Juha HyyryläinenSairaala-apteekin luennot26.10.2017

Pradaxa ja uuden sukupolven verenohennuslääkkeet

Etelä-Savon sosiaali- ja terveyspalvelujen kuntayhtymä

Sisältö

• Johdanto• Hyytymisjärjestelmä

• Laskimo- ja valtimotukokset

• Lääkevalmisteiden jaottelu

• Tarkemmin uudemman sukupolven lääkevalmisteet

• Verrattuna ”Marevaniin”

• Hoitolinjauksista

Veren hyytyminen on sarja monimutkaisia tapahtumia• ketjureaktio

• moniin eri vaiheisiin voidaan nykyään vaikuttaa lääkkeillä

• joskus tässä ketjureaktiossa tai liuotusjärjestelmässä on puutteita• spesifit verenhyytymis-sairaudet

• hyytymän liukeneminen on osa kokonaisprosessia• tasapainoreaktio

• säätelyyn ja voimakkuuteen vaikuttaa verisuonten endoteelin rakenne, mahdolliset vauriot, ominaisuudet ja veren virtausnopeus

Johdanto

Primaarinen Sekundaarinen

• Primaari (nopea)• käynnistyy verisuonivauriosta tai vaurioituneiden

endoteelisolujen indusoimana

• molemmissa verisuonen seinämä paljastuu

• Von Willebrand -tekijä – ”sitoo” trombosyytit kollageeniin (adheesio)

• endoteelin ulkopuolinen kollageeni - aktivoi trombosyytit ja ne takertuvat toisiinsa (aggregaatio)

• paikallinen vasokonstriktio

• ”Valkoinen tulppa”

Hyytymisjärjestelmä – hemostaasiprimaari

• Sekundaari (hidas)• käynnistyy primaarisen hemostaasin myötä, kun kudostekijää

(TF) vapautuu verenkiertoon

• TF ja hyytymistekijät (V, VII, VIII, IX, X, XI) reagoivat tietyssäjärjestyksessä, ketjureaktiona

• pieni määrä veressä muodostunutta trombiinia aktivoi trombosyyttejä ja hyytymistekijöitä muodostaen protrombinaasikompleksin -> protrombiinistamuodostuu suuria määriä trombiinia -> trombosyyttiaktivaatio lisääntyy

• ”löyhä tulppa”

• lisäksi trombiinin reagoidessa tekijöiden XII ja XIII kanssa pilkkoutuu fibrinogeenista fibriinia, joka sitoutuu kuituina tulppaan vahvistaen tätä (fibriiniverkko)

• verisolut takertuvat verkkoon -> ”punainen tulppa” ja lopullinen hyytymä

Hyytymisjärjestelmä – hemostaasisekundaari

• Verisuonten endoteelista erittyy plasminogeeninkudosaktivaattoria (TPA) aktivoiden fibrinolyysia

• TPA ja plasminogeeni kompleksi aktivoi plasmiinin

• Plasmiini pilkkoo fibriinin ja fibrinogeenin sidoksia

• muodostuu fibriinifragmentteja ja D-dimeeria, jotka inhiboivat hemostaasia estämällä trombosyyttien aktivaatiota ja estämällä fibriinin muodostusta• d-dimeeri (P –FiDD), viitearvo < 0,5 mg/l toimii merkkiaineena

• normaalialueella oleva tulos poissulkee tuoreen tromboosin n. 95% todennäköisyydellä

• raskauden aikana D-dimeeripitoisuus usein nousee

Hyytymisjärjestelmä – hemostaasifibrinolyysi

• Hidasliikkeinen veri altistaa häiriöille enemmän ja hyytymistekijöiden jatkuva toiminta mahdollistaa tukoksen muodostumisen nopeammin kuin liuotuksen

• Syyt: liikkumattomuus, vauriot, leikkaukset ja vuodelepo, syöpä, raskaus, liikalihavuus, hyytymistekijäpuute (perinnöllistä)

