pr agrégé samir ben youssef enmv st 2017-2018 · 2018. 6. 4. · contre-indications...

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ANTI-INFLAMMATOIRES

Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF ENMV ST 2017-2018

AINS STEROIDIENS

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LES ANTI-INFLAMMATOIRES NON STÉROÏDIENS

(AINS)

Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF ENMV ST 2017-2018

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Définition

AINS = Substances organiques artificielles

Sans grande parenté structurale, en majorité aromatiques et acides, non stéroïdiques (AINS)

Douées essentiellement de propriétés :

Anti-inflammatoires

Analgésiques

et/ou antipyrétiques

Possédant une toxicité aiguë importante

Troubles digestifs, rénaux, nerveux et hémorragiques

4

Les anti-inflammatoires, antalgiques et antipyrétiques forment une vaste famille de composés apparemment très hétérogène puisque constituée de substances aux structures chimiques très diverses,

Néanmoins, ces composés présentent des propriétés communes tant au point de vue de leurs actions thérapeutiques que de leurs effets indésirables,

Le chef de file de ces drogues est l’acide acétylsalicylique, qui avec les autres composés constitue la classe des anti-inflammatoires non stéroïdiens ou AINS.

Importance

5

Classe de médicaments jouant un rôle majeur en médecine vétérinaire et humaine

On les oppose aux AI Stéroïdiens

Ce sont des médicaments largement utilisés en

médecine vétérinaire comme :

Anti-inflammatoires

Antalgiques

Antipyrétiques…

Importance

6

Historique

1763 :

Edward Stone démontra que la poudre d'écorce de saule (salix alba) est efficace pour le traitement des fièvres

1827 :

Leroux, isolement d’un hétéroside Saliciline (Salix alba L.)

1897 :

Hoffmann synthétise

Acide acétylsalicylique : Aspirine®

A (acétyl) ; spir (spirée : Spiraea alba) ; ine (suffixe médicament)

Saliciline Saligénol Acide salicylique Hydrolyse Oxydation

http://fr.wikipedia.org/wiki/Fichier:Illustration_Salix_alba0.jpg

7

1878 : Morse synthétise le paracétamol

1971 : Sir John Vane

Montre que l’aspirine inhibe synthèse des prostaglandines et démontre que cette inhibition est à la base de l’effet anti-inflammatoire

1949 : Phénylbutazone

1980 : Utilisation en médecine vétérinaire

1991 : Découverte de l’existence de deux formes différentes d’enzymes cyclo-oxygénases (COXs) inhibées par les AINS

Possibilité de séparer les effets bénéfiques des AINS de leurs effets néfastes !!

2001 : lancement du premier coxib en médecine humaine

Historique

8

I. PHARMACIE CHIMIQUE II. Ptés BIOLOGIQUES

1. Salicylés

2. Acétanilides

3. Pyrazoles

4. Fénamates

5. Acides aryl-alcanoïques

6. Oxicams et nimésulide

7. Coxibs

1. Pharmacocinétique

2. Pharmacodynamie

3. Indications

4. Effets indésirables

et toxiques - Résidus

Introduction

Conclusion

ANTI-INFLAMMATOIRES NON STÉROÏDIENS

9

1. Salicylés

2. Acétanilides

3. Pyrazoles

4. Fénamates



7. Coxibs


2. Pharmacodynamie

3. Indications



Introduction

Conclusion



10

AINS : Classe de composés organiques sans parenté structurale

+++ aromatique, avec fonction ionisable

AINS = Substances liposolubles

Acides faibles (la majorité des composés)

Propriétés anti-inflammatoire dominantes

Neutres ou bases faibles

Propriétés analgésiques et antipyrétiques dominantes

I. PHARMACIE CHIMIQUE

11

1. Salicylés

2. Acétanilides

3. Pyrazoles

4. Fénamates



7. Coxibs

8. Composés mineurs

Principaux groupes :


Ac. carboxyliques

A.S.A Ac. propionique Ac. fénamique

Ac. niflumique Ac. tolfénamique Flunixine méglumine Ac. méclofénamique

Ibuprofène Kétoprofène Carprofène Védaprofène

Aspirine Ac. acétique

Elténac

Ac. méthane sulfonanilide

Nimésulide

Ac. Énoliques

Pyrazolés

Phényl- butazone

OXICAMS (Méloxicam)

AINS classiques utilisés chez les animaux

12

13

Représentants les plus anciens

Dérivent de l’acide salicylique (Acide ortho-hydroxybenzoïque)

En raison de son caractère très irritant l’acide salicylique ne peut pas être utilisé

Certains dérivés de cet acide ont été synthétisés pour l’utilisation thérapeutique

1.1. Les salicylés


acide salicylique

H

14

Ces dérivés sont obtenus par estérification de l’acide salicylique au niveau du groupe carboxyle ou du groupe hydroxyle

Acide acétyl-salicylique (ASPIRINE®) est un ester d’acide acétique sur le groupement hydroxyle

