příprava předmětu byla podpořena projektem oppa č....
TRANSCRIPT
Syntetická léčiva Benzoderiváty 5-členných heterocyklů
Příprava předmětu byla podpořena projektem OPPA č. CZ.2.17/3.1.00/33253
Me3N O Me
Cl- O
acetylcholin
HO
NH
NH2
serotonin, 5-HT
N
NH
NH2
histamin
Katecholaminy :
HOOH
NH2
OH
HOOH
HN
OH
noradrenalinnorepinefrin
adrenalinepinefrin
MeHO
OH
NH2
dopamin
Excitační kyseliny:
HO OHNH2
OO
glutamová kyselina
HOOH
NH2
O
asparagová kyselina
O
Intermezzo - Neurotransmitery
Pětičlenné benzoheterocykly
O
furan
NH
NN
NH
pyrazol imidazol
O
O
benzofuran
isobenzofuran
S
thiofen
S
S
benzothiofen
isobenzothiofen
NH
pyrol
NH
NH
indol
isoindol
NH
N
indazolNH
N
benzimidazol
O
N
benzoxazol
S
N
benzothiazol
Deriváty benzofuranu jsou obsaženy v některých přírodních látkách.
Tento strukturní typ se nevyskytuje mezi významnými registrovanými
léčivy.
Isobenzofuranové seskupení je ve formě ftalidu v některých
projímavých látkách odvozených od fenolftaleinu.
Deriváty benzofuranu a isobenzofuranu OO
fenolftaleinAGAROL
O
O
HO
OH
bisakodylEXTRALAX
pikosíran sodnýGUTTALAX
N
OSO3-Na+
OSO3-Na+
N
OAc
OAc
oxyfenisatin
HN
HO
OH
O
Skupina léčiv interagující s estrogenovými receptory je využívána k léčbě rakoviny, některé i k prevenci osteoporézy u postmenopauzálních žen.
Příkladem je tamoxifen používaný k léčbě některých typů rakoviny. Jako selektivní modulátor estrogenových receptorů (SERM) se využívá
raloxifen (EVISTA) k prevenci osteoporózy. Podobné použití má i indolový derivát bazedoxifen (VIVIANT).
Deriváty benzothiofenu a isobenzothiofenu S
S
ON
tamoxifen raloxifen
O
S
OH
OH
ON
bazedoxifen
N
OH
OH
ON
Mezi další léčiva s benzothiofenovým skeletem patří inhibitor 5-lipoxygenasy zileuton (ZYFLO) používaný ve formě racemátu jako antiastmatikum.
Léčivo ze skupiny antifungálních azolů sertakonazol (DERMOFIX) obsahuje také benzothiazolový skelet.
Deriváty benzothiofenu a isobenzothiofenu S
S
zileuton
S NHO
O
NH2 S
Cl
O
NN
ClCl
sertakonazol
Jedním z nejvýznamnějších neurotransmiterů CNS je serotonin (5-HT).
Indolová seskupení je součástí řady typů alkaloidů s významnými
biologickými aktivitami (námelové alkaloidy, yohimbin, …).
Významné hlavně psychotropní aktivity má řada derivátů triptaminu.
Kyselina indolyloctová je významným rostlinným hormonem.
Indol je častou součástí struktury léčiv.
Patrně nejvýznamnější skupinou léčiv jsou triptany.
Noční hormon melatonin je již schválen i jako léčivo.
Dříve byl velmi významným léčivem indometacin – nyní pro vedlejší
účinky používán omezeně pouze ve formě mastí.
Deriváty indolu a isoindolu NH
NH
N
MeMe
COOH
O
Cl
indometacin
Cílenou modifikací struktury serotoninu byl objeven u firmy
Glaxo Wellcome v roce 1991 sumatriptan. Je dostupný
jako tablety, ale i nosní sprej.
Později novější me-too triptany (frova, zolmi, nara, riza, almo, ele).
Novější triptany mají nižší tmax, vyšší t1/2 .
Triptany
NH
O
NH2
HN
Me
frovatriptanFROVAN
zolmitriptanZOMIG
NH
NMe
MeHN
O
O
sumatriptanIMIGRAN
NH
NMe
MeSO O
HNMe
rizatriptanMAXALT
NH
NMe
MeNN
N
almotriptanAXERT (US)ALMOGRAN
NH
NMe
MeSN
O O
eletriptanRELPAX
NH
NMe
SOO
naratriptanNARAMIG
NH
SHN
OO
Me
NMe
Pro terapeutické použití je nutná také vhodná lipofilita.
