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Pr M. Dematteis
Addictologie, CHU de Grenoble INSERM U1042, UJF, Faculté de Médecine
EC-UE d'Addictologie - Grenoble - 2011-2012
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Trouble caractérisé par un processus récurrent comprenant -‐ la répé$$on d'un acte puis -‐ l'installa4on progressive d'une dépendance s'accompagnant -‐ d'une tolérance qui se traduit par des signes de sevrage -‐ d'un besoin compulsif de recommencer, consommer -‐ caractère chronique, émaillé de rechutes
=> recouvre les comportements d'u4lisa4on pathologique de substances telles que drogues, médicaments, alcool... mais pas uniquement !
=> ce qui signe l'addic$on, ce n'est pas le produit en lui-‐même, mais l'u$lisa$on qu'en fait le sujet +++
Addictions : Le concept
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-‐ impossibilité de contrôler un comportement -‐ poursuite du comportement en dépit des risques connus => produire un plaisir (au début) ou écarter un malaise (dépendance installée)
Addictions : Définition opératoire
du contrôlable à l'incontrôlable... du plaisir à la souffrance... altéra4on de la ges4on des émo4ons, instabilité émo4onnelle, évolu4on défavorable dans le temps
Sens
atio
n
Temps
DESIR DESIR APAISEMENT
plaisir
manque craving +
craving +++
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Kreek et al. Nature Reviews Drug Discovery 2002
Modalités de Consomma$on : de l'usage simple à la dépendance...
Addictions : Abus et Dépendance
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Modalités de Consomma$on : de l'usage simple à la dépendance...
✓ Usage simple -‐ consomma4on sans complica4on -‐ consomma4on ponctuelle par curiosité, par entrainement -‐ 1 seul épisode ou consomma4on occasionnelle en pe4te quan4té
✓ Abus, Usage nocif ou abusif -‐ consomma4on répétée avec dommages physiques, psycho-‐affec4fs ou sociaux, pour le sujet ou son environnement
✓ Dépendance -‐ incapacité à ne pas consommer, sous peine d'une souffrance psychique ± physique en pleine conscience des conséquences néfastes -‐ vie du sujet focalisée autour de la recherche et de la prise du produit -‐ installa4on rapide ou progressive selon les produits
Addictions : Abus et Dépendance
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Abus (DSM-‐IV) ou Usage nocif (CIM 10) -‐ u4lisa4on inadéquate => altéra4on du fonc4onnement ou souffrance clinique, avec au moins une manifesta4on suivante au cours d'une période de 12 mois -‐ incapacité à remplir des obliga4ons majeures (travail, école, maison...) -‐ u4lisa4on répétée dans des situa4ons physiquement dangereuses (voiture...) -‐ problèmes judiciaires répétés liés à l'u4lisa4on d'une substance -‐ u4lisa4on malgré des problèmes inter-‐personnels ou sociaux, persistants ou récurrents, liés à la substance -‐ sans aWeindre les critères de la Dépendance
Dépendance : au moins 3 critères dans les 12 derniers mois 1. tolérance : augmenta4on des doses pour retrouver un effet similaire 2. syndrome de sevrage ou prise de produit pour éviter le syndrome de sevrage 3. incapacité à gérer la consomma4on, l'usager consomme plus que voulu 4. efforts infructueux pour contrôler la consomma4on. 5. temps consacré à la recherche du produit de plus en plus important 6. abandon des ac4vités sociales, culturelles de loisir 7. consomma4on malgré les conséquences néfastes
DSM-IV : Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, 4ème révision CIM-10 : Classification Internationale des Maladies, 10ème révision
Addictions : Abus et Dépendance (DSM-IV et CIM 10)
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✓ Renforcement posi4f -‐ le s4mulus induit une sensa$on agréable => induit sa répé44on (impulsion) -‐ impulsion : acte spontanée, irrésis4ble, sans luWe anxieuse, sans culpabilité
✓ Renforcement néga4f -‐ le s4mulus soulage une sensa$on désagréable => répé44on (compulsion) -‐ compulsion : acte réprouvé, impéra4f, luWe anxieuse, culpabilité,
Facteurs de répétition : Les renforcements
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=> L'impossibilité de s'abstenir de consommer
Dépendance psychique +++ -‐ maintenir ou retrouver le plaisir induit par un produit ou une situa4on -‐ éviter le malaise psychique du sevrage -‐ moteur des addic$ons => CRAVING = recherche compulsive, contre raison et volonté, besoin impérieux incontrôlable +++
Dépendance physique -‐ besoin qui oblige à consommer pour éviter le syndrome de manque, qui s'exprime sous la forme de symptômes physiques, soma$ques spécifiques au produit consommé -‐ lors du sevrage -‐ lors de l'appari4on d'une tolérance
Les dépendances
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Addic4ons sans produit ✓ similitudes comportementales avec les addic4ons aux produits ✓ mécanismes neurobiologiques et psychologiques similaires ou proches ✓ impliquent les fonc4ons du plaisir, d'évitement, de souffrance, de dépendance, de ges4on des sensa4ons et des émo4ons
Une liste qui s'allonge : -‐ Jeu pathologique, Addic4on au jeu vidéo (seul le jeu persiste dans le DSM-‐V) -‐ Cyberaddic4on ou cyberdépendance, dépendance à internet -‐ Addic4on au sport, à l'exercice physique -‐ Achats compulsifs -‐ Dépendance affec4ve -‐ Addic4on au sexe, hypersexualité, sexualité compulsive -‐ Travail pathologique (workaholics) -‐ Troubles du comportement alimentaire : anorexie, boulimie -‐ Conduites à risque... suicide -‐ Kleptomanie, Pyromanie, Trico4llomanie...
