preliminary study on acute effect of high dose of

FEB, 2021

นพ.กลธนต วนรตนกรมการแพทยแผนไทยและการแพทยทางเลอก

ยาสมนไพรฟาทะลายโจรตอผปวย โรคโควด-19

- รจก ฟาทะลายโจร- งานวจยกอนหนาน- การด าเนนการของกรมการแพทยแผนไทยและการแพทยทางเลอก

TOPICs

2

ฟาทะลายโจรAndrographis paniculata (Burm.f.) Wall. ex Nees

Andrographis Creat

Kalmegh Kariyat

Chuan Xin Lain “King of the Bitter”

3

• andrographolide

• 14-deoxy 11,12-

didehydro

andrographolide

• neoandrographolide

• 14-deoxy

andrographolide

ฟาทะลายโจรเปนยาจากสมนไพรในบญชยาหลกแหงชาต

ตวยาส าคญ

ขอบงใช

ขนาด & วธใช

ผงจากสวนเหนอดนของฟาทะลายโจร ทมสารส าคญคอแลกโทนรวม (total lactone) โดยค านวณเปน Andrographolide (AP) ไมนอยกวา 6 % w/w และม Andrographolide ไมนอยกวารอยละ 1 %w/w

1. ยารกษากลมอาการของระบบทางเดนหายใจบรรเทาอาการเจบคอบรรเทาอาการของโรคหวด (common cold) เชน เจบคอ ปวดเมอยกลามเนอ2. ยารกษากลมอาการของโรคระบบทางเดนอาหารบรรเทาอาการทองเสยชนดทไมเกดจากการตดเชอ เชน อจจาระไมเปนมก หรอมเลอดปน

บรรเทาอาการหวด เจบคอรบประทานครงละ 1.5 กรม วนละ 4 ครง หลงอาหารและกอนนอนบรรเทาอาการทองเสยไมตดเชอรบประทานครงละ 500 มลลกรม-2 กรม วนละ 4 ครง หลงอาหารและกอนนอน

4

FLD for

common cold

รปแบบยาฟาทะลายโจรในทองตลาด1. ยาจากผงฟาทะลายโจร• รปแบบแคปซล• รปแบบยาเมด

2. ยาจากสารสกดฟาทะลายโจร• รปแบบแคปซล• รปแบบยาเมด

ขนาด 350 – 400 มก./แคปซลหรอเมดรบประทานครงละ 4 แคปซล หรอเมด วนละ 4 ครง กอนอาหารและกอนนอน(ไดปรมาณผงยาประมาณ 6,000 มก./วน)

ขนาดใชของแคปซลฟาทะลายโจรทงสองรปแบบ เทยบเคยงการไดรบ AP ประมาณ 60 มก./วน

ขนาดAP 9 – 10 มก. หรอ 20 มก./แคปซลหรอเมดกนครงละ 2 หรอ 1 แคปซลหรอเมด วนละ 3 ครง กอนอาหาร(ไดปรมาณแอนโดรกราโฟไลดประมาณ 60 มก./วน)

ลดไข

ตานอกเสบ

ตานไวรสหลายชนด ? COVID-19?

กระตนภมคมกน ทง Humoral immunity & Cell-mediated immunity

กระตน Innate immunity เชน เพม phagocytosis ของ macrophage

ฤทธทางเภสชวทยาของฟาทะลายโจร

1. Host immune modulators- ↑ IgG antibody- ↓IL-2 production- ↑ NK cell activity- ↑ INF-α, INF-, TNF-α

2. Anti-viral activities- Inhibit viral entry- Inhibit viral replication

• ขอมลสทธบตรของจน (CN1454592A และ CN1165302C)

ฤทธตาน coronavirus ทกอโรค SARS

• Yan Y et al (2020) Molecular docking screening

-host cell target ACE2 receptor (entry inhibitor)

-viral main protease (viral replication inhibitor)

Gupta S, Mishra KP, Ganju L. Broad-spectrum antiviral properties of andrographolide. Arch Virol DOI 10.1007/s00705-016-3166-3 6

7

Curcumin -7 -9.5 -16.5Andrographolide -6.9 -8.8 -15.7

ศกยภาพ1) docking score2) สารส าคญ สกดไดจ านวนมากจาก

สมนไพร (>1% by weight) หรอ หางายมจ าหนายในตลาดยาในจน

3) อ ง ค ค ว า ม ร ก า ร ใ ช ส ม น ไ พ ร ใ นการแพทยแผนจน (เชน นยมใชในโรคตดเชอทางเดนหายใจ)