• Hoito• Syvä laskimotukos ei välttämättä tarvitse lääkehoitoa

• Liuotushoito, määräaikainen (alle 2 viikkoa oireita)

• Kirurginen hoito

• Keuhkoveritulppa aina liuotushoito 3-6 kuukautta

LaskimoveritulppaMuodostuminen

• Tukos muodostuu eri mekanismilla kuin laskimotulppa

• Suurin osa peräisin sydämen muraalisista trombeista• Syyt: sydämen vajaatoiminta, eteisvärinä/-lepatus, tekoläppä, vas. puolen läppävika

• Ateroskleroosi• suurien/keskisuurien valtimoiden rasvoittuminen -> sidekudos muodostus, kalkkeutuminen -> suonen seinämän kovettuminen ja

ahtautuminen• herkkä äkilliselle tukkeumalle• herkkä vaurioperäiselle tukkeumalle

• hyytymä voi myös lähteä liikkeelle

• Syyt: rasvojen kertyminen suoniin (HDL/LDL suhde, ”kolesteroli”), perinnöllisyys, riskitekijät (tupakointi, liikkumattomuus, lihavuus, alkoholi yms.)

• Hoito• Liuotushoito akuutissa tilanteessa • Kirurginen hoito• Sydänperäisissä lääkehoito yleensä jatkuva• Elintapamuutokset• Rasva-aineenvaihduntaa korjaava lääkitys

ValtimoveritulppaMuodostuminen

• Aina kuoleman/vammautumisen riski olemassa

• Laskimotukos• syvät laskimotukokset (alaraajat)

• osa oireettomia

• mahdollinen keuhkoembolia

• aivojen laskimotukos, epätavallinen, monia syitä

• Valtimotukos• iskeemiset sairaudet

• kaikki elimet

• aivoverenkierronhäiriö

• aivoinfarkti

Verenkierronhäiriöiden riskit - veritulpat

Lääkevalmisteiden jaottelu

• Toimintaperiaatteet:• Toimivat joko välittömästi tai välillisesti

• Välitön/suora: aktivoituneiden hyytymistekijöiden toiminnan estäminen

• Välillinen/epäsuora: k-vitamiiniriippuvaisten hyytymistekijöiden synteesin estäminen

Verenohennuslääkkeiden jaottelu1/3 Antikoagulantit

• Hepariinit, antitrombiini III sitoutuminen• LMWH-hepariini: enoksapariini, tintsapariini, daltepariini (1980)• Fraktoimaton hepariini (1930)• Danaparoidi

• Hyytymistekijä X:n • suorat estäjät

• apiksabaani (2011), rivaroksabaani (2008), edoksabaani (2015)• epäsuorat estäjät

• fondaparinuuksi (2002)

• Trombiinin suorat estäjät• argatrobaani (2011), bivalirudiini (2004), dabigatraani (2008)

• K-vitamiiniriippuvaisten hyytymistekijöiden synteesin estäjä• Varfariini (4-hydroksikumariini; 1940) – viivästynyt teho; 1-7 vrk riippuen tekijästä

• Hyytymisjärjestelmän muihin kohteisiin vaikuttavat• antitrombiini (synnynnäinen puute)

Verenohennuslääkkeiden jaottelu1/3 Antikoagulantit

• Toimintaperiaate:• Trombosyyttien toiminnan estäminen, hyytymän muodostumisen esto

Verenohennuslääkkeiden jaottelu2/3 Verihiutaleiden estäjät

• Syklo-oksigenaasin estäjät, trombosyyttien yhteensitoutumisen esto• ASA (1980 alkaen verenohennukseen, vaikutus huomattu jo 1950)

• Dipyridamoli-ASA -yhdistelmä

• Trombosyyttien ADP-reseptorin salpaajat, fibrinogeenin toiminnan esto• klopidogreeli (1998), prasugreeli (2009), tikagrelori (2010)