Addictions comportementales
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Neuroanatomie et Neurotransmission impliquées dans les Addictions
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De nombreux arguments en faveur d'un dysfonc$onnement du cerveau des personnes souffrant d'addic$on
-‐ ce n'est pas un simple problème de volonté mais ... -‐ une altéra4on des systèmes de contrôle des comportements -‐ une réorganisa4on pathologique des mécanismes impliqués dans la ges4on du plaisir, de la souffrance, des émo4ons
L'étude neurobiologique des Addic$ons
✓ pour comprendre la vulnérabilité aux addic4ons, les rechutes ✓ pour trouver de nouvelles cibles thérapeu4ques
Addiction is Brain Disease
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✓ Perte de contrôle, recherche et prise compulsive ne sont pas expliquées par les mécanismes de tolérance, de dépendance physique
✓ La recherche de drogue peut rester latente pendant des mois ou années et récidiver au contact d'un s$mulus associé à la prise de drogue
CeWe appétence différée, récidivante présente des similitudes avec la mémoire à long terme
=> Chronicité, Rechutes : Problèmes majeurs des Addic$ons !
Addictions : Rôle de la sensibilisation
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Sensibilisa$on et Tolérance sont deux processus différents -‐ l'un augmente les effets du produit, de la situa$on -‐ l'autre diminue les effets
Sensibilisa4on -‐ réponse accrue par des exposi$ons répétées à dose constante, plutôt forte -‐ apparaît après plusieurs jours d'abs$nence -‐ peut durer plusieurs années => chronicité et récidive des addic4ons -‐ plas4cité à long terme +++
Tolérance -‐ induite par une exposi$on con$nue ou fréquente, à faible ou forte dose -‐ adapta4on vis à vis d'une s4mula4on con4nue => désensibilisa$on -‐ facteur d'escalade de la consomma4on pour retrouver la sensa4on ini4ale -‐ disparait rapidement après l'arrêt de la s4mula4on
Addictions : Rôle de la sensibilisation
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=> pour étudier les mécanismes des addic$ons aux drogues, médicaments (circuits anatomiques, neurotransmeYeurs, modifica$ons histologiques, moléculaires...)
1. Auto-‐s4mula4on électrique -‐ étude des circuits, des produits modulant les seuils d'auto-‐s4mula4on -‐ un évènement renforçant augmente les réponses => cartographies des aires cérébrales ac4vant la récompense => neurocircuits des addic4ons
Addictions : Contribution des modèles animaux
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Modèles animaux : Autostimulation électrique
James Olds Olds & Milner
1954
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-‐ inges4on ou auto-‐injec4on intraveineuse, intracérébrale -‐ si augmente le taux de réponse = réponse opérante, drogue renforçante
-‐ différentes vitesses d'appren4ssage selon les molécules -‐ les animaux s'administrent les produits responsables d'abus sauf le LSD -‐ avec des spécificités d'auto-‐administra4on selon les produits
Modèles animaux : Auto-administration
Caine SB, Lintz R and Koob GF. Behavioural Neuroscience: A
Practical Approach, 1993
Auto-‐administra$on de Cocaine
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Lésion des neurones DA de l'ATV ! auto-administration ! auto-stimulation
Effets d'une lésion des neurones DA
Lésion des neurones DA
Témoins
cocaïne remplacée par NaCl 0,9%
Auto-‐administra$on de cocaine
Auto-‐s$mula$on
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Rassnick et al, Brain Res, 1993 Rogers et al, Behav Neural Biol, 1979
Modèles : induction d'une dépendance à l'alcool
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Auto-administration : libération de dopamine
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Addictions : Neurochimie
Parsons et al, J Pharmacol Exp Ther
1995
DA and 5-HT extracellulaire dans l'Accumbens lors de l'auto-administration et en l'absence de cocaine
Effets hédoniques posi$fs + Dopamine + Pep4des opioides + Sérotonine + GABA
Effets hédoniques néga$fs (-‐) Dopamine => dysphorie (-‐) Pep4des opioides => douleurs (-‐) Sérotonine => dysphorie (-‐) GABA => anxiété#
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-‐ mise en jeu du circuit du plaisir, de ges4on des émo4ons => système de récompense et de puni4on ou système d'approche et d'évitement ou système de plaisir et de souffrance
=> addic$on : remplacement d'une émo$on par une sensa$on
Système dopaminergique mésocor$cal et mésolimbique
-‐ formaté depuis l'enfance en fonc4on du vécu (plaisant / déplaisant) -‐ apprend à reconnaître très tôt le bon du mauvais -‐ évènements, émo4ons, stress vont condi4onner la sensibilité et la réac4vité de ce système
=> créa$on de la dépendance via ce circuit -‐ directement (augmenta4on de l'ac4vité dopaminergique) -‐ indirectement (systèmes GABA, opioides, cannabinoides, ... hyperréac4vité de l'axe hypothalamus-‐hypophyse-‐surrénale)
Addictions : Neuroanatomie
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L'Aire Tegmentale Ventrale (ATV ou VTA) con4ent des neurones à Dopamine qui se projeWent sur le noyau accumbens et le cortex préfrontal, l'amygdale, et le septum, via le Faisceau Médian du Telencéphale (FMT ou MFB).
Voies dopaminergiques Voies de la récompense
Addictions : Neuroanatomie
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✓ Noyau Accumbens (1) -‐ 3 par4es : écorce (shell => abus), coeur (core), pôle rostral -‐ si un produit est renforçant => libéra4on de dopamine dans le shell par l'Aire Tegmentale Ventrale (2) -‐ l'éléva4on de dopamine an4cipe la sensa4on de plaisir -‐ si baisse de dopamine => manque avec anxiété, irritabilité => Craving +++
✓ Cortex Préfrontal (3) -‐ condi4onnement pavlovien craving => impulsions, compulsions -‐ troubles cogni4fs
✓ Amygdale (4), Hippocampe (5) -‐ appren4ssage, émo4ons
✓ Pallidum Ventral ✓ Striatum Dorsal (putamen + noyau caudé) ✓ Hypothalamus ✓ Autres structures...
