Preklinik ve Klinik Çalışma Protokolü Nasıl Yazılır?

Faz II çalışmalar

Dr Hüseyin Abalı

TTOD 2014

Preklinik ve Klinik Çalışma Protokolü Nasıl Yapılır?

Faz II çalışmalar

Dr Hüseyin Abalı

TTOD 2014

Yapabildiğin zaman yazmışsın demektir!

NIH tanımı:

“Genelleştirilebilir bilgi üretmek ya da var olan bilgilere katkı sağlamak için tasarlanmış çalışma”

Araştırma nedir?

• Dergilerde ismimizi görmek için

• Eğitim araştırma hastanelerine atanmak için

• Üniversitelerde yer edinmek için

• Doçent olmak için

Neden araştırma yaparız?

Diğer insanlar için!

DÜRÜSTLÜKDÜRÜSTLÜKDÜRÜSTLÜK

En önemli 3 kural

Bilimsel yöntem araştırmanın temel anatomisidir

Faz 0 - Preklinik

•Preklinik hayvan çalışmaları

•Doz-cevap araştırır

Faz I

•Maksimum tolere edilebilir doz (MTD)

•Hastaları sıklıkla diğer tedavi seçenekleri yok (değişiyor gibi)

Faz II

•İlaç aktivitesini araştırır

•Ciddi toksisiteyi araştırır

•Daha ileri (faz III) çalışmaya değer mi?’yi araştırır

542-03-#8

Onkolojide Klinik Çalışma Fazları-I

Faz III

• İlaç ya da tedavinin etkinliğini ortaya koyar

• Çeşitli tasarımlar

– Kontrol grubu yok

– Historik kontrol

– Eş zamanlı

– Randomize, çift kör

Faz IV

• Uzun süreli Faz III sonrası takip

• Güvenlik analizleri

542-03-#9

Onkolojide Klinik Çalışma Fazları-II

Projeler her zaman çok önemli araştırma sorusuyla başlar

• Makale saatleri

• Literatür taramaları

• Taplantılardaki dersler

• Yazılardaki “kısıtlılıklar” ya da “beklenen çalışmalar”

• Günlük klinik pratik

Araştırma sorusu nereden gelir?

• İyi soru– İyi proje için potansiyel

• Kusurlu soru– Karışık ve eksik projeler

• Kullanışsız soru– Projeyi gerçekleştirmek için boşa hacanan zaman

• Soru yok?– Cevap yok!

Projeler her zaman çok önemli araştırma sorusuyla başlar

P patients

I intervention(bağımsız değişken)

C comparison

O outcome

(bağımlı değişken)

Düzgün araştırma sorusunun elemanları:

4 PICO

• Hedeflenen hasta grubu (patients)

• Araştıracağımız etki (independent variable)

– Müdahale, maruziyet, hasta karakteristiği

– Çalışmanın ana ilgi odağı

• Karşılaştırma (Comparison, bir grup hasta, prosedür)

• Neyle ölçeyim ? (Outcome measure)

Hepsi birden bir araştırma sorusunu oluşturur

Araştırma sorusu geliştirmek için “PICO”

F feasible

I interesting

N novel

E ethical

R relevant

Araştırma sorusunu rafine et:Daha ince ayar çekilmiş soru haline getir

Ölçmek

End pointSonlanım Noktası

• Tıpkı metre ya da kilogram gibi klinik araştırmalarda araştırma sorusunun cevabını ararken kullandığımız parametreler

– Birincil

• Bir çalışmanın temel sorusunun ölçüm parametresi

• Güç ve hasta sayısı hesabının yapıldığı temel ölçüm

– İkincil

• Çalışma yapılırken ortaya çıkan diğer yan parametreler

End point Seçimi

• Çalışma fazı

• Kullanılan ilaç ya da metodoloji

• Hastalığın evresi

• Hastalığın biyolojisi

• Sorduğun sorunun doğası

Klinik Araştırma Tipleri ve end pointler

• Faz I– MTD

• Hastaların 1/3’ün grade 3-4 toksisitenin görüldüğü doz

• Faz II– Yanıt oranları (RECIST)

• CR

• PR

• SD

• PD

• Clinical Benefit Ratio

• PFS

• TTP

• Faz III– OS

– PFS

– DFS

– TTP

– DMFS

• Çalışma dizaynına ve sorulan soruya göre değişir

Örnek çalışma

GEP-NET SınıflandırmaESMO/ENETS/NCCN Önerisi

• WHO 2010

– İyi Diferansiye

• NET G1

• NET G2

– Kötü diferansiye

• NEC G3

Grade 3, Nöroendokrin karsinoma

• Ki 67 indeksi >20 ve mitoz sayısı >20

• Sistemik olma eğiliminde

• Küçük hücreli akciğer gibi tedavi edilir

• Esas tedavi kemoterapi

– Platin-Etoposit

• Ortanca yaşam 18 ay gibi

• Yetersiz

Literatür Araştırması

Literatür araştırmasından bulgularım

• Nöroendokrin tümörlerde mTOR yolağının inhibisyonu çalışıyor

– Radiant çalışmaları (iyi diferansiye)