1.1. Les salicylés


Acide acétyl-salicylique (ASPIRINE®)

Existe sous forme de sel de sodium et de lysine

Préparation de solutions aqueuses stables, prêtes à l’emploi

Acide acétyl-salicylique

Origine i. Naturelle (Salix alba L)

ii. Synthèse totale ( Réaction de Kolbe) +++

15

1.1. Les salicylés


Acide salicylique

+ CH3-COOH

16

acétylation

Acide salicylique Phénol

Réaction de Kolbe


COOH

COOH COO Na

O Na OH

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/b/b5/Salicylic_Acid.svg

http://fr.wikipedia.org/wiki/Fichier:Kolbe-Schmitt.png

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/6/67/Aspirin-skeletal.svg

Acide acétylsalicylique

Lysine

+

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Acétylsalicylate de lysine Sodique

Na+

-

NaOH


http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/0/04/L-lysine-skeletal.png

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/0/04/L-lysine-skeletal.png


18

L’acide acétylsalicylique se présente sous forme de fines aiguilles incolores, inodores, brillantes, à saveur acide,

Très peu soluble dans l’eau et qui s’hydrolyse peu à peu en solution aqueuse, soluble dans l’alcool

La stabilité de l’aspirine dépend du degré d’humidité, de la température.

C’est un acide faible (pKa : 3,5)

1.1. Les salicylés


19

Dérivent du para-amino-phénol

Paracétamol (acétaminophène) : principal représentant

Para-amino-phénol

1.2. Acétanilides


+ Acide Acétique

Paracétamol

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/8/8b/Synthesis_of_paracetamol.png



20

Le paracétamol se présente sous forme de poudre cristalline blanche, inodore, de saveur amère

Sa solubilité dans l’eau est faible, Il est peu liposoluble

Le paracétamol est stable à l’état sec et en solution aqueuse

C’est un acide faible (pKa : 9,5)

Il se trouve donc essentiellement sous sa forme non ionisée dans l’intestin grêle ce qui facilite son absorption à ce niveau.

1.2. Acétanilides


21

Chez l’homme, c’est l’antalgique - antipyrétique le plus consommé dans le monde.

Il est utilisé dans le traitement des douleurs d’intensité légère à modérée quand une action anti-inflammatoire n’est pas nécessaire.

La multiplicité des formulations galéniques disponibles est un atout indéniable, puisqu’elles permettent de choisir la présentation et la voie d’administration appropriée à chaque situation clinique.

1.2. Acétanilides


22

C’est un antalgique efficace à condition de respecter ses contre-indications (hypersensibilité et insuffisance hépatocellulaire)

Précautions d’emploi

Ne jamais dépasser : chez l’adulte la dose maximale journalière de 4 g en 4

prises et chez l’enfant 60 mg/kg/jour en 4 prises

1.2. Acétanilides


23

Le paracétamol présente très peu d'effets indésirables notamment au niveau gastro-intestinal par rapport aux autres antalgiques et/ou antipyrétiques.

Toutefois, des surdosages aigus peuvent provoquer une nécrose hépatique fatale

1.2. Acétanilides


24

Son utilisation chez le chien doit tenir compte de sa toxicité potentielle.

Chez le chat, l’usage du paracétamol est interdit.

Malgré ces mises en garde, des intoxications mortelles sont observées, le plus souvent du fait d’une administration spontanée par les propriétaires.

Un traitement adéquat, entrepris rapidement, peut sauver l’animal. (cf chapitre toxicité)

1.2. Acétanilides


25

i. Pyrazolones Noramidopyrine

ii. Pyrazolidine-diones Phénylbutazone

iii. Pyrazoles Tépoxalin

1.3. Pyrazoles


26

i. Pyrazolones

Dipyrone (ou noramidopyrine ou métamizole)

Noramidopyrine sulfonate sodique

Noyau pyrazole

1.3. Pyrazoles


Sel hydrosoluble (sulfonate Na)

Solution aqueuse injectable

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/c/c6/Metamizol.svg

27

1.3. Pyrazoles


La noramidopyrine est antipyrétique et présente des propriétés analgésiques et spasmolytiques (cheval !)

Elle n’exerce pas d’effet anti-inflammatoire

i. Pyrazolones


28

1.3. Pyrazoles


Chez l’homme les pyrazoles sont susceptibles d’induire (de façon rare) des agranulocytoses, par un mécanisme vraisemblablement immuno-allergique noramidopyrine retirée du marché

Comme d’ailleurs un autre AINS : la phénylbutazone, réservée à des indications très limitées.

i. Pyrazolones


29

Phénylbutazone Oxyphénbutazone = OPB

ii. Pyrazolidine-diones

Phénylbutazone (= DPB) : Cheval +++

-OH

1.3. Pyrazoles


acide faible - pKa : 4.5

30

iii. Pyrazoles

Tepoxalin ++

Carnivores Tépoxalin

Pas de fonction oxygénée

1.3. Pyrazoles


Basique

Réduction de l'inflammation et soulagement de la douleur provoquées par les troubles musculo-squelettiques aigus et chroniques.

