PRAKTISCHE ASPEKTE BEI

ARZNEIMITTELUN-VERTRÄGLICHKEIT

Thomas HawranekAllergieambulanz

Univ.-Klinik für Dermatologie und Venerologie der Paracelsus PMU

Salzburg

WAS SOLLTE MAN ÜBER MEDIKAMENTENALLERGIE WISSEN ?

• Begriffe– Allergie - Pseudoallergie– Soforttyp- - Spättyp-Allergie

• Gefahrensignale erkennen– Blasen, Pusteln, Vaskulitis …

• Gefährliche Syndrome kennen– DRESS, SJS/TEN, AGEP

• „Gefährliche“ Medikamente kennen– Antiepileptika, Allopurinol, Sulfonamide …

• Kreuzreaktionen

EPIDEMIOLOGIE

• USA– jährl. 106 000 an UAW– 2,2 Mio jährl. stat. wegen UAW

• meist Haut mitbetroffen– leicht wahrgenommen– innere Organe „underreported“– ausgeprägtes maculopap. AME → LFP↑ in

20%

Häufigste Auslöser allergischer UAW

• innerhalb der kutanen allergischen/pseudo-allergischen UAW– Antibiotika ca. 50%

• v.a. ß-Laktame, Sulfonamide

– NSAR ca. 20%– ZNS-wirsame Med. ca.

10%• v.a. Antikonvulsiva

– Kardiovaskuläre Med. ca. 6%

• bezogen auf die Exposition mit dem Arzneimittel– Gold– TMP/Sulfonamid– Cephalosporine– ACE-Hemmer

RISIKOFAKTOREN

• Patientenabhängig– Pharmakogenetik

(Metabolisierungstyp)– Immunogenetische

Faktoren (HLA-Typ)– Weibliches Geschlecht– Hohes Alter

(Polymedikation)• Arzneimittelbezogen

– Chemische Ähnlichkeit zu bereits bestehenden Sensibilisierungen

– Reaktivität des Arzneimittels

– Entstehung reaktiver Metabolite

– Applikationsart• kutan > p.o. > i.v.

– Begleitmedikation (pharmakologische Interferenzen)

– Dosis (niedrig > hoch)– Therapiedauer (kurz >

lang)– Therapiefrequenz

(intermittierend)• Zugrunde liegende Faktoren

– Virusinfektionen– Lymphoproliferative

Erkrankungen– Autoimmunerkrankungen

DD ALLERGIE - PSEUDOALLERGIE

• Immunreaktion gegen Medikament od. Metabolit od. (sehr selten) Zusatzstoff– IgE, T-Zellen …– sehr spezifisch– abhängig von der Struktur– gelegentlich gefährlich (fulminant)

• Kreuzreaktionen: strukturell (z.B. Penicilline)

DD ALLERGIE - PSEUDOALLERGIE

• oft synonym Intoleranz/Unverträglichkeit• Keine Sensibilisierung notwendig, Symptome bei

Erstkontakt möglich• Ähnliche Sy wie Allergie

– Urticaria, Ödeme, Anaphylaxie (Mastzelldegranulation)– Asthma + Polyposis nasi (erhöhte Leukotriensynthese)

• Keine Immunreaktion gegen das Medikament, aber Aktivierung immunologischer Effektorzellen (Mastzellen, Basophile …)

• Kreuzreaktionen: nicht strukturell, sondern über Wirkprinzip (z.B. NSAR)

Pseudoallergie oder Allergie?

• IgE eher bei– Penicillinen, Cephalosporinen– Pyrazolonen– Quinolonen– (rekombinanten) Proteinen

Pseudoallergie oder Allergie?

• Prostaglandinsynthesehemmer (ASS, Diclofenac, Ibuprofen …)

• Röntgenkontrastmittel

• …..

• gelegentlich auch immunologisch

• Hauttests, Serologie, LTT negativ!

PATHOGENESE

• Hapten-Hypothese– Med. od. deren Metaboliten zu klein für

Immunantwort → Bindung an körpereigene Proteine

• „Danger“-Modell– nicht „fremd“/“nicht fremd“ entscheidend– zu Beginn der Immunreaktion

Gefahrensignale (z.B. oxidativer Zellstress)• durch Medikament selbst• durch z.B. glz. bestehende Infektion

SOFORTTYP-REAKTION

• Minuten bis 1 h

• anaphylaktische = anaphylaktoide Symptomatik

• pathophysiologische Endstrecke gleich = Symptome gleich: Urtikaria, Angioödeme, Asthma, hypotone Kreislaufdysregulation u.a. → potentiell gefährlich!