• Trombosyyttien glykoproteiinireseptori IIb/IIIa:n estäjät, yhteensitoutumisen esto• absiksimabi (1995), eptifibatidi (1999), tirofibaani (1999)

Verenohennuslääkkeiden jaottelu2/3 Verihiutaleiden estäjät

• Toimintaperiaate:• Jo muodostuneen trombin liuotus; fibrinolyysi

• Veren oma fibrinolyyttinen aktiivisuus hajottaa pienet fibriinikertymät ja mahdollisesti pienet emoblukset

• Lääkeaineet (1996-2001)• alteplaasi

• reteplaasi

• tenekteplaasi

Verenohennuslääkkeiden jaottelu3/3 Trombolyyttiset lääkeaineet

Tarkemmin uudemman sukupolvenlääkevalmisteet

• apiksabaani (Eliquis®), rivaroksabaani (Xarelto®), edoksabaani (Lixiana®)

• Aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisy; syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolianhoito ja ehkäisy

• Vaikutuksen alku muutamassa tunnissa

• Puoliintumisaika 10-15 h• Tauotus riippuen toimenpiteen laajuudesta 12-24-48 h• pienemmissä ei tarvitse tauottaa tai toimenpide ajoitetaan ennen seuraavaa ottoajankohtaa

• Vakaan hoidon hinta noin 50 € / kk • peruskorvaus 40%

• eteisvärinän hoitoon 351• syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian uusiutumisen pitkäaikaiseen ehkäisyyn 379• reseptimerkinnällä erikseen 2-6kk

Hyytymistekijä X:n suorat estäjät

• apiksabaani (Eliquis®), rivaroksabaani (Xarelto®), edoksabaani (Lixiana®)

• Munuaisten vajaatoiminnan myötä annospienennys (Eliquis ja Xarelto)• Normaaliannos (Eliquis 5 mg x 2, Xarelto 20 mg x 1, Lixiana 60 mg x 1)

• Seuranta• Nykyään ei pakollista anti-FXa seurantaa

• kalibroitu mittaus mahdollinen• Perusverikokeet• Munuais-, maksa-arvot vähintään vuosittain, vajaatoiminnassa useammin

• Xarelto ja Lixiana lisäseurannan alaisia lääkkeitä• haittavaikutukset ja niistä ilmoittaminen

• Ei suoraa vastalääkettä

Hyytymistekijä X:n suorat estäjät

• dabigatraani (Pradaxa®)

• Aihiolääke -> muuttuu aktiiviseksi plasmassa sekä maksassa• Laskimotromboembolioiden primaaripreventio aikuispotilaille, joille on tehty

elektiivinen lonkan tai polven tekonivelleikkaus. Aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisy; syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian hoito ja ehkäisy.

• Vaikutuksen alku 2 h, leikkauksen jälkeen 6 h

• Puoliintumisaika 12-17 h• Tauotus ennen toimenpiteitä 1-4 vrk • munuaisten vajaatoiminnassa varoajat pidempiä

• Vakaan hoidon hinta 54 € / kk • peruskorvaus 40%

• eteisvärinän hoitoon 351• syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian uusiutumisen pitkäaikaiseen ehkäisyyn 379• reseptimerkinnällä erikseen 2-6kk

Trombiinin suorat estäjät

• dabigatraani (Pradaxa®)

• Munuaisten vajaatoiminnan myötä annospienennys, vaikeassa ei tule käyttää• Normaaliannos 150 mg x 2

• Verapamiilin kanssa annosvähennys, otettava samanaikaisesti

• happosalpaajat vähentävät hyötyosuutta

• Seuranta• Perusverikokeet

• APTT ja trombiiniaika suuntaa-antavia lääkevaikutuksen mittaamisessa

• Häiritsee useiden hyytymistestien tulkintaa (esim. INR)

• Vastalääke idarusitsumabi (Praxbind®)

