posso usar a varfarina em conjunto com outros …

Revista Panorâmica On-Line. Barra do Garças–MT, vol. 18, p. 36–47, jan/jul. 2015.

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POSSO USAR A VARFARINA EM CONJUNTO COM OUTROS

MEDICAMENTOS?

Estefânia Castro Santana1

Fernanda Giachini Vitorino2

Eliane Aparecida Suchara3

RESUMO: A varfarina é o anticoagulante oral mais usado em todo o mundo, tanto na

prevenção como no tratamento de várias doenças relacionadas aos distúrbios

tromboembólicos. Esse fármaco atua, retardando a coagulação sanguínea por inibir a redução

da vitamina K, uma reação que é essencial para a ativação de vários fatores da cascata de

coagulação sanguínea. Mesmo sendo a terapia de escolha, há mais de 50 anos, a varfarina é

um fármaco com baixo índice terapêutico, apresentando, como principal reação adversa, o

sangramento. Esse fármaco possui enorme variabilidade com relação à dose-resposta e

elevada complexidade de regime posológico. Como fator agravante, esse medicamento

apresenta um número expressivo de potenciais interações medicamentosas. Diante do grande

uso desse fármaco e da necessidade de buscar mais qualidade na farmacoterapia para os

pacientes, revisou-se a literatura disponível, objetivando elencar as possíveis interações

medicamentosas apresentadas por ele.

PALAVRAS-CHAVE: Interação. Varfarina. Anticoagulante.

WARFARIN-DRUG INTERACTIONS: CAN WE PREVENT THEM?

ABSTRACT: The oral anticoagulant warfarin is the most used worldwide, both to prevent

and to treat various diseases related to thromboembolic disorders. It acts by slowing blood

clotting through inhibiting the reduction of vitamin K, a reaction which is essential to activate

various coagulation cascade factors. However, despite being the most used therapy for more

1 Farmacêutica, Formada na Universidade Federal do Mato Grosso, Brasil.

[email protected] 2 Doutora em Farmacologia, pela Universidade de São Paulo. Docente do curso de Farmácia, Instituto

de Ciências Biológicas e da Saúde, Campus do Araguaia, Universidade Federal do Mato Grosso,

Brasil. E-mail: [email protected]

3 Doutora em Química Analítica, pela Universidade Federal de Santa Catarina. Docente do curso de

Farmácia, Instituto de Ciências Biológicas e da Saúde, Campus do Araguaia, Universidade Federal do

Mato Grosso, Brasil. E-mail: [email protected]

mailto:[email protected]




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than 50 years, warfarin is a drug with low therapeutic index and uncontroled bleeding

represents most important adverse effect. Warfarin has enormous dose-response variability

and a high complexity of dosing regimen. As an aggravating factor, this drug interects with

other drugs, generating inumerous drug-drug interactions. Taking the importance of warfarin

and seeking more quality to the pharmacoltherapy to the patients, in this review, we attempted

to make a survey of the literature on possible drug-drug interactions.

KEYWORDS: Drug-drug interaction. Warfarin. Anticoagulant.

INTRODUÇÃO

O envelhecimento progressivo da população, que constitui fator de risco para

doenças tromboembólicas, aliado aos estudos que demonstram os benefícios da terapia

anticoagulante oral, em pacientes com doenças cardiovasculares, enfatiza o uso de fármacos,

em especial a varfarina, como terapia de escolha para o tratamento de várias doenças,

incluindo a profilaxia e tratamento de embolia pulmonar, trombose venosa, e fibrilação atrial

com embolização (LEITE e MARTINS, 2005; STROM et al., 2010; PATEL et al., 2011;

CUNHA, 2012; SIMONETTI, FARO e BIANCHI, 2014).

A varfarina é um derivado sintético da cumarina, a qual é uma substância

anticoagulante formada na forragem de trevo doce, Melilotus officinalis (KATZUNG, 2003;

GOODMAN e GILMAN, 2010). Os preparados comerciais de varfarina são compostos por

uma mistura racêmica desses dois enantiômeros: a varfarina dextrógira R e a varfarina

levógira S, sendo o último quatro vezes mais potente que o primeiro (RANG, DALE e

RITTER, 2001; KATZUNG, 2003; ANSELL et al., 2004). É um fármaco de administração

oral, tem início de ação lento, absorção rápida e completa, 98% se ligando às proteínas

plasmáticas; somente o fármaco livre possui atividade farmacológica. Seu efeito é dependente

da meia-vida de eliminação de diferentes fatores de coagulação, uma vez que ele só é capaz

de interferir na síntese dos fatores de coagulação e não na ação dos já sintetizados; por essa

razão, são necessários cincos dias de tratamento para o aparecimento dos efeitos

antitrombóticos (RANG, DALE e RITTER, 2001; GAGLIARDI, 2014).