Pro vazbu na receptory 5-HT1B a 5-HT1D jsou známé podmínky: aromatická část protonovaný atom N v postranním řetězci NH v poloze 1 akceptor H-vazby v poloze 5 elektron přitahující nebo velká skupina v poloze 1 => antagonista
Triptany
Syntéza triptanů - Fischerova syntéza a její modifikace
N2+ X-
R
NH
NH2
MeO
OMe
Cl
R
NH
Cl
R
, PPA
MeO
OMe
Cl
R
NH
NH2
MeO
OMe
N
R
NH
N
Japp-Klingemann
R
NH
N
CO2Et
R
NH CO2Et
N
N
O
CO2EtN
Syntéza triptanů - Fischerova syntéza
R
NH
NH2
MeO
OMe
Cl
R
NH
N+
ClR
NH
N+
Cl
HH
H
R
NH
Cl
NH2+
R
NH2
Cl
NH2+
R
NH
NH2
Cl
PPA
R
NH
Cl R
NH
NHR
NH
NH2
Hypnotika 3. generace interagující s melatoninovými receptory
Melatonin (CIRCADIN, noční hormon) Řídí cyklus spánku a bdění. Je produkován epifýzou (šišinkou mozkovou). Jeho hladina v CNS v průběhu dne a noci kolísá v
závislosti na osvětlení (světlo inhibuje jeho tvorbu). U starších lidí snížená produkce, tím se vysvětluje
zhoršená spavost seniorů. Ramelteon (ROZEREM) Je agonistou melatoninových MT1 a MT2 receptorů. Vzhledem k tomuto mechanismu působení se
nepředpokládá vznik návyku.
O
HNO
ramelteon
NH
MeO
HNO
melatonin
Isoindol je obsažen ve struktuře některých léčiv ve formě ftalimidu.
Thalidomid (CONTERGAN) původně používaný jako sedativum a
hypnotikum a doporučovaný proti těhotenským obtížím způsobil tzv.
konterganovou aféru, kdy se narodilo 5-7000 malformovaných dětí.
V současné době opět používán k léčbě některých typů rakoviny.
NHDeriváty isoindolu
NH
isoindol
NH
ftalimid
O
O
thalidomid
N
O
ONH
O
O
Benzimidazolový skelet je častou součástí léčiv. Významnou skupinou jsou léčiva ze skupiny inhibitorů protonové pumpy
(prazoly), kde je benzimidazolový skelet nutný z hlediska mechanismu účinku.
Benzomidazolový skelet obsahují některá léčiva ze skupiny sartanů. Významnou skupinou anthelmintik používaných jak v humánní, tak veterinární
medicině jsou bendazoly – látky s benzimidazolovým skeletem. Benzimidazol je obsažen i v řadě dalších léčiv.
Deriváty benzimidazolu NH
N
Inhibitory H+/K+-ATPasy (inhibitory protonové pumpy) nejnovější skupina farmak potlačující sekreci kyseliny chlorovodíkové v žaludku. Oproti anticholinergikům a H2-antihistaminikům mají tyto výhody:
Účinkují bez ohledu na typ původního podnětu vyvolávajícího hyperaciditu. Při jejich podávání nedochází k ovlivnění sekrece proteolytických enzymů. Inhibice je nevratná, funguje do vytvoření nového enzymu (cca 18 – 24 h). Jsou účinné i proti Helicobacter pylori (zvláště rabeprazol).
MeO N
HN
SO
NMe
Me OMeomeprazolPRILOSEC
lansoprazolrabeprazol
N
HN
SO
N
Me O
N
HN
SO
N
Me OCF3
OMe
MeO N
HN
SO
NMe
Me OMeesomeprazol
NEXIUM
O N
HN
SO
N
Me OMepantoprazolPROTONIX
F
F
Deriváty benzimidazolu NH
N
Historie objevení inhibitorů protonové pumpy (PPIs) Astra (Hassle) zahájila program výzkumu inhibice tvorby žaludečních šťav. Jedním ze směrů byla obměna látky firmy Servier CMN 131, která byla toxická. 1973 – identifikována první velmi účinná látka H 124/26, byla ale už známá a
patentována jako antituberkulotikum. 1974 – příslušný oxid timoprazol mnohem účinnější, zjištěn jeho vliv na štítnou
žlázu (srov. strukturu s thyreostatiky). 1976 – nejúčinnější látka picoprazol testován i na lidech, byl zjištěn
mechanismus účinku přes H+/K+-ATPasu. 1988 - zaveden omeprazol.
MeO N
HN
SO
NMe
Me OMeomeprazol
LOSEC
N NH2
S
CMN 131 H 124/26
NH
NS N
timoprazol
NH
NS N
O
picoprazol
NH
NS N
O
Me
MeO2C
Me
Prazoly – mechanismus Vlastní prazoly fungují jako prodrugs. Obvykle jde o racemáty, v kyselém prostředí žaludku vzniká z obou achirální
účinná látka. Ta pak reaguje nevratně s cysteinem H+/K+-ATPasy.