Trombiinin suorat estäjät

• tikagrelori (Brilique®)• Valtimopuolen tapahtumissa uutena lääkkeenä• Samanaikaisesti ASA:n kanssa aterotromboottisten tapahtumien ehkäisyyn

potilailla, joilla on akuutti koronaarioireyhtymä (ACS) tai aiemmin ollut sydäninfarkti (MI) ja joilla on suuri aterotromboottisen tapahtuman riski

• Vaikutus alku 1-4 h

• Puoliintumisaika 7-9 h• Tauotus riippuen toimenpiteen laajuudesta 2-7 vrk

• Vakaan hoidon hinta noin 30-50 € / kk • reseptimerkintä ja/tai rajoitetusti korvattu 65/40% ale

Trombosyyttien ADP-reseptorin salpaajat, fibrinogeenintoiminnan esto

• tikagrelori (Brilique®)

• Vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa (GFR<15ml/min) ei tule käyttää, D

• Normaaliannos 90 mg x 2, ASA –annosta pienennettävä

• Seuranta• digitalis pitoisuuksia seurattava digoksiinilääkityksen yhteydessä

• pitoisuudet nousevat

• Ei suoraa vastalääkettä

Trombosyyttien ADP-reseptorin salpaajat, fibrinogeenintoiminnan esto

• Vähintäänkin yhtä tehokkaita tai tehokkaampia estämään tukoksia kuin oraalinen varfariini

• Nopea vaikutuksen alku (vrt. marevan 5-7 vrk.)• Palautuva vaikutus

• Ei tarkkaa ravinnon seurantaa• Turvallisuus, hoitomyöntyvyys?• Ei tarkkoja seurantavaatimuksia (vrt. INR)

• Haittavaikutuksia, kyllä, mutta huomattavasti vähemmän kuin varfariinilla• Yhteisvaikutuksia, kyllä, mutta huomattavasti vähemmän kuin varfariinilla

• huom! eri yhteisvaikutukset

• Kalliimpia (vrt. marevan 1-3 €/kk)

• Varfariinin merkittävin etu on, että sitä voidaan käyttää myös potilailla, joilla on mekaaninen tekoläppä, mitraaliläpän ahtauma(toistaiseksi) tai vaikea munuaisten vajaatoiminta Molemmat vasta-aiheisia raskaana-oleville (LMW-hepariinit tässä)

• Yhteiskäyttö ASA ja muiden verihiutaleiden estäjien kanssa vain poikkeustapauksissa

Uudemmat lääkkeet: EROT VS ”MAREVAN”

• Hoitolinjaukset muuttuvat jatkuvasti, kun saadaan uutta tietoa

• Jos käytössä pitkäaikaisesti varfariini, ei syytä lopettaa• vaihto aiheellinen, jos varfariinin kanssa ongelmia / se ei sovi / INR-seuranta hankalaa

• esim. TTR (time in therapeutic range) on < 80 %

• Jos uutta lääkitystä harkitaan, ensisijaisesti suoralla antikoagulantilla• Myös potilaille, joilla kallonsisäisen verenvuodon vaara on suurentunut (aiheuttavat

vähemmän kallonsisäisiä vuotoja kuin varfariini)

• Myös potilaan mielipidettä kuunneltava!

Hoitolinjaukset, laskimotukokset

• Pradaxa, • K-vitamiiniantagonistihoito lopetetaan. Dabigatraanieteksilaattihoito voidaan aloittaa,

kun INR-arvo on < 2,0.

• Nostaa virheellisesti INR-arvoja, tulkittava harkitusti ensimmäiset 2 vrk

• Xarelto• SLT:n ja KE:n hoitoa ja niiden uusiutumisen ehkäisyhoitoa saavilla potilailla VKA-hoito

tulee keskeyttää ja Xarelto-hoito aloitetaan, kun INR on ≤ 2,5.