Vários estudos demonstram que a varfarina é o medicamento da classe dos

anticoagulantes mais utilizado na atualidade (GRINBERG, 2004; CAMPANILI e AYOUB,

2008; ÁVILA, 2011; CORBI et al., 2011; BOLELA, 2013). Ela tem sido o pilar da

terapêutica anticoagulante oral, há, aproximadamente, 50 anos. Entretanto, o tratamento com


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a varfarina apresenta um elevado número de potenciais interações medicamentosas descritas

na literatura, além de estar entre os 10 medicamentos mais comumente envolvidos em reações

adversas (GUIDONI et al., 2011). Além dos medicamentos, sabe-se que pode ocorrer

interação entre a varfarina com fitoterápicos, chás, cigarro, álcool e até mesmo com a dieta

alimentar (GRINBERG, 2004; WEITZ, 2010; LUCAS e MARTIN, 2013; GAGLIARDI,

2014).

É importante destacar que a varfarina apresenta janela terapêutica estreita, enorme

variabilidade em termos de dose resposta e elevada complexidade de regime posológico

(GUIDONI et al., 2011). Dessa forma, o grande dilema na prática clínica tem sido balançar o

benefício da prevenção de eventos tromboembólicos e o risco de complicações hemorrágicas

(GUIMARÃES E ZAGO, 2007). Essas limitações geram uma maior probabilidade de

interações com outros fármacos, sendo necessária uma atenção especial a pacientes em

tratamentos com múltiplos fármacos, uma vez que esses pacientes se tornam passíveis de

sofrerem exacerbação ou inibição do efeito anticoagulante, decorrente de associações

inapropriadas com outros medicamentos (GRINBERG, 2004; MACHADO, 2011).

Nesse contexto, esta revisão visa contribuir para o conhecimento sobre as possíveis

interações decorrentes do uso do anticoagulante oral varfarina associado a outros

medicamentos, com o intuito de que ocorra a diminuição e prevenção de efeitos adversos nos

pacientes em uso dessa terapia.

MATERIAL E MÉTODOS

Trata-se de um estudo de revisão bibliográfica, realizado devido à importância e à

necessidade de conscientização do tema para a comunidade acadêmica. O estudo foi

desenvolvido, utilizando-se artigos, dissertações, teses, livros específicos da área e também

foram utilizados sites de órgãos governamentais, como a ANVISA (Agencia Nacional de

Vigilância Sanitária). Foram consultadas bases de dados da Biblioteca Virtual em Saúde

(MEDLINE, SCIELO, LILACS) e do portal da Capes (teses e dissertações), sendo

pesquisados artigos nos idiomas português, inglês e espanhol.


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INTERAÇÃO VARFARINA E OUTROS MEDICAMENTOS

O número de fármacos coutilizados pelos pacientes usuários de varfarina favorece o

aparecimento de interações medicamentosas, pois está relacionado com a probabilidade de

apresentarem complicações hemorrágicas ou tromboembólicas, uma vez que é grande e

crescente a lista de agentes potencializadores e inibidores desse fármaco (ESCUDERO et al.,

2006). Uma grande parcela dos pacientes não está ciente de que vários medicamentos podem

interferir em seu tratamento, e deixam de informar ao médico o uso de medicamentos por

conta própria. Em um estudo exploratório e descritivo, com a avaliação de 38 pacientes com a

Razão Normalizada Internacional (INR) fora da faixa terapêutica, (<2,0 ou >3,0), atendidos

em uma instituição hospitalar pública da cidade de São Paulo, de referência em doenças

cardiovasculares, Campanili e Ayoub (2008) detectaram que 21,1% dos pacientes faziam uso

de medicamentos sem comunicar ao seu médico. Nesse contexto, é preocupante o potencial de

interação medicamentosa gerada pelo uso concomitante de varfarina com outras drogas tanto

de prescrição, como daquelas isentas de prescrição, e de real importância o levantamento de

tais interações, sabendo-se que elas podem levar a vários efeitos que colocam em risco a vida

do paciente.

Kotirum et al. (2007) examinaram retrospectivamente o banco de dados de registros

ambulatoriais de pacientes usuários de varfarina de um hospital, localizado no norte da

Tailândia. Entre 1093 pacientes que receberam tratamento com o medicamento, 914 (84%)

pacientes receberam pelo menos uma droga com potencial interação medicamentosa com a

varfarina. Entre os pacientes que receberam drogas com potencial de aumentar o INR, o

paracetamol foi a droga mais frequentemente prescrita (43,3%). Adicionalmente, observou-se

que, entre os pacientes que receberam drogas com potencial para diminuir o INR, o

propiltiouracil foi a droga mais frequentemente associada à diminuição do INR (3,5%),

enquanto o diclofenaco de sódio e a aspirina foram as drogas mais frequentemente associadas

ao aumento do risco de sangramento, sem alteração de INR (43,7% e 34,7%,

respectivamente).