VERZÖGERTE REAKTION

• frühestens nach mehreren Stunden• verschiedene pathophysiologische

Mechanismen = vielfältige klinische Symptomatik

• z.B. IgE-Spätphasenreaktion (anaphylaktisch), Typ II-Reaktionen (cytotoxisch → Hämolyse), Typ III-Reaktionen (Immunkomplexe → z.B. Vaskulitis) …

SPÄTREAKTION

• ab ca. 8. Tag• klassisches „maculopapulöses“ AME• pustulöses AME• bullöses AME• systemische Kontaktdermatitis• fixes AME• Antikonvulsiva-Hypersensitivitäts –

Syndrom (DRESS)

ANAMNESE• RAST• HAUTTESTS

– Prick– i.c. – Test– Epikutantest

• LTT, BRT, CAST …..

optimal nach 4 – 12 Wochen

PROVOKATIONSTEST• golden standard• hohe negative und positive Aussagekraft• Nutzen/Risiko – Abwägung• Grenzen der Provokationstestung:

– falsch +:• vorbestehende Symptomatik (chron. rez. Urtikaria,

Erythrodermie, Inkubation von Infekten), psychische Sy, andere AM-NW, unbekannte Ursachen

– falsch -:• zu niedrige Dosis, zu kurze Exposition, zu kurzes

Zeitintervall, falsches Testpräparat, Fehlen von Kofaktoren (virale Infekte, Anstrengung, UV-Licht, Begleitmedikation), Antihistaminika/syst. Steroide/Antidepressiva

ALLGEMEINE ANAMNNESTISCHE ALLGEMEINE ANAMNNESTISCHE ANHALTSPUNKTE AUFGRUND KLINISCHER ANHALTSPUNKTE AUFGRUND KLINISCHER

ERFAHRUNGSWERTEERFAHRUNGSWERTE• Antibiotika > Analgetika > Antiepileptika > Antibiotika > Analgetika > Antiepileptika >

AntihypertensivaAntihypertensiva• Intervalltherapie > durchgehende TherapieIntervalltherapie > durchgehende Therapie• letztverabreichtes Medikament oft letztverabreichtes Medikament oft

wahrscheinlicherwahrscheinlicher• bei Erstanwendung Mindest-Therapiedauer bei Erstanwendung Mindest-Therapiedauer

von 5 – 7 Tagenvon 5 – 7 Tagen• Hypersensitivitätssyndrom nach 1 – 8 WochenHypersensitivitätssyndrom nach 1 – 8 Wochen• Jahrelange Einnahme schützt nicht vor Jahrelange Einnahme schützt nicht vor

IntoleranzIntoleranz• topisch > i.v. > p.o.topisch > i.v. > p.o.

GEFAHRENZEICHEN BEI SPÄTREAKTION

• Grosses Ausdehnung des Exanthems (bis Erythrodermie)

• Induration, Blasen (u.a. Nikolski), Pusteln• Schmerzhaftigkeit der Haut• Schleimhautbeteiligung• Gesichtsödem• Lymphknotenschwellungen, Fieber,

Allgemeinsymptome (Leber, Niere, Lunge, Pankreas …)

1. GROSSE AUSDEHNUNG

Konfluenz

2. BLASEN

SJS, TEN

• Definitionen:– Erythema exsudativum multiforme maior

(EEMM)*– Stevens-Johnson – Syndrom (SJS)**– Toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN)

[alter Name: „medikamentöses Lyell-Syndrom“]

– Übergangsform SJS/TEN* infektgetriggert

** Arzneimittelreaktionen

KLINIK

• Erythema exsudativum multiforme maior– Kokarden im Hand-/Fußbereich + erosive SH-

Veränderungen

• Stevens-Johnson – Syndrom– stammbetonte bzw. generalisierte, atypische

Kokarden und Maculae• < 10%: SJS• 10 – 30%: SJS/TEN – Übergangsform• > 30%: TEN

DIAGNOSTIK

• klinisch

• Nikolski-Zeichen

bei TEN positiv

• golden standard:

Histologie– subepidermale Blasenbildung mit

nekrotischen Keratinozyten

Nikolski

SJS/TEN: MEDIKAMENTE

• kurze Einnahme:– Aminopenicilline– Cephalosporine– Chinolone– Cotrimoxazol– Chlormezanon