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Addictions : Neuroanatomie
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Addictions : Neuroanatomie
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![Page 26: Pr M. Dematteis - · Pr M. Dematteis Addictologie, CHU de Grenoble INSERM U1042, UJF, Faculté de Médecine EC-UE d'Addictologie - Grenoble - 2011-2012](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062223/5beecd6d09d3f2e9788b7609/html5/thumbnails/26.jpg)
Cerveau normal -‐ équilibre des 4 circuits => ac4ons adaptées à une situa4on émo4onnelle
Cerveau "addict" -‐ prise répétée => renforcement de la valeur du produit, de la mo4va4on => envahissement des circuits de la mémoire et déconnexion par4elle du contrôle inhibiteur => besoin obsédant du produit
Cerveau normal Cerveau addict
Addictions : Neuroanatomie
récompense
mémoire
motivation
contrôle cortical
action récompense
mémoire
motivation
contrôle cortical
action
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Neuroanatomie et Neurotransmission impliquées dans les Addictions
--- Neuroimagerie des Addictions
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Modifica4ons métaboliques -‐ Hyperac4va4on du cortex préfrontal en présence de drogue -‐ corrélée à l'intensité du désir => contribuerait à l'appari$on + main$en de la quête compulsive
-‐ Hypoac4vité en l'absence de s4mulus => réduc$on des intérêts pour les s$muli autres que le produit
Addictions : Apports de l'imagerie
TEP, 18Fluorodeoxyglucose
Volkow et al. Nature Reviews Neuroscience 2004
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Modifica4ons hémodynamiques -‐ noyaux gris centraux, cortex orbito-‐frontal, cingulaire, temporal => déséquilibre entre structures cérébrales, => troubles cogni$fs, => défaut de contrôle des impulsions
Couplage Neurogliovasculaire
Addictions : Apports de l'imagerie
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Différentes addic4ons... mais des altéra4ons similaires !
✓ baisse des récepteurs D2 dans le striatum (récompense + motricité) = désensibilisa$on
✓ secondaire à une hypers4mula4on répétée des récepteurs D2
=> favorise les conduites compulsives
Control Addicted
D
A D
2 R
ecep
tor A
vaila
bilit
y
Cocaine
Alcool
Héroine
Methamphétamine
Addictions : Apports de l'imagerie
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La diminu4on des récepteurs D2 est corrélée à la diminu4on du métabolisme des régions cérébrales impliquées dans le contrôle des impulsions
Tomographie à émission de positons (TEP)
Volkow et al. Nature Reviews Neuroscience
2004
Addictions : Apports de l'imagerie
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Neuroanatomie et Neurotransmission impliquées dans les Addictions
--- Neurotransmetteurs des Addictions
Mécanismes moléculaires
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Dopamine (DA) -‐ toutes les drogues renforçantes augmentent la DA dans l'Accumbens -‐ l'ac4va4on des récepteurs DA (familles D1, D2) : effets renforçants -‐ TEP au raclopride (ligand D2/D3) => rela$on entre percep$on de la récompense et liaison aux récepteurs dopaminergiques -‐ les antagonistes DA aWénuent la récompense
Activité dopaminergique en réponse à une récompense
(Schultz. Nature Reviews Neurosci 2000)
Addictions : Neurotransmetteurs
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L'Aire Tegmentale Ventrale (ATV ou VTA) con4ent des neurones à Dopamine qui se projeWent sur le noyau accumbens et le cortex préfrontal, l'amygdale, et le septum, via le Faisceau Médian du Telencéphale (FMT ou MFB).
Voies dopaminergiques Voies de la récompense
Voies dopaminergiques
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ACTU-MATCH | VENDREDI 20 FÉVRIER 2009
PARKINSONIEN ACCRO AUX JEUX DEMANDE RÉPARATION
Antiparkinsoniens et Addictions comportementales
- syndrome de dysrégulation dopaminergique - trouble du contrôle des impulsions (jeu pathologique, libido, hypersexualité, achat pathologique, cptt alimentaire, risque...)
- Agonistes dopaminergiques : + fréquents et + graves / L-dopa => réversible à l'arrêt
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Antiparkinsoniens et Addictions comportementales
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Dopamine (DA) -‐ toutes les drogues renforçantes augmentent la DA dans l'Accumbens -‐ l'ac4va4on des récepteurs DA (familles D1, D2) : effets renforçants
Glutamate (≠ récepteurs : NMDA, AMPA-‐Kainate, métabotropique) -‐ antagonistes NMDA (PCP, Angel dust) => récompense -‐ rôle dans la mémoire, plas4cité synap4que => plas$cité des addic$ons
GABA (Acide γ-‐aminobutyrique) -‐ OH, barbiturique, benzodiazépines...
Acétylcholine -‐ récepteurs nico4niques -‐ sevrage accéléré par les antagonistes opioides
Opioïdes -‐ opioides endogènes -‐ récepteurs μ et δ ac4vent la récompense -‐ antagonistes opioides réduisent la récompense de l'OH (Naltrexone : Revia®)
Addictions : Neurotransmetteurs
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Cannabinoides -‐ récepteurs CB1 -‐ augmentent la libéra4on de dopamine dans l'accumbens
Glucocor4coïdes -‐ une adrénalectomie abaisse les taux de dopamine dans l'accumbens -‐ l'apport de cor4costérone fait l'inverse -‐ différents mécanismes : -‐ augmente la tyrosine hydroxylase, -‐ inhibe la MAO, -‐ réduit la recapture, -‐ réponse accrue des récepteurs à dopamine => majora4on des effets adrénergiques
Addictions : Neurotransmetteurs
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Glucocor4coïdes : stress => usage compulsif
Addictions : Neurotransmetteurs
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Sérotonine (5HT) -‐ majorité des récepteurs métabotropiques (prot G), et 5HT3 ionotropique -‐ éléva4on de 5HT (régime ou ISRS) => réduit l'auto-‐administra4on -‐ effet inhibiteur global sur la récompense des drogues
L'hypothèse du découplage
Addictions : Neurotransmetteurs
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+
Accumbens Aire Tegmentale ventrale : VTA
Nestler. Nature Neurosci 2005
Addictions : Neurotransmetteurs Addictions : Neurotransmetteurs en résumé...
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Pourquoi et comment une consomma$on occasionnelle devient compulsive avec perte de contrôle ?
