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Chimiothérapie des cancers utérins. Pr Jérôme ALEXANDRE. GH Paris Centre Cochin - Hôtel-Dieu Paris, France jerome.alexandre@cch.aphp.fr. Endomètre Cytotoxiques et combinaisons actifs Indications en situation adjuvante Col Cytotoxiques et combinaisons actifs - PowerPoint PPT Presentation

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  • Pr Jrme ALEXANDRE

    GH Paris CentreCochin - Htel-Dieu Paris, France jerome.alexandre@cch.aphp.frChimiothrapie des cancers utrinsDES gynco med 2013

    DES gynco med 2013

  • EndomtreCytotoxiques et combinaisons actifsIndications en situation adjuvanteColCytotoxiques et combinaisons actifsFacteurs pronostiques en situation mtastatiquePlace du bevacizumab (Avastin)Stades localement avancs

  • EndomtrePeu de chimiothrapies sont actives en monothrapie dans le cancer de lendomtre

    Median PFS < 5 months Median OS < 1 year Chimiosensibilit plus importante des carcinomes sreux (platines++)DES gynco med 2013

    Response rate > 20%RR between 10 et 20%Anthracyclines Platinum Taxanes (taxol)5FUIfosfamideGemcitabineEtoposidePemetrexed

    DES gynco med 2013

  • Mono- versus combinaison p=0.04p=0.01p=NSTHigpen JT et al. J Clin Oncol 2004DES gynco med 2013Fleming et al. J Clin Oncol 2004

    Response rate (%)medianPFS (ms)medianOS (ms)Doxorubicinn=150253.89.2Doxorubicin +Cisplatin n=131425.79.0

    RR (%)Median PFS (ms)Median OS (ms)G3 thrombopenia%G2-3 neurotoxicity%Doxo-cisplatin + TAXOL + g-csf (n=134)568,315,3

    2139Doxo-cisplatin (n=129)405,312,225

    DES gynco med 2013

  • Combinaisons base de carboplatineLes combinaisons base de cisplatineOnt une toxicit importante (rnale, digestive, neurologique) souvent rdhibitoire dans une population ge Plus contraignante en situation non curativePas de comparaison directe publie entre cisplatine et carboplatine mais carboplatine utilis chez la majorit des patientes: Carboplatine taxol ++

  • Chimiothrapie de rattrapageMauvais pronostic en 2e ligneEtude rtrospective sur 586 patientesMdiane de survie de 8 mois, dpendante de lintervalle libre, du PS, du grade tumoral initialPas de supriorit dmontre dune combinaison base de platine Pas dinfluence de lIL sur le bnfice dune association base de platineStandard: mono-chimiothrapie anthracycline si taxanes en 1ere ligne ou inversementQlq donnes avec la doxo liposomale pegyle (caelyx)

    Moore et al Cancer 2010

  • Indications dans les stades non mtastatiques: Chimiothrapie adjuvante dans les stades I> 50% rechutes sont mtastatiquesStade IB G3: 31% de rechute mtastatique

    Its useless to burn down the barn if the rats are already out(Creutzberg et al. J Clin Oncol 2004)Adjuvant chemotherapy(adapted from Boronow 1997)DES gynco med 2013

    DES gynco med 2013

  • NSGO EC-9501/EORTC-55991Chirurgie radicale (curage optionnel)RT+ platin-based CTRTSquence au choix de linvestigateurThomas Hogberg, NSGO 6RandomisationEssai de phase III randomis dans les stades Iradiation (RT) chemotherapy (CT) Hogberg et al. Eur J Cancer 2010n=382, stade 1 (90%)High risk: 55%Intermediate risk: 45%

    DES gynco med 2013

    DES gynco med 2013

  • HR 0.64 (CI 0.40-0.97) p=0.04Estimated difference in 5-yr PFS:7 % from 72 % to 79 %CT not completedCT completedRT (n=196)RT + CT (n=186)NSGO EC-9501/EORTC-55991Critre principal: survie sans rechute Thomas Hogberg, NSGO - 16DES gynco med 2013

    DES gynco med 2013

  • HR 0.69 (CI 0.40-1.06) p=0.10Estimated difference in 5-yr OS :8% from 74 % to 82 %CT not completedCT completedRT (n=196)RT + CT (n=186)NSGO EC-9501/EORTC-55991Survie globaleThomas Hogberg, NSGO - 18Effectif insuffisantPopulation htrogne (20% de cellules claires)Chimiothrapies htrognes DES gynco med 2013

    DES gynco med 2013

  • Chimiothrapie adjuvante dans les stades 1: ConclusionCe nest pas un standardOption chez les patientes trs haut risque (IB G3 et type 2) et sans comorbidits importantes

  • Indications de la CT adjuvante dans les stades localement avancs (III-IVA)Recommandation INCA: discuter au cas par cas en labsence de donnes prospectives

    Devrait tre systmatique en squentiel avec la RT (plutt avant) lorsque le risque mtastatique est important:Dans les types II ou endomtriode G3En cas datteinte ganglionnaire ou annexielleEn concomitant avec la RT dans les formes non oprables (mais non valu prospectivement, terrain souvent fragile ++)

  • A retenirIndications de CT adjuvante: type II et G3, atteinte ganglionnaire ou annexiellePas de protocole standard indiscutable de chimiothrapie; carbo-taxol par dfautHT pour le contrle (stabilisation) de formes indolentes

