MECANISMOS DE EVASIóN TUMORAL A LA RESPUESTA INMUNE

NEOPLASIAS Masas anormales de tejido que crecen de forma incontrolada, excesiva, autónoma y superando a los tejidos normales en velocidad de crecimiento.

Se clasifican en: Benignas y Malignas.

Los carcinomas o tumores sólidos constituyen el 80% de las neoplasias malignas, leucemias / linfomas el 9% y sarcomas 1 % de los casos reportados en USA.

1.- Capacidad de perder capacidad de expresión antigénica de

moléculas desencadenantes de respuestas inmunitarias.

2.- Antígenos tumorales inaccesibles al sistema inmunitario.

3.- Interferencia en las respuestas efectoras de linfocitos T.

4.- Capacidad de activar receptores que inhiben respuestas inmu-

nitarias.

5.- Productos secretados por células tumorales y microambiente

que suprimen repuestas inmunitarias antitumorales.

CITOQUINAS En diferentes tipos de cánceres se ha observado disminución en la expresión de citoquinas

pro-inflamatorias (INF-, IL-1, IL-2, IL-12) favoreciéndose la producción de citoquinas reguladoras (IL-4, IL-10 y TGF- β).

CITOQUINA FUNCIÓN

TGF- β

Estimula síntesis y depósito de proteínas de matriz extracelular por parte de fibroblastos, osteoblastos y células endoteliales.

Regula factores de crecimiento que intervienen en la diferenciación celular.

Inhibe producción de citoquinas por parte de los monocitos.

Estimula producción de IL-10 por parte de macrófagos.

IL– 10

Inhibe la producción de citoquinas proinflamatorias en Células Presentadoras de Antígenos (APC)

Disminuyen la secreción de IFN-.

Regulan la expresión de MHC II y MHC I.

Disminuye el crecimiento y la activación de linfocitos T y células NK.

PRESENTACIÓN

ANTIGENICA

El Linfocito T se activa con el contacto con la Célula Presentadora de Antígenos y adquiere capacidad de reconocer todo lo que tenga el antígeno extraño.

El Linfocito T activado, viaja por el cuerpo, y cada vez que encuentra una célula que porta el antígeno tumoral extraño, la destruye.

Sin embargo la presentación antigenica , puede ocurrir deficientemente por falta de antígenos de superficie en células tumorales o regulación de Linfocitos Infiltrantes de Tumores (TIL), por factores liberados por el microambiente tumoral.

ANGIOGENESIS Para crecer el tumor, más de uno o dos milímetros de diámetro, la neoplasia necesita suministro de sangre independiente. Esto se obtiene por expresión de Factores de Crecimiento como el Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular (VGEF), que promueve neovascularización desde vasos sanguíneos pre-existentes circundantes al tumor.

HLA G La adquisición de nuevos antígenos en células cancerígenas

pueden promover una respuesta inmune en el hospedador

o por el contrario resultar en mecanismos de evasión

en la inmunovigilancia tumoral.

Las moléculas de HLA-G pueden actuar como inhibidores de la respuesta inmunitaria, al actuar sobre células inmuno competentes en todas las etapas de la respuesta inmune.

Entre sus efectos en el escape de la respuesta inmune, las

células tumorales inhiben:

Por el contrario, las células tumorales inducen:

Ciclooxigenasa 2(COX2) COX 2 induce estado de inflamación local, con cambios desmoplásicos en el microambiente tu-

moral, que se pueden acompañar de inmunosupresión en el hospedador del tumor.

COX 2 inhibe la secreción de INF- por parte de los linfocitos T y aumenta la síntesis de IL-4 e

IDO por parte de las células tumorales,

CONCLUSIONES Las células tumorales están sometidas a continuas

presiones selectivas durante su proliferación.

Esto origina un darwinismo celular, que gracias a su

inestabilidad génica, les permite mutar y adquirir

fenotipos capaces de evadir el sistema inmune e

incluso la quimioterapia.

El tratamiento actual se basa en: cirugía, radiaciones

ionizantes y quimioterapia.

La inmunoterapia es un tipo de

tratamiento contra el cáncer

muy prometedor en el futuro

inmediato entre la que

tenemos:

VEGF, constituye un importante factor de crecimiento del endotelio vascular , sin embargo presenta:

Funciones extra vasculogénicas, que permitien la evasión tumoral al inhibir:

Activación y maduración de células dendríticas

Presentación antigénica de CPA a linfocitos T.

CITOQUINA FUNCIÓN

INF-

IL-1

IL-2

TNF

IL-12

Aumentan expresión de MHC I

Potencian la actividad de macrófagos y células NK

Participan en la activación de linfocitos T

Aumentan la actividad antitumoral (IL-12)

Pueden actuar como pirógenos endógenos y otros efectos sistémicos (Caquexia)

Terapia con citoquinas

Vacunas

Estimulación de la

actividad de APC

Anticuerpos

monoclonales

Manipulación de

moleculas

coestimuladoras

La citólisis.

Diferenciación y proliferación de las células inmunes.

Producción de citoquinas.

La quimiotaxis.

Apoptosis en las células inmunocompetentes.

La generación de células reguladoras.

Metástasis.

MECANISMOS DE EVASIÓN

Modificado de: Quail DF y A Joyce JA. Nature Medicine. 19, 1423–1437. 2013.

Modificado de: http://www.frontiersin.org/files/Articles/51138/fonc-03-00197-HTML/image_m/fonc-03-00197-

g001.jpg . / Munn D, Mellor A. Trends in immunology. Volume 37, Issue 3, p193–207. 2016.

Modificado de: Kucharzewska P y Belting M. Journal of Extracellular Vesicles, 2: 20304. 2013

Autores: Arrizabalo, S*.; Carvallo, D.*; Giacobbe, C.*; Gonzalez, C.*; Oliver, J.; Pulgar, A.*. Tutor: Dr. Villasmil, A.**

*Estudiante de Medicina, Cátedra de Inmunología, Escuela: Dr. J.M. Vargas U.C.V. **Cátedra de Fisiopatología, Escuela de Farmacia. U.CV.