✓ Modifica4ons de libéra4on des neurotransmeWeurs -‐ par hyposensibilité des auto-‐récepteurs D2 -‐ par diminu4on des transporteurs DA -‐ par augmenta4on de la tyrosine hydroxylase
✓ Modifica4ons du couplage des récepteurs -‐ protéines G, adénylate cyclase, -‐ protéine kinase A
✓ Modifica4ons de la signalisa4on -‐ DARPP-‐32 (DA and cAMP-‐regulated phosphoprotein-‐32) -‐ CART (cocaine and amphetamine regulated transcript)
Mécanismes de la sensibilisation
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✓ Facteurs de transcrip4on -‐ ac4va4on de CREB mais transitoire # 7 jours -‐ ΔFosB durée supérieure mais protéolyse après 1-‐2 mois
Nestler et al. PNAS 2001
Mécanismes de la sensibilisation
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Kalivas. Nature Reviews Neurosci 2009
✓ Altéra4ons de l'homéostasie glutamatergique
Mécanismes de la sensibilisation
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✓ Adapta4ons structurelles -‐ dendrites, soma (> 1 mois) -‐ un des substratum de la sensibilisa4on
Nestler et al. PNAS 2001 Kalivas. Nature Reviews Neurosci 2009
Mécanismes de la sensibilisation
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✓ Facteurs géné4ques -‐ transporteurs des monoamines, récepteurs D1 -‐ gènes / rythme circadien : period, clock, cycle, double-‐$me
Clock reset for Alcoholism Yuferov et al.
Nature Medicine 2005
Mécanismes de la sensibilisation
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Mécanismes de la sensibilisation
Nestler. Nature Reviews Neurosci 2001
Pourquoi et comment une consomma$on occasionnelle devient compulsive avec perte de contrôle ?
Nestler. Nature Neurosci 2005
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Mécanismes de la sensibilisation : en résumé
Nestler. Nature Reviews Neurosci 2001
✓ NeurotransmeWeurs
✓ Couplage des récepteurs
✓ Signalisa4on
✓ Facteurs de transcrip4on
✓ Adapta4ons structurelles
✓ Facteurs géné4ques
Nestler. Nature Neurosci 2005
![Page 49: Pr M. Dematteis - · Pr M. Dematteis Addictologie, CHU de Grenoble INSERM U1042, UJF, Faculté de Médecine EC-UE d'Addictologie - Grenoble - 2011-2012](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062223/5beecd6d09d3f2e9788b7609/html5/thumbnails/49.jpg)
✓ désensibilisa4on des récepteurs (internalisa4on) ✓ réduc4on du couplage ✓ réduc4on de la cascade d'ac4va4on
Mécanismes de la tolérance
Nestler et al. Nature 2001
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Facteurs de Risque, de Vulnérabilité, de Gravité
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L'Addic$on : -‐ une interac4on de plusieurs facteurs -‐ une variabilité interindividuelle dans le passage de l'usage à la dépendance
=> le pouvoir addictogène de certaines substances ne s'exprime que chez certains individus !
Facteurs de risque, vulnérabilité, gravité
Repérage des éléments individuels, environnementaux => éléments diagnos4ques et pronos4ques +++
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1. Risque de dépendance -‐ Tolérance -‐ variable selon les substances
Facteurs de risque liés au produit
Dépendance -‐ fréquence de survenue -‐ rapidité d'installa4on -‐ syndrome de manque ✓ rapidité d'appari4on ✓ sévérité ✓ durée
Tolérance -‐ fréquence de survenue -‐ rapidité d'installa4on -‐ escalade des doses => "overdose"
Tabac 32%
Héroine 23%
Cocaine 17%
Alcool 15%
S4mulants autres que cocaine
11% Cannabis 9%
Anxioly4ques, Hypno4ques 9%
Analgésiques 9%
Antony. Neuropsychopharmacology 2002
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Facteurs liés au produit : voie d'administration
Crack et cocaine fumés sont plus addictogènes que la cocaine sniffée
Rapid drug delivery changes these brain regions, altering gene expression and neural circuitry in a way that could accelerate the transi8on to addic8on.
These three brain regions are less affected during the snor8ng of a drug
This brain region is affected during both the smoking and snor8ng of a drug
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1. Risque de dépendance, tolérance -‐ variable selon les substances
2. Risque de complica4ons soma4ques, psychologiques, sociales -‐ Tous les produits psychoac4fs peuvent entrainer des complica4ons soma4ques, psychologiques, sociales à court et à long terme => exemple le tabac : -‐ morbidité cardiovasculaire : athérosclérose, infarctus -‐ morbidité respiratoire : BPCO, cancer
3. Statut du produit -‐ Tabac et OH : statut facilitant et encourageant leur consomma4on -‐ cocaïne : acceptée socialement dans le milieu de la nuit -‐ héroïne, crack : marginalisa4on, désocialisa4on, délinquance...
Facteurs de risque liés au produit
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Facteurs de risque liés au produit
Dépendance
Dommages Physiques
Nutt et al. Lancet 2007
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1. Tempérament ensemble d'abtudes, de comportements prédic$fs de l'u$lisa$on d'OH, de drogues à l'adolescence -‐ niveau élevé de recherche de sensa4ons, de nouveauté -‐ faible évitement du danger -‐ niveau élevé d'ac4vités comportementales + faibles capacités aWen4onelles => états d'hyperac4vité -‐ réac4ons émo4onnelles excessives -‐ retour lent à l'équilibre après un stress -‐ difficulté à faire face aux évènements et à établir des rela4ons stables et sa4sfaisantes -‐ faible es4me de soi, autodéprécia4on, 4midité
Facteurs de risque liés à l'individu : Vulnérabilité
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Impulsivité et récepteurs dopaminergiques
Faible impulsivité
Grande impulsivité
Dalley et al. Science 2007
![Page 58: Pr M. Dematteis - · Pr M. Dematteis Addictologie, CHU de Grenoble INSERM U1042, UJF, Faculté de Médecine EC-UE d'Addictologie - Grenoble - 2011-2012](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062223/5beecd6d09d3f2e9788b7609/html5/thumbnails/58.jpg)
2. Comorbidités psychiatriques -‐ troubles psychopathologiques, notamment de l'enfant, de l'adolescent -‐ Troubles de la personnalité : an4sociale, abandonnique... -‐ Troubles de l'humeur : dépressions...