Sabe-se que os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) são uma classe de

medicamentos com grave interação com a varfarina, potencializando o seu efeito e

aumentando o risco de hemorragias. Esses medicamentos causam irritação gastrointestinal,


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prolongamento do tempo de protrombina, e inibição da adesão e agregação plaquetária. Além

disso, vários AINEs têm a capacidade de alterar a farmacocinética da varfarina e outros

anticoagulantes orais, aumentando o INR ou tempo de protrombina (DRUG

INTERACTIONS). Isso ocorre porque a maioria desses fármacos deslocam a varfarina da sua

ligação com as proteínas plasmáticas, aumentando os níveis de varfarina no sangue, o que

pode ultrapassar o limite superior da estreita margem terapêutica (CASTEL-BRANCO, et al.,

2013). O uso concomitante de AINEs e varfarina tem mostrado risco 5,8 vezes maior de

complicações hemorrágicas, em relação ao seu uso somente, o que se agrava ainda mais em

idosos (DRUG INTERACTIONS). Esse dado é de grande importância, considerando que os

anti-inflamatórios não esteroidais são medicamentos livres de prescrição médica, podendo ser

adquiridos facilmente.

Em seu artigo de revisão, Teles, Fukuda e Feder (2012) trazem como as drogas mais

relatadas em interações com a varfarina aquelas que contêm acetominofeno, hormônios

tireoideanos, sinvastatina e ciprofloxacino. Machado (2011), ao acompanhar 202 pacientes,

que utilizaram um total de 2071 medicamentos prescritos, identificou 737 potenciais

interações, sendo que, em 91,5% dos casos, elas apresentavam a possibilidade de

potencializar o efeito anticoagulante e, em 3,9%, a chance de reduzir esse efeito. Os

medicamentos mais envolvidos em interações de potencialização foram o enoxaparina

(32,2%), a sinvastatina (27,6%), o omeprazol (22,5%) e o tramadol (21,5%).

Os antiulcerosos também estão entre uma classe de medicamentos que possuem

frequente interação com varfarina. Antiácidos contendo magnésio, cimetidina, omeprazol e

lansoprazol em suas composições têm sido responsabilizados por potencializarem o efeito

anticoagulante da varfarina (ESCUDERO et al., 2006). Porém são encontradas divergências

quanto à associação de varfarina com o omeprazol. Segundo Zhou e Chan (2003), o efeito

líquido das alterações causadas na farmacocinética pela combinação dos dois não é de

relevância, tornando-se insignificante, porém os autores sugerem cautela e observância em

pacientes usando esses fármacos concomitantemente.

Os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs) também podem interagir

com a varfarina por dois mecanismos propostos. O primeiro seria a depleção dos níveis de

serotonina plaquetária que podem prejudicar a agregação plaquetária, aumentando o risco

hemorrágico. O segundo mecanismo seria pela inibição do metabolismo da S-varfarina, via


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CYP2C9. A ocorrência de aumento de sangramento foi relatada, quando inibidores seletivos

da recaptação de serotonina e noradrenalina e ISRSs foram coadministrados com varfarina

(VADE-MÉCUM®, 2010-11; TELES, FUKUDA e FEDER, 2012).

Interações envolvendo a varfarina também são comuns em pacientes oncológicos que

estejam recebendo cuidado de suporte exclusivo (REICHELMANN, 2010). Este autor (2010)

avaliou as prescrições de 372 pacientes nessas condições; 250 interações medicamentosas

potenciais foram identificadas em 115 pacientes predominantemente envolvendo varfarina e

fenitoína. Muitas vezes esses pacientes necessitam utilizar anticoagulantes, devido a um

estado de hipercoagulabilidade, causado pela própria patologia (MARINHO e TAKAGAKI,

2008), sendo a varfarina o medicamento de escolha, em longo prazo (ARAI et al., 2009).

Vários medicamentos oncológicos possuem interação grave ou moderada com varfarina, entre

os quais se incluem ocitrato de tamoxifeno, fluorouracil, capecitabina, procarbazina,

imatinibe, ciclofosfamida, metotrexato, vincristina, etoposide, doxorrubicina, carboplatina,

infliximabe, erlotinib, trastuzumab, mitotano, gencitabina e mercaptopurina

(MICROMEDEX®).