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/b/be/Tepoxalin.png

31

b. Nicotinates

Flunixine Acide

(Sel de méglumine)

Acide niflumique

Flunixine

Acide tolfénamique

Principaux représentants

a. Anthranilates

Acide tolfénamique

1.4. Fénamates


http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/8/86/Tolfenamic_Acid.png

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/d/d7/Flunixin.png

32

1.5. Acides aryl-alcanoïques


a. Acides aryl-acétiques

b. Acides aryl-propioniques

c. Acides indole acétiques

Diclofénac

33

a. Acides aryl-acétiques

Médecine humaine !

Acides phénylacétiques : diclofénac, étodolac



http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/0/00/Diclofenac.svg

Kétoprofène (R&S)

34

En médecine vétérinaire :

Carprofène, ibuprofène, kétoprofène, védaprofène

b. Acides aryl-propioniques +++



http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/d/da/Ketoprofen-Enantiomere_Strukturformeln.png

Indométacine

35

Indométacine et dérivés : oxamétacine, sulindac

c. Acides indole-acétiques



Méloxicam

Nimésulide 36

Oxicams en médecine vétérinaire

Méloxicam et piroxicam

1.6. Oxicams et nimésulide


Nimésulide : sulfonamide acide

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/b/bf/Meloxicam.svg

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/c/ca/Nimesulide.png

37

Classe la plus récente (fin des années 90) Composés hétérocycliques analogues chimiques des

sulfamides

Groupes Sulfonamides

En médecine humaine : Celecoxib (Celebrex®)

En médecine vétérinaire :

Firocoxib (Prévicox®), Déracoxib (Déramaxx®) Robénacoxib (Onsior®)

1.7. Coxibs (Cox2-inhibitors)


38

Firocoxib Déracoxib

1.7. Coxibs (Cox2-inhibitors)


http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/7/7d/Firocoxib_structure.png

Diméthylsulfoxyde : DMSO Excipient solutions « pour on » & « spot-on » Pénétration transdermique des composés

liposolubles +++0 39

Enzymes d’origine animale Trypsine , Alphachymotrypsine, Hyaluronidase

DMSO

1.8. Composés mineurs


Utilisés pour leurs effets anti-inflammatoires

40


1. Salicylés

2. Acétanilides

3. Pyrazolés

4. Fénamates



7. Coxibs


2. Pharmacodynamie

3. Indications



Introduction

Conclusion


41

i. Composés acides faibles (pKa : 3 à 9,5)

Groupement carboxylique ou hydrogène mobile (ex : phénylbutazone)

ii. Composés neutres ou bases faibles (tepoxalin)

Conditionnée par : Liposolubilité Caractère acido-basique


42

Biodisponibilité : 60 à 80% ; 96% firocoxib CN

Estomac et duodénum

Résorption

Très variable chez le cheval

• Dépend du statut digestif

(Nulle pour le kétoprofène)


Per os : Rapide et complète

43

Sels de sodium Solutions aqueuses basiques

Intolérance locale au point d’injection

Flunixine : présentée sous forme de sels de base faible (méglumine)

Permet d’éviter intolérance locale

1. Pharmacocinétique Résorption

Parentérale : bonne

Méglumine (Sucre aminé)

44

Résorption faible

Exception : certaines préparations à base d’excipients spéciaux fortement liposolubles (DMSO)

1. Pharmacocinétique Résorption

Voie cutanée

45

Fixation aux protéines plasmatiques > 95%

Compétition avec d’autres substances acides

Rodenticides anticoagulants - AAS

Barbituriques

Sulfamides


i. Acides Faibles

Distribution

46

Extracellulaire

Le liquide synovial contient de l'albumine (70% de la C° plasmatique)

Concentration dans les foyers inflammatoires par Effet Donnan (protéines exsudatives chargées)

Teneurs 3 à 4 fois supérieures aux concentrations plasmatiques

Vd Firocoxib CN ≈ 4,6 L/kg !!!


i. Acides Faibles

Distribution

Après un délai de 12h, les

concentrations de PBZ dans un

exsudat inflammatoire deviennent

supérieures aux concentrations

plasmatiques

10

5

0 6 12 24

Plasma

Exudat inflammatoire

Temps (h)

µg / ml


Distribution

Distribution de la Phénylbutazone (PBZ) dans le plasma et dans les exsudats inflammatoires, Voie IV, 4.4 mg / kg. Effet Donnan.

48

(Tepoxalin : ZUBRIN®) Distribution intracellulaire

Effet Anti-inflammatoire Effet analgésique +++ Effet antipyrétique +++


ii. Composés basiques

Distribution

49

Variables selon les espèces animales

Flunixine 5 -OH Flunixine (Cv)

Phénylbutazone Oxyphenbutazone (Activation)

En général intenses et contribuent à la disparition de l’effet biologique !


i. Réactions de phase I

Biotransformations

Flunixine glucurono-conjuguée

50

Glucurono-conjuguaisons


ii. Réactions de phase II

Biotransformations

Acide acétyl-salicylique Hydrolyse Transformation en acide salicylique

dans le tube digestif

L’aspirine ou acide acétyl-salicylique est une prodrogue qui est rapidement hydrolysé dans l’organisme et donne l’acide salicylique.