Andrographolide เปนหนงในสารส าคญทนกวจยใหความเหนวาควรน ามาศกษาวจยท า ง ค ล น ก ใ น ร ะ ห ว า ง ท ม COVID-19 outbreak

6LU7 = ACE2 receptor docking model1R4L = M protein docking model

(Ref: https://www.preprints.org/manuscript/202002.0254/v2 )

https://www.preprints.org/manuscript/202002.0254/v2

8

• การทดสอบการยบยงการตดเชอของเซลล (cell protection test)

ทง andrographolide และสารสกดหยาบฟาทะลายโจรไมมฤทธในการยบยงการตดเชอไวรส

• การทดสอบฤทธยบยงเชอไวรส (viral inactivation test)

สารสกดหยาบฟาทะลายโจรมฤทธยบยงไวรสโควด-19 มากกวา andrographolide โ ด ย ค า IC50 ขอ ง ส า ร ส ก ด ฟ า ท ะ ล า ย โ จ ร แ ล ะ andrographolide มคา < 1 และ 15.6 µg/ml ตามล าดบ

• การทดสอบฤทธตานการเพมจ านวนของเชอไวรส (antiviral test)

ทงสารสกดหยาบฟาทะลายโจรและ andrographolide มฤทธยบยงการเพมจ านวนของไวรสในเซลล (viral replication) โดยคา IC50ของสารสกดฟาทะลายโจรและ andrographolide เทากบ 3.02 และ 0.64µg/ml ตามล าดบ

ผลการทดสอบฤทธของสารสกดฟาทะลายโจร และ andrographolide ตอเชอ SARS-CoV-2 ดวยวธ Plaque reduction assay ของกรมวทยาศาสตรการแพทย

งานวจยของ ดร.สภาพร ภมอมร กรมวทยาศาสตรการแพทย

การศกษาวจยในมนษย

ระยะท 1: Preliminary studyการศกษาน ารองผลของสารสกดฟาทะลายโจรขนาดสงตอผปวยโรคโควด-19 ระดบความรนแรงนอย

• ก าหนดขนาดการใชสารสกดฟาทะลายโจร • วดผลและความปลอดภยเบองตน• Pharmacokinetics • Pro-inflammatory cytokine &

Metabolomic profile

ระยะท 2: Clinical trial studyโครงการศกษาประสทธผลและความปลอดภยของสารสกดฟาทะลายโจรขนาดสงตอระยะเวลาการหายจากอาการโรคโควด-19: การศกษาแบบสมปกปดสองทางและมกลมควบคม

• Double blinded-RCT

• การลดระยะเวลาการหายจากอาการแสดงของโรคโควด-19, ปรมาณไวรสทลดลง

• ศกษาเปรยบเทยบกบการใชยาหลอก เพอลดอคตของการประเมนผล

9

โดย ส านกงานวจยการแพทยแผนไทย

ไดรบสนบสนนงบประมาณจากกองทนภมปญญาการแพทยแผนไทย

CONCEPT OF PRELIMINARY STUDY

ระยะท 1: การรกษามาตรฐาน + ฟาทะลายโจรทมAP 180 mg/วน นาน 5 วน

ระยะท 2: การรกษามาตรฐาน + ฟาทะลายโจรทมAP 300 mg/วน นาน 5 วน

ตวแปรตนสารสกดฟาทะลายโจร

ตวแปรตาม

ผลลพธหลก: ความรนแรงของอาการโรคโควด-19

ผลลพธรอง: • Pro-inflammatory cytokines• สารชวโมเลกล• อาการไมพงประสงค

DAY 3 DAY 5DAY 4DAY 1 DAY 2

Andrographolide

at 6.00, 14.00, 22.00

Blood samplingat 2 hrs after 1st dose

Blood samplingat 2 hrs after 1st dose of the day

Andrographolide

at 6.00, 14.00, 22.00

Andrographolide

at 6.00, 14.00, 22.00

Andrographolide

at 6.00, 14.00, 22.00

Andrographolide

at 6.00, 14.00, 22.00

Symptoms EvaluationVisual Analog Scale






EKG and ADRsPCR+viral load



EVALUATION

เพศชาย; person (%) 3 (50)

อาย; mean ± SD (years) 31.0 ± 11.8

BMI; mean ± SD (kg/m2) 22.2 ± 3.4

หมโลหต; person (%)

O 2 (40)

A 2 (40)

B 1 (20)