Em estudo apresentado por Arai et al., em 2009, é citado que o gefitinibe, um

medicamento inibidor dos receptores dos fatores epiteliais de crescimento, usado para o

tratamento do carcinoma pulmonar de células não pequenas, tem mostrado a possibilidade de

grave interação com a varfarina, podendo causar aumento do INR e do risco de sangramento,

sendo necessário o estreito acompanhamento e ajuste da dose de varfarina, especialmente

durante as duas primeiras semanas do tratamento.

O uso de estrógeno também tem sido associado à ocorrência de sangramento em

usuários de varfarina. Em estudo de investigação das causas determinantes do sangramento,

num grupo de 30 mulheres usuárias de anticoagulantes orais que apresentavam metrorragia,

foram constatados 15 distúrbios hormonais por hipoestrogenismo, devido à falência ovariana.

Devido ao distúrbio, essas mulheres faziam o uso de estrógeno, fato que as expunha à atuação

menor do PAI-1 (Inibidor do ativador do plasminogênio-1) e ao aumento da fibrinólise.

Então, a ocorrência de sangramento uterino, favorecido pela presença da droga antivitamina K

(LAVÍTOLA et al., 2009). Também, os anticoncepcionais possuem interação com varfarina;

dentre os que não provocam interação com os anticoagulantes, destacam-se os compostos com


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progesterona, que incluem as formas injetáveis trimestrais, por via oral e as implantáveis no

tecido subcutâneo (ÁVILA, 2010).

Vários antibióticos interagem com a varfarina; os beta-lactâmicos, ao inibirem a flora

intestinal, reduzem a síntese de vitamina K, levando à elevação do INR; o metronidazol

aumenta a vida média e a concentração plasmática do isômero S da varfarina, elevando o

INR; as tetraciclinas aumentam as concentrações de varfarina, podendo causar toxicidade

(CEIA, 2007). Estudos de caso realizados por Jones e Fugate (2002) demonstraram elevações

significativas nos valores de INR, durante a terapia com levofloxacino, em pacientes

submetidos a terapia com varfarina e que se encontravam estáveis. Na Tabela 01 estão

apresentadas outras interações medicamentosas citadas na literatura.

Tabela 01

Quanto à faixa etária, pacientes jovens tendem a necessitar de doses mais altas de

varfarina do que pacientes idosos, fato que deve ser avaliado para reduzir o risco de uma

terapia inadequada em pacientes jovens e uma anticoagulação excessiva em idosos, buscando,

assim, sucesso no tratamento. Estudo realizado por Khoury e Sheikh-Taha, no ano de 2014,

buscou avaliar a interferência da idade e do sexo no tratamento com varfarina, mostrando

forte associação entre o aumento da idade e a redução da dose necessária para o tratamento.

Pacientes com idade entre 80 e 89 anos utilizavam, em média, 24,82 mg de varfarina por

semana, enquanto o grupo de pacientes com idade entre 20-59 anos utilizava quase o dobro,

média de 49,18 mg do medicamento. O estudo não encontrou diferença estatisticamente

significativa que mostrasse interferência, quanto ao sexo, no tratamento.

É necessário mencionar que, na última década, novos anticoagulantes orais, com

pouco potencial interativo com drogas e alimentos, têm surgido, como exemplo, a dabigatrana

e rivaroxabana, já liberadas pela ANVISA. Porém, esses fármacos não apresentam antídoto

disponível e têm custo oneroso. Além disso, não existe um método laboratorial eficaz para

monitorar a atividade desses novos anticoagulantes e, por isso, eles apresentam limitação

posológica na insuficiência renal, impossibilidade de uso em gestantes e lactantes. Portanto, a

pouca experiência clínica relativa ao uso desses novos fármacos dificultam o seu uso e

reforçam a importância da varfarina como escolha terapêutica. Nesse contexto, os novos


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anticoagulantes necessitam se firmar, de forma mais ampla, na farmacoterapia para o

tratamento e a profilaxia da doença tromboembólica (MARQUES, 2013; GAGLIARDI,

2014).

CONSIDERAÇÕES FINAIS

O uso da varfarina é de suma importância na terapêutica de pacientes com problemas

tromboembólicos, porém requer bastante cautela, pois uma enorme quantidade de

medicamentos, incluindo aqueles de uso cotidiano, pode alterar seu efeito, podendo gerar

ineficácia no tratamento, ou graves efeitos adversos, como, por exemplo, eventos

hemorrágicos.

Deve-se ressaltar a importância da conscientização e da informação ao paciente

quanto aos cuidados fundamentais para que essa terapia alcance o objetivo proposto e não

leve a efeitos indesejados e prejudiciais à saúde, considerando, principalmente, que a

população tem o hábito de automedicação e essa prática pode provocar danos a sua saúde,

com efeitos mais graves, quando associados ao uso de varfarina.

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