Biotransformations : Exemple



Phase I : Hydroxylation

Phase II : Glucurono-conjugaison

Biotransformations : Exemple


Chat Déficit en glucuronyl-transférase

Déficit en glucurono-conjugaison !

Temps de ½ vie très long (37h)

Risque toxique accru qui conduit à diminuer les doses dans cette espèce

Influence de l’énantiomérie Cas des acides aryl-propioniques

Biotransformations

Inversion : R S (Rectus et Sinister)

kétoprofène (pas le carprofène)

Activité Pharmacologique

Kétoprofène (racémique de l'acide (RS)-2-(3-benzoylphényl)propionique

Seule la forme S est anti-inflammatoire Forme R est analgésique (dexkétoprofène)

Carprofène Les 2 énantiomères sont anti-inflammatoires

53

Urinaire

Rapide Différences entre espèces et molécules

Carnivores (urine acide)

Réabsorption tubulaire passive des acides

½ vie plus longue

54


Elimination

Urinaire et biliaire

Elimination

Biliaire

Indométacine et les fénamates+++

Cycle entéro-hépatique +++

Toxicité digestive chez le chien

55


Interdiction d’emploi dans cette espèce

Urinaire et biliaire

Les différences métaboliques entre espèces

½ vies plasmatiques très variables

Grandes différences de toxicité et de protocoles thérapeutiques

56


Elimination

½ vies plus longues chez :

• Jeunes animaux (< 1mois)

• Vieux animaux

• Lors d’insuffisance hépatique ou rénale

pH = 4.5 - 5.0 mean = 0.04 pH = 8.0 - 8.5 mean = 9.0

30

20

15

10

5

0

5 6 7 8 9

pH of urine sample

[C° ] µg / ml

Influence du pH urinaire sur les concentrations en PBZ dans les urines

T. Houston et al. J. Vet. Pharmacol. Therap.8, 143, 1985

57

pH urinaire

½ Vies plasmatiques (quelques AINS)

58


½ vie élimination firocoxib CN : 7,8 h

½ Vies plasmatiques (quelques AINS)

Globalement, les AINS s’éliminent rapidement de l’organisme.

Néanmoins, en raison des effets biologiques variés de l’acide acétylsalylique qui est utilisé à grande échelle en élevage industriel, il est prévu un temps d’attente de 7 jours pour la viande et les abats.

59


Réaction de défense des êtres vivants à une lésion

ou à une stimulation cellulaire excessive ou anormale

Peut résulter d’un traumatisme, d’une brûlure, d’une irradiation, agents pathogènes…etc

Tétralogie de l’inflammation :

60

2. Mécanisme d’action

L’inflammation

rougeur chaleur douleur œdème

61

Temps 5 min 4 h

Agression bactérienne, physique, chimique,...

1 h

Congestion

Exsudation

Diapédèse des polynucléaires

neutrophiles

12 h

Diapédèse des mononuclés

24 h 4 à 5 j

Phase vasculaire Phase cellulaire (réparation)


L’inflammation

Sclérose


62

Tous les AINS possèdent le même mécanisme d’action Essentiellement une inhibition d’enzymes : les Cyclo-

oxygénases ou COX (certains inhibent aussi la LOX)

Ces COX sont des enzymes qui interviennent dans la cascade de la réaction inflammatoire

Ces COX permettent la formation des prostanoides (prostaglandines et thromboxanes) à partir de l'acide arachidonique.

63

L’inhibition des COX par les AINS empêche la synthèse des prostaglandines (PG), du thromboxane…etc.

Cela entraîne des effets sur la vasodilatation, l’hyperthermie et la sensation douloureuse.

Ces COX existent sous essentiellement 2 isoformes COX1 et COX2


64

Isoformes de la cyclo-génase (COX) COX1 : Constitutive présente dans toutes les cellules, synthétise les

prostaglandines « physiologiques » (dans l’estomac, le rein, les plaquettes…).

Est inductible dans un foyer inflammatoire.

COX2 : fortement inductible Exprimée à la suite de l’action de stimuli inflammatoires Est constitutive dans l’endothélium vasculaire et dans les reins

COX3 : Homme - Cerveau du chien (Paracétamol) variante de COX1 !


Rôles physiologiques des COX

COX1

Physiologique : protection (estomac, rein, endothélium)

Inflammation : mal précisé

COX2

Physiologique : induction de l'ovulation et de la parturition

• SNC, douleur

• Nécrose

• Lésion cérébrale

• Croissance de tumeurs intestinales

• Apoptose (mort cellulaire programmée)

Inflammation : induction 65


Les leucotriènes sont des lipides produits de l'action de 5-lipoxygénase sur l'acide arachidonique

On distingue 2 classes de leucotriènes :

La 1ère constitue les leucotriènes B4 = LTB4 qui possèdent un rôle chimiotactique pour les leucocytes (macrophages, neutrophiles..) pour les sites de l'inflammation.