Troubles psychiatriques et dépendance aux produits addictogènes
Facteurs de risque liés à l'individu : Vulnérabilité
![Page 59: Pr M. Dematteis - · Pr M. Dematteis Addictologie, CHU de Grenoble INSERM U1042, UJF, Faculté de Médecine EC-UE d'Addictologie - Grenoble - 2011-2012](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062223/5beecd6d09d3f2e9788b7609/html5/thumbnails/59.jpg)
3. Facteurs neurobiologiques -‐ perturba4on des différents neurotransmeWeurs -‐ rôle du stress, ac4va4on cor4cotrope
Kreek et al. Nature Neuroscience 2005
Axe du stress -‐ condi$onnement géné$que et environnemental (vécu) -‐ facteur favorisant important : -‐ premier usage -‐ rechutes +++
Hypothalamus
Hypophyse
Surrénale
Facteurs de risque liés à l'individu : Vulnérabilité
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4. Facteurs géné4ques
Kreek et al. Nature Neuroscience 2005
Géné$que => confirma$on du concept élargi d'addic$ons avec ou sans produit !
Impulsivity, Risk taking, Environment, Stress responsivity, Addiction, H/O (heroin/opiate), Alc (alcohol), C/S (cocain/stimulants), CSA (continued substance abuse), D/A (dependence/addiction)
Facteurs de risque liés à l'individu : Vulnérabilité
![Page 61: Pr M. Dematteis - · Pr M. Dematteis Addictologie, CHU de Grenoble INSERM U1042, UJF, Faculté de Médecine EC-UE d'Addictologie - Grenoble - 2011-2012](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062223/5beecd6d09d3f2e9788b7609/html5/thumbnails/61.jpg)
✓ Pour les addic4ons aux produits -‐ sujets abuseurs ou dépendants à une substance => risque x 7 de dépendance à une autre substance -‐ antécédent familial de dépendance à OH => risque x 3 de dépendance (OH, cocaine, opiacé, cannabis...) => vulnérabilité croisée => coagréga4on familiale des différentes dépendances -‐ gènes de vulnérabilité, pas tous communs aux différentes dépendances
✓ Pour les addic4ons comportementales -‐ risques similaires pour les addic4ons sans drogues -‐ rela4on bidirec4onnelle : -‐ joueurs pathologiques => consomma4on d'OH (75%), tabac (60%), drogues (38%) -‐ incidence du jeu pathologique x 8 chez sujet alcoolo-‐dépendant
=> Substratum des polyaddic$ons
Vulnérabilité : Bases génétiques
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Héritabilité Géné4que
=> pourcentage d'explica$on de la maladie par les différences inter-‐individuelles du génome
✓ étude de jumeaux mono et dizygotes ✓ quan4fica4on de score d'héritabilité pour chacun des troubles ✓ rôle important dans les consomma4ons d'OH, de tabac, cannabis, psychos4mulants, opiacés, séda4fs
Etudes épidémiologiques sur famille, jumeaux, adop4on
-‐ 40-‐60% du risque d'addic4on !!! -‐ surtout une hérédité mul$génique => déclara4on de la maladie par combinaison d'allèles spécifiques interagissant avec les facteurs environnementaux -‐ différences subjec4ves (enzymes, métabolisme, transporteurs, récepteurs)
Vulnérabilité : Bases génétiques
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✓ Suscep4bilité ne veut pas dire inévitabilité !
✓ CeWe suscep4bilité résulte d'une interac4on mul4génique ✓ Addic4on = interac4on individu / environnement
✓ Intérêt dans la prise en charge : -‐ marqueurs prédic4fs => préven4on, pronos4c -‐ traitement => Pharmacogénomique
La génétique : Un facteur important des Addictions
mais...
On ne nait pas "Addict"
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Vulnérabilité : Bases génétiques
Déterminisme géné$que de l'appétence pour l'alcool chez les rongeurs
![Page 65: Pr M. Dematteis - · Pr M. Dematteis Addictologie, CHU de Grenoble INSERM U1042, UJF, Faculté de Médecine EC-UE d'Addictologie - Grenoble - 2011-2012](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062223/5beecd6d09d3f2e9788b7609/html5/thumbnails/65.jpg)
Modèles animaux et Vulnérabilité croisée aux Addic4ons -‐ primates non humains, rongeurs, zebrafish, drosophile -‐ lignées géné4quement sélec4onnées pour leur préférence (ex. OH) -‐ accouplement des animaux en fonc4on de leur préférence
✓ Rats Wistar -‐ appétence pour OH (rats HAD, High-‐Alcohol-‐Drinking versus LAD) -‐ repérage des gênes candidats, préférence croisée aux psychotropes
✓ Souris Knockout, Transgéniques -‐ neuromédiateurs (DA, 5HT) dans les renforcements à OH et autres drogues -‐ implica4on des récepteurs D2 et D3, 5HT1B, GABA-‐A, CB1, opioides
✓ Correspondance Homme / Animal -‐ gène du récepteur D2 (DRD2) : ch9 (souris) versus ch11 (homme) -‐ consomma4on OH : allèle A1 du gène codant pour RD2 => hyposensibilité à la DA : dépendance
Vulnérabilité : Bases génétiques
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Facteurs socioculturels, familiaux, les pairs -‐ la consomma4on et l'exposi4on au produit -‐ le mode de consomma4on -‐ les aWentes des individus -‐ l'expression des conduites, leur pérennisa4on...