  • Le cisplatine est le cytotoxique de referenceResponse Rate (RCTs), %n = 497

    n = 331

    n = 438

    n = 235

    %Cancer du col: Chimiothrapie des stades avancs

  • Dautres cytotoxiques ont une efficacit significativen = 74n = 74n = 156n = 116n = 18n = 110Morris 1998, Lhomme 2000, Verschraegen 1997, Look 1998, Irvin 1998, Lhomme 1999, Greggi 2000, Goedhals 1995, Schilder 2000, Fukuoka 2000, Kudelka 1996, Noda 1996, Bookman 2000, Abu-Rustum 2000, Muderspaal 2001, Kudelka 1996 McGuire 1996% response

  • Quelle est la meilleure combinaison base de cisplatine ?D1 = D 2129,1%Response rate25,9 %22,3 %23,4%GOG 204RCisplatin 50 mg /m J2Paclitaxel 135 mg /m/ 24h Cisplatin 50 mg /m J1Vinorelbine 30 mg /m J1, J8Cisplatin 50 mg /m J1Gemcitabine 1000 mg /m J1, J8Cisplatin 50 mg /m J1Topotecan 0,75 mg /m J1,2,3A planned interim analysis recommended early closure for futility.N=434Monk BJ J Clin Oncol 27:4649, 2009

  • GOG 204: Rsultats00,20,40,60,81,00Proportion Progression FreeMonths12CIS + VIN 5 103 108CIS + PAC 7 96 103CIS + GEM 8 104 112CIS + TOP 9 102 111TreatmentPF Failed TotalProgression free survival00,20,40,60,81,00Proportion overall Months36CIS + VIN 23 85 108CIS + PAC 29 74 103CIS + GEM 20 92 112CIS + TOP 22 89 111TreatmentDead 1224Overall survivalTotalAlived Pas de diffrence significative Tendance en faveur de cisplatine PaclitaxelUne autre tude a montr lquivalence du cisplatine et du carboplatine en association avec le paclitaxel (taxol):

  • Response Rate (%)Topo/CisCisPrimary treatment with platine XRT (n=141)1510Untreated (n=90)3917

  • Essai GOG 240 : CT +/- bevacizumab (1)Cancer du col utrinStade IVbMaladie mesurablePas de CT antrieure(sauf RT-CT)TEWARI K.S., ASCO 2013 Abstract 3Objectifsprincipal : SG et tolrance secondaire : SSP, RON= 452

    SG(mois)SSP(mois)RO(%)bevacizumab178,248Pas bevacizumab13,35,936

  • Essai GOG 240 : CT +/- bevacizumab (2)TEWARI K.S., ASCO 2013 Abstract 3Toxicits (%)Perforations : 2 vs 0Thromboses : 8 vs 1Fistules digestives : 3 vs 0Fistules urinaires : 2 vs 0Survie %MoisCT + BevCT Chimiothrapie (n=225) Chimiothrapie + Bev (n=227) Evnements, n (%)SG mdiane mois140 (62)13.3131 (58))17.0HR=0.1 (97% CI 0.54-0.94 p=0.0035Suivi mdian : 20.8 mois

  • CT BetterRT BetterVale C, et al (Meta-Analysis Collaboration). J Clin Oncol. 2008;26(35):5802-5812.Test for interaction: NS

  • Mais la majorit des rechutes aprsRT-CT sont distance

  • DesignNon pr-traitFIGO IIB IVAPas de mtastasertro-pritonale*Karnovsky 70

    * Biopsie si gg > 1cm en TDMStratification pour le stade, diamtre tumoral, centre, ge, mthode dirradiationCritre principal: survie sans rechute 3 ansCDDP 40 mg/m hebdo x 6RT 50,4 Gy sur le pelvis1,8 Gy/fraction, 5 j sur 7Curiethrapie bas dbit: 30-35 Gy au point A80-85 Gy au point A, 55-65 Gy la paroi+ Gemcitabine hebdo125 mg/m sur 30-60 min CDDP 50 mg/m J1GEM 1000 mg/m J1J8J1=J21 x 2

  • 74,4% (IC95%: 68,0-79,8)p = 0,02965,5 % (IC95%: 58,5-70,7)

    Pas de diffrence sur le taux de rponse clinique: 95,8% vs 93,4% (p=0,25)Suivi mdian de 47 mois

  • Tolrance habituelle de la CT adjuvante

  • ConclusionUne association base de platine est la chimiothrapie de rfrencePlusieurs associations ont une efficacit identique: carboplatine taxol est la plus utilise car le moins toxiqueTrs grande chimio-rsistance des rechutes en territoire irradiIntrt probable des anti-angiognique mais attention en cas de maladie loco-rgionale importanteChimiothrapie adjuvante dans les stades localement avance: pas de recommandation, peut tre discute si N+

  • Conclusion-suiteLimitesContributions respectives de la GEM concomitante et de la CT adj dans les rsultats obtenus ? bnfice sur le taux de rechute distancePas de stadification ganglionnaire prcise (PETscan, curage LA): inclusion probable de ptes N+ qui peuvent tirer un bnfice suprieur de la CT adj.Pas dvaluation long terme de la survie globale (suivi mdian de 4 ans): Le taux de gurison est-il vraiment augment ?Toxicits retardes probablement sous-values Schma thrapeutique non utilisable en dehors dun essai clinique

    ***Utilisable uniquement dans une population slectionne****.*******5 essais randomiss avec CDDP*There is no good evidence to suggest that the effect of CTRT differs according to whether platinum or non-platinum-based CTRT. You see that the HRs are very similar and the test for interaction is NS, although bear in mind there is less data in the non-platinum groupPas de bnfice dmontr de la poly-CT