La 2ème classe renferme les LTC4, LTD4, et LTE4 qui ont un rôle dans la broncho-constriction en réponse entre autres à des allergènes (asthme) : ils provoquent la contraction du muscle lisse essentiellement au niveau bronchique.

66

Rôles physiologiques de la 5 LOX


67

AINS Cyclo-oxygénases

ou COX


Phosphoplipides membranaires

Acide Arachidonique

COX 1 (Constitutive)

COX 2 (Inductible)

PGE2, PGF2α,PGI2 Thromboxanes

Protection gastro intesinale Régulation perfusion rénale Agrégation plaquettaire Homéostase vasculaire

Aspirine (Faible dose)

AINS non sélectifs

Production pathologique PGs

Inflammation Douleur Fièvre

Phospholipase A2

Inhibiteurs sélectifs COX2

CASCADE DE L’ACIDE ARACHIDONIQUE

68

Stimuli inflammatoires

Inhibiteurs mixtes COX et 5 LOX

LOX

Leucotriènes

69

Analogie structurale : AINS - Ac. arachidonique

Indométacine

On exprime l’activité d’un AINS (en fait la puissance ou

potency) relative de l’AINS sur COX1 et COX2 par le

rapport des IC50 contre COX-1 et Cox-2 :

COX1 (IC50)

COX2 (IC50)

IC50 = Concentration d'un composé inhibant 50 % de l'effet observé

70

Principe des tests in vitro et mesure de la Sélectivité COX1 vs COX2

Rapport :

• Plus ce rapport est élevé, plus l’AINS est qualifié

de sélectif vis-à-vis de COX2

71

i. Sélectifs COX1 : aspirine, kétoprofène

ii. Mixtes COX1/COX2 : majorité des AINS

iii. Préférentiels COX2 : nimésulide, méloxicam

iv. Très sélectifs COX2 : coxibs

Classification selon aptitude à inhiber COX1 et/ou COX2


Autres Mécanismes d’action

72

Piégeage des radicaux libres

DMSO : capteur de radicaux libres

Enzymes protéolytiques

Action anti-inflammatoire faible


Conséquences de l’inhibition des COX

73

i. Activité anti-inflammatoire

ii. Effet analgésique

iii. Effet antipyrétique

iv. Effet anti-agrégant plaquettaire


La plupart des AINS ne s’opposent pas à la formation des leucotriènes (Voie LOX)

Activité est moins puissante que corticoïdes 74

Inhibition des prostaglandines

Limite les réactions vasculaires

i. Activité anti-inflammatoire


PGE2 : C20H32O5

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/a/a9/Dinoprostone.png

75

Autres effets des AINS expliquant l’activité anti-inflammatoire

Inhibition de la 5-lipo-oxygénase (tépoxalin)

Interférence avec l’histamine et la bradykinine

(phénylbutazone, ibuprofène)

Légère inhibition de la 12-lipo-oxygénase (fénamates)

2. Mécanisme d’action i. Activité anti-inflammatoire

76

AINS Combattre et/ou soulager douleurs faibles ou modérées

Leur pouvoir analgésique implique une action centrale et périphérique

L’action centrale ne concerne que certaines molécules telles que le paracétamol et la dipyrone : cette action est imputée à leur propriété d’inhiber l’activité des COX dans le système nerveux central

La action périphérique concerne tous les AINS, elle est due à leur propriété de s’opposer aux effets hyperalgésiants périphériques et centraux des PGE2 et PGI2

2. Mécanisme d’action ii. Effet analgésique

77

Paracétamol, dipyrone, tepoxalin, acides aryl-propioniques sont les plus actifs

Dans les douleurs intenses !

On associe les AINS avec morphiniques, dont ils potentialisent et prolongent l’effet

2. Mécanisme d’action ii. Effet analgésique

Traversent la barrière hémato-méningée pour exercer une action centrale (COX3 ???)

78

Prostaglandines E1 et E2 sont libérées sous l’action des pyrogènes endogènes, produites par les leucocytes dans le foyer inflammatoire

PGE1 et PGE2, agissent sur centres thermorégulateurs hypothalamiques

Provoquent la FIEVRE

2. Mécanisme d’action iii. Effet antipyrétique

79

L’inhibition des prostaglandines (PGE1 et PGE2….) par les AINS

Entraine la normalisation de la température centrale

Les AINS n’engendrent pas d’hypothermie si température normale !

Pouvoir antipyrétique + important si AINS traverse barrière hémato-méningée

Acétanilides (paracétamol) = les plus puissants !

iii. Effet antipyrétique


Les AINS inhibent l’agrégation plaquettaire

80

Cette activité résulte de l’inhibition de la produc-tion du thromboxane A2, ce qui augmente le temps de saignement.