ผลรวมคะแนน Visual Analog Scale

ความรนแรงของอาการแสดงของโรคเรมตน

(Baseline); mean±SD (คะแนน)*

17.0 ± 5.7

ขอมลทวไปของอาสาสมคร

Visual Analog Scale (VAS) scoreอาการแสดง Mean VAS score ±SD (p-value); n=6

กอนใหยา Day 2 Day 3 Day 4 Day 5

ความรนแรงอาการไอ4.3±1.4 2.8±1.3 2.0±1.1*

(<0.001)

1.2±0.8 0.7±0.5*

(<0.001)

ความถการไอ3.0±1.1 2.2±1.2 1.7±0.8*

(0.0033)

0.6±0.5 0.5±0.5*

(<0.001)

ความรนแรงการเจบคอ2.2±0.4 1.8±0.8 0.8±0.8*

(<0.001)0.3±0.5 0.0±0.0*

(<0.001)

ปรมาณเสมหะ3.7±1.4 2.3±1.5 1.7±0.8*

(0.0002)

0.8±0.8 0.7±0.5*

(<0.001)

ปรมาณน ามก1.0±0.9 0.7±0.5 0.3±0.5

(0.1317)

0.2±0.4 0.0±0.0*

(0.0079)

ความรนแรงความปวดกลามเนอ0.8±1.2 0.5±0.8 0.2±0.4

(0.1317)

0.0±0.0 0.0±0.0

(0.0685)

ความรนแรงความปวดศรษะ1.2±0.8 0.5±0.5 0.0±0.0*

(0.0031)

0.0±0.0 0.0±0.0*

(0.0001)

หายใจล าบาก0.2±0.4 0.0±0.0 0.0±0.0

(0.4019)0.0±0.0 0.0±0.0

(0.4307)

ถายเหลว0.2±0.4 0.0±0.0 0.0±0.0

(0.4019)

0.0±0.0 0.0±0.0

(0.4307)

คะแนนรวม17.0±5.7 10.8±5.4 6.7±3.5

(<0.001)

3.2±1.7 1.8±1.2

(<0.001)

Inflammatory markers

Inflammatory cytokines Mean±SD (p-value); n=5

กอนใหยา หลงเรมยา 2 ชวโมง Day 3 Day 5

hs-CRP

(คาปกต 0-3.0 mg/L)

7.52±13.90 6.88±12.99

(0.1033)

6.32±11.70

(0.1447)

4.90±6.24

(0.3270)

Serum ferritin

(คาปกต )

120.0±-136.4 124.0±137.8

(0.8091)

143.4±158.8

(0.8057)

134.2±145.5

(0.8001)

LDH

(คาปกต 240-480 U/L)

293.4±65.8 343.2±118.4

(0.9144)

354.2±100.1

(0.9209)

315.6±59.0

(0.7896)

ESR

(คาปกต 0-20 mm/hr)

48.0±30.7 43.6±33.5

(0.0651)

53.4±39.6

(0.8301)

53.0±32.9

(0.8696)

* มนยส าคญทางสถตเมอ p-value< 0.05 ในการเปรยบเทยบความแตกตางของคะแนนกอนรบประทานยาและหลงรบประทานยา แตละวน โดยใชสถตแบบ Paired t-test

Viral load

ล าดบอาสาสมคร ปรมาณเชอไวรส (copies)

กอนใหยา Day 3 Day 5

1 90 760 0

2 725 2072 0

3 9857464593 344507736 31754737

4 296466 308 13935

5 15731 1924 31

6 0 0 n/a*

*เกดขอผดพลาดระหวางการตรวจเชอท าใหไมสามารถตรวจปรมาณเชอไวรสได

Safety

● อาสาสมคร 1 รายทมคา Alanine Aminotransferase (ALT) เพมสงเปน 1.7 เทาของคาปกต ในวนท 5 ของการรบการประทานยา

● อาสาสมคร 1 รายทมแนวโนมของคา Aspartate aminotransferase (AST) และ ALT สงขน แตไมเกนคาปกต

● ไมพบอาการไมพงประสงคอนในอาสาสมคร

● การรบประทานสารสกดฟาทะลายโจรซงม Andrographolide 180 mg/day อาจมผลชวยบรรเทาความรนแรงของอาการแสดงของโรคโควด-19 ไดแก ความรนแรงของอาการไอ ความถของการไอ ความรนแรงของอาการเจบคอ ปรมาณเสมหะ และความรนแรงของความปวดศรษะลดลงอยางมนยส าคญทางสถต (p-value< 0.05) สวนปรมาณน ามกลดลงอยางมนยส าคญทางสถตในวนท 5 ทงนพบวาในการรกษามาตรฐาน อาสาสมครทกรายไมไดรบยาแผนปจจบนอนรวมดวย