Il existe une rela$on inverse entre exposi$on élevée et vulnérabilité => nécessité d'une vulnérabilité plus forte pour l'héroïne que pour l'OH
Facteurs de risque liés à l'environnement
influencent
Risques du produit - dépendance - complications somatiques, psychologiques, sociales - statut social
Risques de l'individu - génétiques, biologiques - psychologiques - psychiatriques
Risques de l'environnement - familiaux : fonctionnement, liens - sociaux : amis, groupes, marginalité délinquance
addiction
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Addictions : Une triple interaction variable
Kreek et al. Nature Neuroscience 2005
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1. Précocité de la consomma4on -‐ vulnérabilité géné4que -‐ incita4on environnementale -‐ durée d'exposi4on plus longue -‐ conséquences délétères sur un cerveau en forma4on
Plus la consomma$on de substances psychoac$ves est précoce, plus le risque d'abus et de dépendance est élevé !
Facteurs de Gravité : Modalités de consommation
12 ans
16 ans
20 ans
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2. Consomma4on auto-‐thérapeu4que -‐ vulnérabilité psychologique -‐ recherche d'un effet anxioly4que, an4dépresseur... -‐ l'horaire de consomma4on -‐ en soirée (visée anxioly4que), ma4nale (dépendance) -‐ régulière con4nues et massives (contre l'ennui) => consomma4on devient régulière et solitaire
3. Recherche d'ivresse => recherche de sensa4on avec excès, d'anesthésie -‐ ivresses OH et cannabique -‐ défonces à la cocaine et à d'autres psychotropes -‐ excès dangereux (binge drinking)
4. Polyconsomma4on -‐ vulnérabilité + recherche de sensa4on
5. Répé44on, persistance, cumul
Facteurs de Gravité : Modalités de consommation
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L'Addiction : Une maladie chronique
Kreek et al. Nature Reviews Drug Discovery 2002
McLellan et al. JAMA 2000
Pourcentage des pa4ents qui présentent des rechutes -‐ Addic4on aux produits : 40-‐60 % -‐ Diabète de type 1 : 30-‐50 % -‐ Hypertension : 50-‐70 % -‐ Asthme : 50-‐70 %
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L'Abstinence : Sa durée est déterminante
Plus l'abs$nence est prolongée, plus le nombre de pa$ents restant abs$nents est grand !
-‐ 501 pa4ents => réversibilité par$elle des altéra$ons -‐ suivi jusqu'à 8 ans ... mais terrain à risque, rechutes possibles !
Dennis et al. J. Eval Rev 2007
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Addic$on à la Méthamphétamine Restaura4on des transporteurs de la dopamine après abs4nence prolongée
Volkow et al. J. Neuroscience 2001
L'Abstinence : Réversibilité des atteintes cérébrales
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Perspectives thérapeutiques des Addictions
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Nestler. Nature Neurosci 2002
De la Neurobiologie au traitement des Addic$ons
Pharmacologie des Addictions
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Hillemacher et al. Expert Opin. Investig. Drugs 2011
Pharmacologie des Addictions
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Transmission Dopaminergique Mésolimbique ✓ Antagoniste D3 (SB-‐277011-‐A) -‐ Abus chronique de cocaïne, nico4ne, OH, héroïne -‐ réduit le renforcement, favorise l'arrêt des conduites addic4ves ✓ Antagoniste D1 (ecopipam : SCH-‐39166) -‐ dépendances à la nico4ne et OH
Transmission Sérotoninergique ✓ Inhibiteur sélec4f de la recapture de 5HT traite la dépression secondaire ✓ Agoniste 5HT2c (Ro60-‐0175) réduit l'ac4vité des neurones DA de VTA ✓ Ondasétron =>antagoniste 5HT3
Pharmacologie des Addictions
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-‐ augmenta4on du GABA => réduit la libéra4on de DA des psychos4mulants
✓ Vigabatrin (inhibiteur de la GABA transaminase) => réduit le craving des cocainomanes (élargissement possible à l'héroïne, la nico4ne et l'OH) ✓ Tiagabine ✓ Gabapen4ne ✓ Topiramate ✓ Valproate
Transmission GABAergique
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Baclofène -‐ récepteur GABAB métabotropique -‐ hétérodimère avec 2 SU (GB1 and GB2) -‐ pré + post-‐synap4que -‐ forte localisa4on limbique -‐ rôle dans les processus de renforcement -‐ rôle dans l'anxiété
-‐ alcool : moins de craving, plus d'abs4nence (Addolorato et al, Lancet 2007)
-‐ nico4ne (FaWore et al, 2002; Paterson et al, 2004, 2008) -‐ cocaine (Roberts et al, 1996; Brebner et al, 2002) -‐ methamphétamine (Ranaldi and Poeggel, 2002) -‐ héroine (Spano et al, 2007)
Transmission GABAergique B
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Gamma-‐Hydroxy-‐Butyrate ou GHB ou Gamma-‐OH -‐ produit physiologiquement dans le cerveau -‐ structure chimique proche du neurotransmeWeur GABA -‐ anesthésique hypno4que (1961) -‐ traverse la BHE, 2 sites d'ac4ons dis4ncts -‐ récepteur GHB (GHB-‐R) -‐ récepteur GABA-‐B => effets séda4fs -‐ modifie systèmes GHB endogène et GABA-‐ergique -‐ inhibe la libéra4on de dopamine striatale -‐ GH sécrétagogue -‐ ac4on sur endorphines => séda4on et anesthésie
Leone et al. Gamma-hydroxybutyrate (GHB) for treatment of alcohol withdrawal and prevention of relapses. Cochrane Database Syst Rev. 2010
Transmission GABAergique B