Parmi les AINS, les salicylés présentent l’activité antiagrégante la plus marquée en raison de l’irréversibilité de son action sur la COX-1.

Chez les carnivores, elle apparaît à la dose de 10 à 12 mg/kg/j.

iv. Effet anti-agrégant plaquettaire


81

En raison de l’ubiquité des prostaglandines dans l’organisme

AINS exercent des effets biologiques variés, parmi lesquels 2 seulement sont réellement indésirables, voire toxiques :

Des ulcères gastro-intestinaux

Des effets rénaux

Voir chapitre toxicité

- Autres effets biologiques


82

Les indications thérapeutiques des AINS découlent directement de leurs propriétés pharmacologiques : anti-inflammatoires, antipyrétiques, analgésiques et antiagrégantes plaquettaires

À la différence des GC, les AINS n’ont pas d’action sur la phase cellulaire tardive de l’inflammation

leur emploi est réservé aux affections inflammatoires aiguës ou aux accès douloureux des phénomènes inflammatoires chroniques

3. Usages thérapeutiques

83

Lors d’inflammation chronique, leur bénéfice est moins marqué et nécessite des doses élevées et/ou des administrations prolongées souvent génératrices de toxicité.

Les AINS sont aussi utilisés dans le traitement des maladies infectieuses en raison de leur action anti-inflammatoire et antipyrétique.


84

Les AINS sont utilisés pour leurs :

Effet anti-inflammatoire

Effet antipyrétique

Effet analgésique

Effet anti-agrégant plaquettaire


85

Effet anti-inflammatoire (et/ou analgésique)

Affections articulaires aiguës

Inflammations musculo-squelettiques

Boiteries CV

Fractures et leurs séquelles, hernies discales

Contusions, hématomes (phase tardive)

Œdème postopératoire

Effet anti-inflammatoire (et/ou antipyrétique)

Adjuvants de la thérapeutique anti-infectieuse


86

Effet analgésique

Affections articulaires dégénératives (Arthrose en poussées évolutives)

Douleur per- et post opératoire

Douleurs diverses (flunixine, dipyrone /coliques du cheval)

Effet anti-agrégant plaquettaire : AAS

Thrombo-embolies (Dirofilariose, cardiomyopathies…)


87

Diverses

Formes orales : Comprimés, gels, lyophilisat…

Formes injectables

Solutions aqueuses de sels de sodium pour les molécules stables

Sel de lysine (acide acétylsalicylique) ou de méglumine (Flunixine)

Formes cutanées ou oculaires

Crèmes cutanées, gels, pommades

Formes pharmaceutiques


AINS POSOLOGIE

(mg/kg/j)

Acide acétylsalicylique Chien : 12-40 (oral. en 2 fois) Chat : 25 (oral. en 2-3 fois)

Flunixine

Cheval : 1 (IV) Bovins : 1-2 (IM, IV) Chien : 1-2 (SC) Veau : 2-4 (oral, 5-7 j)

Paracétamol Chien : 45 (oral. en 3 fois, 15 chaque 8h) Chat : Ne pas utiliser !!!

Méloxicam Chien, Chat : 0,2 (1ère inj.) puis 0,1

Firocoxib Chien : 5 (oral. en 1 fois)

Exemples de Posologies

88

89


90


Nom

déposé

Espèces

cibles Forme

Présenta-

tion Labo.

Prix

Public

DT

BIOSPIRINE BV, CV, VL Pdre. Or. Sachet 50 gr CEVA

INTERCHEM 5.487

• Spécialités disponibles en Tunisie

• Acide acétylsalicylique

Volaille, Veaux, Chevaux :

• Hyperthermie septiques ou aseptiques • Etat infectieux et inflammatoires, stress de chaleur et de transport

•Spécialités disponibles en Tunisie

91


Nom

déposé

Espèces

cibles Forme

Présenta-

tion Labo.

Prix

Public

DT

CALMAGINE CN Sol. inj. Fl. 100ml VETOQUINOL 9,626

•Métamizole

Indications : bovins, porcins, équins, chiens et chats : antispasmodique


•Phénylbutazone

92


Nom

déposé

Espèces

cibles Forme

Présenta-

tion Labo.

Prix

Public

DT

PHENYL-

ARTHRITE INJ.

BV, CV, CN,

CT, PC Sol. inj. Fl. 100ml VETOQUINOL 11,282

Indicatrions :

arthrites, tendinites, rhumatismes articulaires et musculaires, processus congestifs, hyperthermie, coups de chaleur, complications inflammatoires d'affections traumatiques ou microbiennes


•Acide tolfénamique

93


Nom

déposé

Espèces

cibles Forme

Présenta-

tion Labo. Prix DT

TOLFEDINE

20mg CN, CT Comp. Bte. 8 VETOQUINOL 4,812

TOLFEDINE 4% CN, CT Sol. inj. Fl. 10ml VETOQUINOL 13,103

TOLFINE 4gr BV Sol. inj. Fl. 100ml VETOQUINOL 38,429


•Acide tolfénamique

94


Indications Chez les chiens •états inflammatoires et douloureux des systèmes ostéoarticulaires et musculosquelettiques, •Réduction de la douleur post-chirurgicale.

