70

80

•90

•100

% Radium-223, n = 541 Median OS: 14.0 months

Placebo, n = 268 Median OS: 11.2 months

HR 0.695; 95% CI, 0.552-0.875

P = 0.00185

¿Metástasis a

Distancia?

NO: M0 SÍ:

METASTÁSICO

Asintomático Sintomático

FIT

DOCETAXEL

UNFIT

Ra-223 (si M óseas sint)

Hormonoterapia

Progresión

Opciones de tratamiento en CPRC tras docetaxel

• Diana sobre el receptor androgénico

Abiraterona

Enzalutamida

• Quimioterapia: Cabazitaxel

• Con enfermedad predominantemente ósea

Radioisótopos: Radium 223

Curvas SG. Fase III post-docetaxel

¿Son los pacientes los mismos? TROPIC: Tratamiento Pre-Protocol

MP (n=377)

CBZP

(n=378)

Total prior docetaxel dose (mg/m²)

Median 529.2 576.6

Months from last docetaxel dose to progression

Median 0.70 0.80

Number of patients progressed (%)

During last docetaxel treatment 27.6 30.4

<3 months since last docetaxel dose 48.0 41.8

≥3 months since last docetaxel dose 24.0 27.0

Tratamiento previo con docetaxel

E3805 / CHAARTED Treatment

STRATIFICATION

Extent of Mets

-High vs Low

Age

≥70 vs < 70yo

ECOG PS

- 0-1 vs 2

CAB> 30 days

-Yes vs No

SRE Prevention

-Yes vs No

Prior Adjuvant ADT

≤12 vs > 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A:

ADT + docetaxel

75mg/m2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B:

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigator’s

discretion at

progression

• ADT allowed up to 120 days prior to randomization

• Intermittent ADT dosing was not allowed

• Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

GRACIAS