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-‐ récepteurs NMDA : impliqués dans l'ini4a4on + sensibilisa4on aux drogues -‐ récepteurs AMPA : expression des réponses condi4onnées
✓ Acamprosate : pas complètement élucidé, antagoniste NMDA restaure l'équilibre des systèmes excitateurs / inhibiteurs ✓ D-‐Cyclosérine : co-‐agoniste du site glycine du R-‐NMDA ✓ Méman4ne, Néramexane : antagoniste non compé44f R-‐NMDA ✓ Gabapen4ne : inhibi4on canaux Na, Ca présynap4ques moindre libéra4on de glutamate ✓ Lamotrigine : inhibi4on canaux Na, Ca présynap4ques ✓ Topiramate : inhibi4on canaux Na, Ca présynap4ques, ac4va4on GABA-‐A antagoniste AMPA traitement des addic4ons à OH, opiacés, cocaine, tabac
✓ N-‐AcétylCystéine : prodrogue => cys4ne / échangeur cys4ne-‐glutamate élève glutamate extracellulaire ✓ Modafinil : élève glutamate extracellulaire
Transmission Glutamatergique
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Olive et al. Pharmacol Biochem Behav 2011
Transmission Glutamatergique
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-‐ s4mulent la VTA, libéra4on prolongée de DA dans l'accumbens => renforcement des drogues (absent chez souris KO pour récepteur M5) ✓ Antagoniste M5 : traitement des addic4ons
-‐ récepteurs nico4niques β2, α4β2 et α4-‐α6β2 => ac4on sur les neurones DA ✓ Agonistes par4els α4β2 (Varénicline, Champix®)
Transmission Cholinergique
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Traitements de subs4tu4on ✓ Méthadone : agoniste en4er ✓ Buprénorphine haut dosage (Subutex®) : agoniste par4el -‐ Addic4ons aux opiacés => éviter une exposi4on à risque => sevrage
Antagonistes ✓ Naltrexone (Nalorex®, Revia®) ✓ Nalmefene (Revex®) -‐ implica4on du système opioïde endogène dans les phénomènes de récompense de différentes addic4ons (opiacés, cannabinoides, psychos4mulants, alcool, nico4ne) -‐ pour réduire les rechutes
Transmission Opioide
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Nalméfène
Naltrexone
Naloxone
Transmission Opioide
![Page 85: Pr M. Dematteis - · Pr M. Dematteis Addictologie, CHU de Grenoble INSERM U1042, UJF, Faculté de Médecine EC-UE d'Addictologie - Grenoble - 2011-2012](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062223/5beecd6d09d3f2e9788b7609/html5/thumbnails/85.jpg)
Oslin et al. Neuropharmacology 2003
Pharmacogénomique
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-‐ Right drug, right person, right 4me -‐ offrir à un pa4ent le ou les médicaments les plus adaptés à sa pathologie en fonc4on des connaissances acquises au sujet de son patrimoine géné4que
=> Géné$que de l'Alcoolodépendance
✓ Alcool déshydrogénases -‐ ADH1B*2 : asia4ques (70%), caucasiens (10%) -‐ ALDH2*2 sans ac4vité => homozygote : accumula4on acétaldéhyde effet antabuse, effet préven4f +++ ✓ Récepteurs GABA-‐A (GABRA2, GABRA1) ✓ Récepteurs cholinergique muscarinique (CHRM2) ✓ Récepteurs opioides -‐ OPRM1 (mu, OPRM1 A118G) +++ -‐ OPRK1 (kappa), OPRD1 (delta), OPRL1 (nocicep4ne), POMC, PNOC (prepronocicep4ne) ✓ Transmission DA -‐ récepteurs DRD2/ANKK1 ; récepteurs DRD4 : craving pour OH -‐ enzyme COMT ; transporteur DA (SLC6A3/DAT1) ✓ Transmission 5HT -‐ transporteur (SLC6A4/5HTT) : comorbidité psychiatrique -‐ récepteurs HTR2A, HTR1B, HTR3A, B
-‐ pb de reproduc4bilité entre les études -‐ hétérogénéité de l'alcoolodépendance -‐ une expression phénotypique sous-‐tendue par différents mécanismes
Pharmacogénomique
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-‐ média4on des cannabinoides endogènes dans les addic4ons via dopamine, sérotonine... ✓ Rimonabant (Acomplia®, antagoniste CB1) ✓ Autres => réduit le renforcement des opiacés, OH et cocaïne
Système cannabinoide endogène ubiquitaire dans le SNC * rôle homéostasique important -‐ développement du SNC, plas4cité synap4que, excitabilité neuronale -‐ processus émo4onnels, stress, mo4va4onnels -‐ immunité, métabolisme, synap4c -‐ déficit du système endocannabinoide => stress, anxiété, dépression * addic4ons autres que le cannabis -‐ rela4on bidirec4onnelle -‐ altéra4on de la plas4cité synap4que -‐ hyperréac4vité au stress -‐ états affec4fs néga4fs -‐ craving, rechutes -‐ alcool, nico4ne, opioides, psychos4mulants
Transmission Cannabique
![Page 88: Pr M. Dematteis - · Pr M. Dematteis Addictologie, CHU de Grenoble INSERM U1042, UJF, Faculté de Médecine EC-UE d'Addictologie - Grenoble - 2011-2012](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062223/5beecd6d09d3f2e9788b7609/html5/thumbnails/88.jpg)
Serrano and Parsons. Pharmacol Ther 2011
Système Cannabinoide
Haj-Dahmane and Shen. Neuropharmacol 2011
![Page 89: Pr M. Dematteis - · Pr M. Dematteis Addictologie, CHU de Grenoble INSERM U1042, UJF, Faculté de Médecine EC-UE d'Addictologie - Grenoble - 2011-2012](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062223/5beecd6d09d3f2e9788b7609/html5/thumbnails/89.jpg)
Axe Hypothalamo-‐Hypophysaire-‐Surrénalien -‐ rela4on bidirec4onnelle +++ : axe ac4vé lors de la consomma4on/ sevrage -‐ Stress : majore les consomma4ons de drogue + risque de rechute ✓ Antagoniste récepteur CRF-‐1 (CP-‐154,526) : réduit les rechutes (cocaine, héroine) ✓ Antagoniste central (Mifépristone = RU486) : réduit le renforcement (cocaïne)
Neuropep4de Y – récepteur NK1 et plein d'autres...