Chez les chats : •Traitement des syndromes fébriles.


•Flunixine

95


Nom

déposé

Espèces

cibles Forme

Présenta-

tion Labo.

Prix

Public

DT

FLUXIJECT BV, CV, PC Sol. inj. Fl. 100ml TIMPHARM 20.015

FLUXYDIN BV, CV, PC Sol. inj. Fl. 100ml MEDIVET 29.950

GENIXINE BV, CV, PC Sol. inj Fl. 50ml

Fl. 100ml COOPHAVET -

NEUXYN 5% BV, CV, PC Sol. inj. Fl. 100ml SYVA SA 33,317


•Flunixine

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Indications Chez les bovins et les équins pour le traitement de l’inflammation et le soulagement de la douleur, dans les affections :

•musculosquelettiques, l’activité anti-inflammatoire de la flunixine- méglumine s’est révélée quatre fois supérieure à celle de la phénylbutazone.

•de la douleur associée aux coliques chez les équins.


•Kétoprofène

97


Nom

déposé

Espèces

cibles Forme

Présenta-

tion Labo.

Prix

Public

DT

KELAPROFEN BV, CV, PC Sol. inj. Fl. 50ml KELA 11,952


•Kétoprofène

98


Chez le cheval : •Inflammations et douleurs articulaires et musculosquelettiques, •Traitement analgésique dans la colique, en monothérapie ou en association avec un traitement étiologique.

Chez le bovin : •Traitement anti-inflammatoire, analgésique et antipyrétique des pathologies respiratoires (en complément d’une antibiothérapie), mammite aiguê, oedème des mamelles, coliques et pathologies musculosquelettiques

99

Accidents toxiques importants et fréquents

i. Toxicité pour l’animal

ii. Toxicité de résidus pour le consommateur

4. Effets indésirables et toxiques

100

Indice thérapeutique faible : 2 à 5

a. Les accidents de toxicité aiguë surviennent lors de surdosage

Carnivores domestiques +++

Dose 100 mg Paracétamol mortelle pour le chat

b. La toxicité chronique fait suite à des traitements prolongés à doses normales



101

a. Troubles digestifs

b. Accidents rénaux

c. Troubles nerveux

d. Troubles sanguins

e. Autres effets indésirables

Les effets les plus fréquemment rencontrés sont d’ordre digestifs et dans une moindre mesure, rénaux. Une toxicité nerveuse, hématologique et cartilagineuse est possible bien que d’incidence clinique plus faible.



102

Les effets indésirables sur le tube digestif

sont très importants ! Ces effets peuvent commencer par une simple

irritation de la muqueuse digestive Mais les AINS ont également un pouvoir

ulcérigène via leur mécanisme d’action




103

Ulcère duodénal




104

Les PG sont responsables de la sécrétion de mucus et de diminution de sécrétion de H+ et de pepsine dans l’estomac protection de la muqueuse

Quand les PG sont inhibées, ces sécrétions sont moins prononcées ce qui entraîne des ulcères

Ces ulcères peuvent s’aggraver jusqu’à devenir hémorragiques

Encore aggravés par l’inhibition de l’agrégation plaquettaire (sous contrôle du TXA2)




105

Ulcères gastro-duodénaux perforants CN

Indométacine +++ ; oxicams +++

Salicylés

Fénamates…

Dose >50 mg/kg/jour CT salicylés : AAS

Acides aryl-propioniques aux doses normales

Légère irritation gastrique




106

Anorexie (manger relance la douleur)

Vomissements, avec hématémèse

Diarrhée, voire méléna (sang digéré dans les matières fécales, fèces apparaissent alors noires)

L’ulcère peut devenir perforant péritonite

Dans ce cas, il faut faire une chirurgie de réparation de l’estomac suivie d’une antibiothérapie à spectre large

a. Troubles digestifs : Signes cliniques



107

Diète hydrique pour éviter une nouvelle activation de l’ulcère à chaque repas

Voire une diète totale (l’animal est alors mis sous perfusion ce qui permet de compenser les pertes électrolytiques et apporte des nutriments)

a. Troubles digestifs : Traitement de l’ulcère



108

Pansements digestifs,

Antiémétiques,

Correction des déséquilibres hydro-électrolytiques

Anti-H1 (antihistaminiques qui agissent sur le creusement de l’ulcère tels que la cimétidine, ranitidine : Tagamet®, Azantac®)

Anti-ulcéreux (sucralfate : Ulcar®)




109

La prévention de l’ulcère est possible grâce à des inhibiteurs de pompe à protons (IPP) Oméprazole (Mopral®), plusieurs génériques ….