MeO NH
NS
ON
Me
Me OMeomeprazol
(PRI)LOSEC
MeO NH
NN+
Me
Me
OMe
S OH
H+
MeO N
NN+
Me
Me
OMe
S
ATPaseMeO N
H
NN+
Me
Me
OMe
S SATPase
LOSEC PRILOSEC LASIX (furosemid) PROZAC (fluoxetin)
ESOMEPRAZOL (NEXIUM)
Vzhledem k mechanismu účinku není výhodnost esomeprazolu zřejmá. Soudí se, že jde hlavně o „evergreening“ spojený s mohutnou reklamou.
Omeprazol i esomeprazol jsou používány ve stejných dávkovacích režimech, obvykle 20 nebo 40 mg.
Výrobce tvrdí, že u něj jsou menší interindividuální rozdíly (špatní metabolizátoři).
Vzhledem k ceně se doporučuje nejprve zkusit omeprazol.
INTERAKCE PRAZOLŮ S JINÝMI LÉČIVY Omeprazol, a v určité míře i další prazoly, inhibují cytochrom P450 CYP2C19
a CYP2C9.
Možnost interakcí s řadou léčiv metabolizovaných těmito enzymy.
o Zvýšená účinnost u léčiv inaktivovaných těmito CYP (warfarin, diazepam).
o Snížená účinnost nebo žádný účinek u prodrugs aktivovaných těmito CYP (clopidogrel).
Snížená účinnost u léčiv, jejichž aktivita závisí na dostatečné kyselosti v žaludku (ketokonazol, digoxin). To platí pro všechny prazoly.
Nejmenší interakce s CYP-závislými léčivy má pantoprazol (falešně pozitivní u THC a jiných kanabinoidů).
Syntéza omeprazolu
MeO N
HN
S NMe
Me OMe
omeprazol
N
OMeMeMe
Cl+
NH
NSH
MeO
MeO N
HN
SO
NMe
Me OMe
oxidace(mCPBA)
Syntéza esomeprazolu
MeO N
HN
S NMe
Me OMe
esomeprazol
MeO N
HN
S NMe
Me OMe
OS,S-diethyltartarátTi(O-i-Pr)4
oxidovadlo
Angiotensin II AT1 antagonisté – sartany, ARBs (Angiotensin Receptor Blockers)
N
O O
Me
O
O
O
NHNN
N
NOEt
candesartan cilexetil
NNK
NNN
NBu
losartan potassium
Cl
OH
valsartan
NNH
NNNBu
O
NNH
NNN
NPr
OH
olmesartan medoxomil
O
O
O
OO
COOH
N
NPrN
N
telmisartan
Dose: 50–100 mgt1/2: 2 hbiodostupnost: 33%
Dose: 80–320 mgt1/2: 6 hbiodostupnost: 25%
Dose: 10–40 mgt1/2: 14-16 hbiodostupnost: 29%
Dose: 4–32 mgt1/2: 9 hbiodostupnost: 15%
Dose: 40–80 mgt1/2: 24 hbiodostupnost: 42-58%
OH
O
N
NBu
eprosartan
SDose: 400–800 mgt1/2: 5 hbiodostupnost: 13%
O
OHOH
O
azilsartan (ka)medoxomil
OO
N
NOEt
NO
N
O
O
OO
KDose: 40–80 mgt1/2: 11 hbiodostupnost: 60%
NNH
NNN
NBu
irbesartan
O
Dose: 150–300 mgt1/2: 11-15 hbiodostupnost: 70%
Bendazoly Rozsáhlá skupina anthelmintik obsahujících benzimidazolový fragment. Používají se jak v humánní, tak veterinární medicině. Významnými jsou zejména mebendazol, flubendazol, albendazol, fenbendazol. S-Oxid fenbendazolu se užívá pod názvem oxfendazol. Podobně se užívají i některé další sulfoxidy – např. od albendazolu. Tiabendazol má i antifungální účinky.
Deriváty benzimidazolu NH
N
NH
N
mebendazol, R = Hflubendazol, R = F
NHO
OO
NH
N
albendazol, R = Prfenbendazol, R = Ph
NHO
OS
R
RNH
N
tiabendazol
N
S
Jedním z potenciálně významných léčiv této skupiny je suvorexant Orexin A antagonisté v pokročilých stadiích klinického hodnocení
O
OHN
N
O
S
NMe
F
SB-649868
Fáze II
N NN
O
Cl ON N
N
suvorexantMK-4305
Merck
Fáze III
NO
MK-6096Merck
Fáze II
NN
O
N
F
Deriváty benzoxazolu O
N
SHRNUTÍ
Během této lekce jsme si objasnili následující hlavní okruhy:
Deriváty indolu
triptany
melatonin
Deriváty benzimidazolu
sartany
PPI – prazoly
benzimidazolová anthelmintika
Omezeně se používají léčiva obsahující ostatní benzoanaloga
pětičlenných heterocyklů