• längere Einnahme:– Carbamazepin– Allopurinol– NSAR vom Oxicam-

Typ– Phenobarbital– Phenytoin– Sulfonamide– Nevirapin

3. AUSGEDEHNTE PUSTELN

AGEP(Akute generalisierte exanthematische Pustulose)

• Dutzende, nicht follikuläre Pusteln auf einem ausgedehnten ödematösen Erythem v.a. in Körperfalten und Beugen

• akutes Auftreten + spontane Abheilung < 15 Tagen

• Histologie: subkorneale und/oder intraepidermale Pusteln + perivaskuläre Neutrophile

• Fieber > 38°C• Neutrophilie

AGEP(Akute generalisierte exanthematische Pustulose)

• Differentialdiagnosen– Psoriasis pustulosa generalisata Zumbusch

• positive Psoriasisanamnese• langsame Entwicklung• Histologie

– Sneddon-Wilkinson – Syndrom• größere Pusteln mit Hypopyonbildung• langsame Entwicklung

– pustulöses DRESS, Varizellen, Furunkulose, Follikulitis, Akne, Impetigo …..

AGEP: MEDIKAMENTE

• Ampicillin• Chinolone• Makrolide• Diltiazem• Chloroquin• Pristinamycin (F)• Sulfonamide• Terbinafin

4. VASKULITIS

5. ALLGEMEINSYMPTOMEHYPERSENSITIVITÄTSSYNDROM

• aromatische Antikonvulsiva– obwohl chemisch-strukturell unterschiedlich– Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital (auch bzgl.

gen. mac.-pap. AME 40 – 58% Kreuzreaktivität)• Häufigkeit 1:1000 – 1:10000 Behandlungen• ca. 1 – 8 Wo nach Beginn der Einnahme:

– Fieber, Lkn, Organbeteiligung (Hepatitis, Nephritis, Pneumonitis), Eosinophilie, Agranulocytose, Anämie

• = DRESS („drug related eosinophilia with systemic symptoms“)– schließt auch andere Med. ein (v.a. Sulfonamide)

SCHWERE, VERZÖGERT AUFTRETENDE MEDIKAMENTEN ALLERGISCHE NW

• DRESS 10% • SJS 6%• TEN 45%• AGEP (acute generalized exanthematous 5%

pustulosis)• Hepatitis ?• Interstitielle Nephritis ?• Interstitielle Lungenerkrankung ?• Pankreatitis ….. ?

GEFAHRENZEICHEN LABOR

• AKUTREAKTION– Tryptase im Serum

(bis zu 6-12 Stunden nach Ereignis)

– ev. später noch z.A. einer Mastocytose

• SPÄTREAKTION– Diff.BB mit Frage

Eosinophilie?– GOT, GPT, GT, AP

wegen ? Leberbeteiligung (prognostisch wichtig)

– (CRP↑, Kreatinin)

Bei Spätreaktionen sind oft Laboruntersuchungen notwendig um den Schweregrad zu erfassen !!

PROBLEM PENICILLINALLERGIE

• 8-15% der Patienten berichten Penicillinallergie

• bei 1/3 lässt sich in Hauttest (früher) oder Provokation verifizieren (Amoxicillin > Ampicillin > Penicillin G)

• Nachteil: oft Ausweichpräparate schlechter wirksam mit höherer NW-Rate und höheren Kosten

PROBLEM PENICILLINALLERGIE

• Spätreaktionen gegen Aminopenicilline (Amoxicillin, Ampicillin)– großteils seiten- (= amino-) ketten –

spezifische Sensibilisierung → können (nach Sicherung in Exposition) Nicht-Aminopenicilline wie Penicillin G und V erhalten

PROBLEM PENICILLINALLERGIEPROBLEM PENICILLINALLERGIE

• Kreuzreaktionen zwischen frühen Cephalosporinen und Penicillinen– alte Arbeiten (60er – 70er): bis zu ca. 10%

• ev. Verunreinigungen mit Penicillinen• nicht berücksichtigt: 3faches Risiko eines

Penicillinallergikers, gegen jegliches Med. zu reagieren

• ungenauer Gebrauch des Terminus „allergic reaction“

– Cave unkontrollierte Gabe von Cephalosporinen bei bekannter Penicillinallergie (letale Fälle beschrieben)

– Carbapeneme: Kreuzreaktionen mit Penicillinen möglich, mit Cephalosporinen nicht bekannt