Indispensable dans le cas de traitement long




110

Les PG favorisent le flux sanguin dans le glomérule, donc la filtration glomérulaire

Comme les AINS inhibent les PG, on obtient une circulation qui court-circuite le rein et ainsi une insuffisance rénale et des troubles de la filtration glomérulaire par ischémie rénale.

b. Troubles rénaux



111

Insuffisance aiguë fonctionnelle

Hypoperfusion

Néphrotoxicité directe (Nécrose papillaire)

Phénylbutazone

Ces néphropathies induites généralement temporaires et réversibles si traitement arrêté suffisamment tôt et volémie restaurée

b. Troubles rénaux



112

De type convulsif

Suivis d’un syndrome dépressif

Chat +++ Surdosage acide acétylsalicylique (doses > 50mg/kg/j) (dose max chat 25 mg/kg/j en 3 fois)

50% cas, automédication

c. Troubles nerveux



http://fr.wrs.yahoo.com/_ylt=A0WTf2n8geJLOWMArwVlAQx.;_ylu=X3oDMTBqNzBoY2J0BHBvcwMxNARzZWMDc3IEdnRpZAM-/SIG=1icsjcltb/EXP=1273222012/**http:/fr.images.search.yahoo.com/images/view?back=http://fr.images.search.yahoo.com/search/images?p=oreille&ei=UTF-8&fr=yfp-t-703&fr2=tab-web&w=395&h=495&imgurl=www.images-de-chats.com/data/media/16/Chat_oreille.jpg&rurl=http://www.images-de-chats.com/details.php?image_id=59&mode=search&size=68k&name=Chat+oreille+jpg&p=oreille&oid=9dd44e59ffde9db6&fr2=tab-web&no=14&tt=249590&sigr=1229ssbkl&sigi=11mntml58&sigb=12rlhbkkf&type=JPG

113

Thrombocytopénie

Aplasie médullaire réversible Phénylbutazone Troubles redoutés chez l’homme Mécanisme immuno-pathologique

Méthémoglobinémies Paracétamol - surdosage chez le chat dose > 75 mg/kg

d. Troubles sanguins



114

1 comprimé de 100mg est létal pour un chat

Cet effet létal vient de son déficit en glucurono-conjugaison (en glucuronyl trasférase)

Ceci entraîne l’accumulation d’un métabolite du paracétamol (la N-acétyl-para-benzo-quinone-imine)

Paracétamol chez le chat

Paracétamol N-acétyl-para-benzo-quinone imine

Cyt. P450 CH3

O


115

Or la méthémoglobine est incapable de transporter l’oxygène.

Cette toxicité est caractérisée par une couleur chocolat du sang, le chat meurt d’hypoxie.

hémoglobine méthémoglobine

N-acétyl-para-benzo-quinone-imine



NAC (N-acétyl cystéine) per os ou IV :

En dose initiale d’attaque, 140 mg/kg

En dose d’entretien, 70 mg/kg toutes les 6h pour un total de plus de 7 administrations

Produit très amer, l’administrer avec du sucre

Traitement

antioxydants : contre méthémoglobinisation

Vitamine C : 30-40 mg/kg per os ou IV toutes les 6h

116

N-acétyl cystéine



La N-acétyl-para-benzoquinone-imine libre se lie alors aux macromolécules endogènes nucléophiles (protéines hépatiques) par liaison covalente

Nécrose hépatique

C’est ce phénomène qui prédomine chez le chien

Ce qui explique que l’hépato-toxicité soit le signe majeur de l’ intoxication dans l’espèce canine.

117

Paracétamol chez le chien


Dose thérapeutique recommandée est de 15 mg/kg/j par la voie orale toute les 8h

Dose toxique rapportée par la littérature : 200mg/kg par ingestion unique

118

le paracétamol présente une toxicité hépatique chez toutes les espèces en cas de surdosage (5 à 10 fois la dose thérapeutique).

Paracétamol chez le chien


L'aspirine est très mal tolérée par le chien et le chat, l'ingestion peut entrainer une intoxication mortelle

119

Aspirine


120

Principaux signes cliniques lors d’intoxication par l’aspirine chez le chien, le chat et le cheval :


121

Avec les solutions alcalines très irritantes

Risque de phlèbite

Avec la Phénylbutazone chez le cheval, formation de rouleaux par barbotage dans la seringue (avec sang)

Incompatibilité physico-chimique


122

IM Kétoprofène dans les pectoraux Œdème


123

Limites maximales de résidus (LMRs) définitives dans la plupart des denrées pour :

Flunixine

Méloxicam

Dipyrone

http://www.anmv.afssa.fr

4. Toxicité ii. Toxicité de résidus pour le consommateur

124

LMRs inutiles


Sauf chez la vache laitière et chez la poule pondeuse

kétoprofène

Phénylbutazone : pas de LMR

Thrombocytopénie chez l’homme

Interdiction de fait chez animaux rente

Ne pas administrer aux animaux dont la chair et/ou les produits sont destinés à la consommation humaine

4. Toxicité ii. Toxicité de résidus pour le consommateur

pr agrégé samir ben youssef enmv st 2017-2018 · 2018. 6. 4. · contre-indications...

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