• Yüksek derecelilerin %67-80’inde mTORboyanması var

• Everolimus ile sisplatin-etopositkombinasyonunun biyolojik rasyoneli var

Takashi Shida, Cancer Chemother Pharmacol (2010) 65:889–893

Laura Catena, Targ Oncol (2011) 6:65–68DOI 10.1007/s11523-011-0171

B. Besse, Annals of Oncology 25: 505–511, 2014

P patients

I intervention(independent variable)

C comparison

O outcome

(dependent variable)

Düzgün araştırma sorusunun elemanları:

4 PICO

Araştırma sorusu

Yüksek dereceli nöroendokrin karsinomalıhastalarda sisplatin etoposite everolimus

eklenmesi historik kontrollere göre PFS’yi arttırır mı?

Kombinasyonlarda istenen

• Sinerji veya en azından aditif etki

• Örtüşmeyen toksisite

• Kombinasyonun dozunun belirlenmesi

– Faz 1a çalışma var mı?

Sisplatin-etoposit-everolimus faz 1 verisi

• Sisplatin 75 mg/m2 1 gün

• Etoposit 100 mg/m2 1,2,3. günler

– 21 günde bir, 6 kür

• GCSF 30 milyon ünite /gün 4. gün’den sonra 5-10

• Everelimus 2.5 mg /gün gün 2’den başlanacak

– Progresyona kadar

Sonlanım noktası ne olmalı

• Birincil

– Yanıt oranı veya clinical benefit ratio?

– PFS

• İkincil

– OS

– G3-4 toksisite oranı

Sonlanım noktası

• Yanıt Oranı

– Solid tümörler için RECIST, PERCIST

– Lenfomalar için ayrı

• PFS

– Çalışma önerisi içinde bir tanımı olur: ICF imzalandıktan sonra ilk progresyonun ya da ölümün görüldüğü tarihe kadar geçen zaman

Hastalığı ne ile ölçebiliriz

• Bilgisayarlı tomografi

Hangi Hastalarda(Hasta alım kriterleri)

• Yüksek dereceli nöroendokrin karsinoma(küçük hücreli akciğer dışında)

• Yaş >18

• ECOG 0,1,2 sahip olan

• Lokal tedaviye uygun olmayan

• Ölçülebilir hastalığı olanlar

• Yeterli organ fonksiyonu

Faz II Tasarım Türleri

• Gehan

• Fleming one stage

• Fleming 2 stage

• Randomize Faz II

• Bir çalışmaya alınacak hasta sayısını belirlemek için yapılır

• Under-powered (Az hasta)

– İstatistiksel farklılık ortaya çıkmayabilir

• Over-powered (Çok hasta)

– Önemsiz farklılıklar önemliymiş gibi görünebilir

Örneklem Büyüklüğü Hesabı

Mosaic çalışması güç hesabı

Birincil sonlanı

m noktası

• Değişken tipi, end point tipi– Faz 2 ve 3’te farklılık gösterir

• Alfa=p– Yalancı pozitiflik oranı

– Genelde P<0.05, her zaman olması gerekmez

– 2 yönlüdür, 1 yönlü de olabilir

• Beta ya da güç (1-B)– Yalancı negatiflik oranı

– 0,1 ya da 0,2

• Delta– Aranılan fark

Örneklem Büyüklüğü Hesabı

Örneklem Büyüklüğü Hesabıbizim çalışmamızda

• Sisplatin etoposit ile– Yanı oranı (CR+PR): %41.5

– Ortanca PFS: 8.9 ay

• Radiant-2 çalışması (iyi ve orta diferansiye)– PFS

• Sandostatin LAR: 11.3

• Sandostatin LAR+Everolimus 10 mg: 16.4 ay

• Everolimus PFS’yi• %45 arttırıyor!

E Mitry, British Journal of Cancer (1999) 81(8), 1351–1355

Örneklem Büyüklüğü Hesabıbizim çalışmamızda

• PFS’yi 8.9 ayı 4 ay uzatabilir miyim?

• Yani 12.9 ay’a çıkarabilir miyim?

• Delta 4 ay– Sürekli bir değişken

• Alfa– P=0,05

• Beta– %20

• Çalışmadan düşme oranı %10

Örneklem BüyüklüğüYanıt oranı olsa idi

• Sisplatin etoposit ile yanıt oranı %45

• Ben %70’e çıkarmayı ön görüyorum

• Alfa: p=0.05

• Beta: 0.2

• 30 hasta

• 5 hasta protokol dışı kalabilir

• 30+5 =35 hasta

Örneklem Büyüklüğüİnternet

Geri kalanlar

• Maliyet

• Protokolün daha da geliştirilmesi

– Bilgilendirilmiş olur, Etik kurul süreci

– Sağlık Bakanlığı onay

• Para bulunması

– TTOD, TUBİTAK, ATOD, İlaç Firmaları

• Merkez seçimi

• Protokol başlatma

CRO(Sözleşmeli Araştırma Kuruluşları