Approches Immuno-‐Pharmaco-‐Thérapeu4ques = "Vaccina4on" -‐ liaison immunologique aux produits addictogènes => réduit le passage dans le SNC (cocaïne, nico4ne, PCP...) -‐ traitement pour prévenir l'usage ou la rechute
Axe du stress
![Page 90: Pr M. Dematteis - · Pr M. Dematteis Addictologie, CHU de Grenoble INSERM U1042, UJF, Faculté de Médecine EC-UE d'Addictologie - Grenoble - 2011-2012](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062223/5beecd6d09d3f2e9788b7609/html5/thumbnails/90.jpg)
Vaccin an$-‐Cocaine -‐ 1996 ; phase II ; 5 injec4ons -‐ 67% des pa4ents : doses protectrices -‐ durée : 3 mois => nouvelle injec4on pour 3 mois -‐ métabolisé dans sang + foie, excrété
Vaccin an$-‐Nico$ne -‐ injec4on tous les 2 mois
Shen et al. Clin pharmacol Ther 2011
Immunothérapie
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Vaccin an$-‐Methamphétamine -‐ durée d'ac4on >> cocaine -‐ stade préclinique
Vaccin an$-‐Héroïne -‐ détroné par méthadone et naltrexone -‐ différents vaccins pour différents opiacés -‐ pays en voie de développement
Vaccin an$-‐Alcool -‐ an4-‐aldéhyde déshydrogénase -‐ effet antabuse
Immunothérapie
![Page 92: Pr M. Dematteis - · Pr M. Dematteis Addictologie, CHU de Grenoble INSERM U1042, UJF, Faculté de Médecine EC-UE d'Addictologie - Grenoble - 2011-2012](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062223/5beecd6d09d3f2e9788b7609/html5/thumbnails/92.jpg)
Pharmacologie des Addictions
![Page 93: Pr M. Dematteis - · Pr M. Dematteis Addictologie, CHU de Grenoble INSERM U1042, UJF, Faculté de Médecine EC-UE d'Addictologie - Grenoble - 2011-2012](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062223/5beecd6d09d3f2e9788b7609/html5/thumbnails/93.jpg)
Science 2009
![Page 94: Pr M. Dematteis - · Pr M. Dematteis Addictologie, CHU de Grenoble INSERM U1042, UJF, Faculté de Médecine EC-UE d'Addictologie - Grenoble - 2011-2012](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062223/5beecd6d09d3f2e9788b7609/html5/thumbnails/94.jpg)
Addictions : de la psychochirurgie... à la stimulation
Nestler. Nature Neurosci 2005
![Page 95: Pr M. Dematteis - · Pr M. Dematteis Addictologie, CHU de Grenoble INSERM U1042, UJF, Faculté de Médecine EC-UE d'Addictologie - Grenoble - 2011-2012](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062223/5beecd6d09d3f2e9788b7609/html5/thumbnails/95.jpg)
Neuromodulation
![Page 96: Pr M. Dematteis - · Pr M. Dematteis Addictologie, CHU de Grenoble INSERM U1042, UJF, Faculté de Médecine EC-UE d'Addictologie - Grenoble - 2011-2012](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062223/5beecd6d09d3f2e9788b7609/html5/thumbnails/96.jpg)
Neuromodulation
S$mula$on électrique intra-‐crânienne (DBS) Accumbens -‐ alcool : (Kuhn et al, 2007) -‐ tabac : 3/10, suivi 30 mois (30% vs 8,7%) (Kuhn et al, 2009) -‐ opiacés : 11/28, suivi 15 mois (Gao et al, 2003) STN -‐ Sd de dysrégula4on dopaminergique (Witjas et al, 2005) -‐ jeux pathologique (Bandini et al, 2007) -‐ ... mais l'inverse est possible (Funkiewiez et al, 2003)
S$mula$on magné$que transcrânienne (TMS) rTMS => Decision making, Craving
-‐ Dopamine release : Strafella et al, J Neurosci 2001 -‐ Food craving : Uher et al, Biol Psychiatry 2005 -‐ Cocaine craving : Camprodon et al, Drug Alcohol Depend 2007 -‐ CigareWe craving and consump4on : Amiaz et al, Addic4on 2009 -‐ Alcohol dependence : Mischra et al, Addic4on 2010
S$mula$on électrique du nerf vague (VNS) US patent applica4on 2006/0200208 A1 Cranial nerve s4mula4on for treatment of substance addic4on
Food craving, sweet craving
S$mula$on transcrânienne à courant con$nu (tDCS) tDCS => Decision making, Craving
Risk-‐taking behavior : Fecteau et al, J Neurosci 2007 Appe4te for risk : Fecteau et al,J Neurosci 2007 Alcohol craving : Boggio et al, Drug Alcohol Depend 2008 Smoking craving : Fregni et al, J Clin Psychiatry 2008 Desire for specific foods : Fregni et al, Appe4te 2008 Gambling task : Boggio et al, Eur J Neurosci 2010 Risk-‐taking in marijuana : Boggio et al, Drug Alcohol Depend 2010
![Page 97: Pr M. Dematteis - · Pr M. Dematteis Addictologie, CHU de Grenoble INSERM U1042, UJF, Faculté de Médecine EC-UE d'Addictologie - Grenoble - 2011-2012](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062223/5beecd6d09d3f2e9788b7609/html5/thumbnails/97.jpg)
Kreek et al. Nature Reviews Drug Discovery 2002
Modalités de Consomma$on : de l'usage simple à la dépendance...
Les addictions : une réorganisation des circuits
![Page 98: Pr M. Dematteis - · Pr M. Dematteis Addictologie, CHU de Grenoble INSERM U1042, UJF, Faculté de Médecine EC-UE d'Addictologie - Grenoble - 2011-2012](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062223/5beecd6d09d3f2e9788b7609/html5/thumbnails/98.jpg)
En conclusion
✓ de nombreuses addic$ons, des concepts communs...
✓ mais une physiopathologie complexe
✓ de nombreux essais thérapeu$ques -‐ préven$on des rechutes +++ -‐ peu de nouveaux traitements validés -‐ physiopathologie avec plusieurs composantes
=> hétérogénéité clinique, pharmacologique => traitement à la carte, iden$fica$on des répondeurs
=> prise en charge globale médicamenteuse + psychothérapique + sociale