• INR voidaan mitata rivaroksabaanin Ctrough-arvon kohdalla (24 tunnin kuluttua edellisestä rivaroksabaanin otosta), muutoin häiritsee tulosta

Jos halutaan vaihtaa Marevanista pois; esim.:

• Akuutti (alle 48h ja ei muita riskitekijöitä): varfariini+hepariini tai suora antikoagulaatiolääke• voidaan tehdä ilman oraalista lääkitystäkin

• Pitkäkestoisessa: suora antikoagulaatiohoito oltava käytössä vähintään 3 viikkoa• vrt. varfariini INR >2,0 ja käytössä 3 viikkoa

• Jatketaan samalla lääkityksellä toimenpiteen jälkeen vähintään neljä viikkoa

24.10.2017

Esimerkki rytminsiirto eteisvärinässä

• Ennen antikoagulaatiohoidon aloittamista pitää • varmistaa, ettei potilaalla ole antikoagulaatiohoidon tai spesifisen lääkkeen vasta-aiheita

• tutkia, onko vuotovaara suurentunut, ja tarkistaa verenpaine sekä munuaisten ja maksan toiminta.

• Suositeltavia laboratoriotutkimuksia ovat perusverenkuva (Hb, trombosyytit), GFR, ALAT ja INR

• Ennen kajoavia toimenpiteitä tauottaminen

• Tulehduskipulääkkeiden käyttö vasta-aiheista (NSAID)

• Uudemmat lääkkeet yleistyvät jatkuvasti

Huomioitavaa kaikilla verenohennuslääkkeillä hoidettavilla potilailla

Leikkausta edeltävästä tauotuksesta käypähoidossa

päivitetty 2014

Andexanet alfa (PRT064445), a specific reversal agent against factor Xa inhibitors, showed a complete reversal of anticoagulant activity of apixaban and rivaroxaban within minutes after administration without adverse effects in two recently completed parallel phase III trials ANNEXA-A and ANNEXA-R respectively. It is currently being studied in ANNEXA-4, a phase IV study.

Aripazine/Ciraparantag (PER-977), the third reversal agent, has shown promising activity against dabigatran, apixaban, rivaroxaban, as well as subcutaneousfondaparinux and LMWH

Tummala R, Kavtaradze A, Gupta A, Ghosh RK.:Specific antidotes against directoral anticoagulants: A comprehensive review of clinical trials data. Int J Cardiol. 2016 Jul 1;214:292-8, Epub 2016

Lopuksi:Antidootit kehityksessä

• Mustonen P: Antitromboottiset lääkkeet avohoidossa. Lääkärin käsikirja, 29.6.2016• Lassila R: Laskimotukoksen ehkäisy. Lääkärin käsikirja, 21.9.2016• Kettunen R: Laskimotukos (laskimoveritulppa), Lääkärikirja Duodecim, 16.12.2016• Terveyskirjasto.fi: Valtimotauti (ateroskleroosi) 30.12.2013• Koulu M ja Tuomisto J: Farmakologia ja toksikologia. Kustannusosakeyhtiö Medicina

Kuopio 2007• Lassila R: Suorat oraaliset antikoagulantit. Lääkärin käsikirja, 21.9.2016• Raatikainen P: Antikoagulaatiohoidon aiheet ja toteutus eteisvärinässä. Lääkärin

käsikirja, 20.9.2017• Duodecim-lääketietokanta 2017• Eteisvärinä -Käypä hoitosuositus, 9.6.2017, Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja

Suomen Kardiologisen Seuran asettama työryhmä• Leikkausta edeltävä arviointi -Käypä hoitosuositus, 23.6.2014, Suomalaisen

Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Anestesiologiyhdistys ry:n asettama työryhmä

Lähteet

Suodatinneulan käyttö

Tarkoitettu käytettäväksi lääkkeenottoon lasiampullista

Ei injisointiin!

Neula vaihdettava ennen injisointia!

Suodatinneulaa tulee käyttää aina, kun lääke annetaan epiduraali- tai intratekaalitilaan.