● มแนวโนมลดปรมาณเชอไวรส และตานการอกเสบได

● การรบประทานสารสกดฟาทะลายโจรขนาดสงอาจมผลตอคาการท างานของตบ ควรเฝาระวงคาการท างานของตบในการศกษาวจยตอเนอง

CONCEPT OF STUDY : RCT

กลมท 1: การรกษามาตรฐาน + ฟาทะลายโจรทมAP 180 mg/วน นาน 5 วน

กลมท 2: การรกษามาตรฐาน + ยาหลอก นาน 5 วน

ตวแปรตนสารสกดฟาทะลายโจร

ตวแปรตาม

ผลลพธหลก: ระยะเวลาการหายของอาการแสดง

ผลลพธรอง: • ความรนแรงของอาการและ

อาการแสดง• Viral culture และ viral load• Inflammatory markers• อาการไมพงประสงค

ผลลพธหลก เปนการเปรยบเทยบความแตกตางของจ านวนวนทอาการทางคลนกจากโรคโควด-19 ประเมนของแพทยเจาของไข เทยบกนในแตละกลมโดยมสมมตฐานวากลมทดลอง จะมผลลพธดกวา กลมควบคม โดยมขนาดอทธพล (effect size) เทากบ 2 วน เปนอยางนอย และก าหนดคาเบยงเบนมาตรฐานเทากบ 2.5

Sample size

ก ำหนด

Mean in a treatment group = 3.00

SD. in a treatment group = 2.50

Mean in a control group = 5.00

SD. in a control group = 2.5

Ratio (control/treatment) = 1.00

Alpha (α) = 0.05, Z(0.975) = 1.959964

Beta (β) = 0.20,, Z(0.800) = 0.841621

Sample size: Treatments = 26, Controls = 26

+ 10% Lost F/U; Treatments = 30, Controls = 30

19

Inclusion criteria• ผปวยอาย 18-60 ป

• ผปวยโควด-19 ระดบความรนแรงนอย คอ มอาการแสดงของระบบทางเดนหายใจเลกนอย เชน ไอ น ามก เจบคอ หายใจเหนอย หรอ หายใจล าบาก โดย ไมมภาวะปอดอกเสบ

• ผปวยไดรบการตรวจยนยนการตดเชอ SARS-CoV-2 ภายใน 72 ชวโมง หลงผปวยเรมมอาการ

• เขาใจภาษาไทยและสามารถสอสารกบผชวยวจยได

• ยนยอมเขารวมโครงการ

criteria 20

Exclusion criteria

1) ผปวยไดรบยาตานไวรส อยางนอย 1 รายการ ไดแก Favipiravir, Remdesivir, Lopinavir, Ritonavir, Interferon (β1a), Chloroquine หรอ hydroxychloroquine

2) มประวตแพฟาทะลายโจร

3) สตรตงครรภและใหนมบตร หรอวางแผนจะมบตร

4) ผปวยเคยเขารวมโครงการวจยอนๆเพอการรกษาโรคโควด-19

5) ผปวยไดรบสมนไพรหรอผลตภณฑทมสวนผสมของฟาทะลายโจร สารสกดฟาทะลายโจร หรอ andrographolide ในชวง 3 วนกอนเขารวมการวจย

criteria 21

Exclusion criteria (ตอ)6) ผปวยสบบหรเปนประจ ามากกวาวนละ 10 มวน

7) ผปวยโรคความดนโลหตสงทไดรบยาโรคความดนโลหตสง

8) มประวตเปนโรคหวใจหรอหวใจรหมาตกหรอเปนโรคไตอกเสบเนองจากเคยตดเชอ Streptococcus group A

9) มการใชยาตานการแขงตวของเลอด (clopidogrel, warfarin, aspirin)

(หมายเหต กรณทผปวยรบประทานยา Aspirin ในขนาดไมเกน 81 mg ตอวน และไมมอาการหรอความผดปกตของการแขงตวของเลอด สามารถยนยอมใหผปวยเขารวมในการวจยนได)

criteria 22

Exclusion criteria (ตอ)10) ผปวยทมความเสยงทจะเกดการด าเนนโรครนแรงขน ไดแก

a. มโรคปอดอดกนเรอรง (COPD) รวมถงโรคปอดเรอรงอน ๆ เชน วณโรคระยะกอโรค ปอดอกเสบจากเชอแบคทเรย หอบหด

b. โรคไตเรอรง ไตอกเสบ ไตวาย

c. โรคหวใจและหลอดเลอด รวมโรคหวใจแตก าเนด

d. โรคหลอดเลอดสมอง

e. โรคเบาหวานทควบคมไมได

criteria 23

Exclusion criteria (ตอ)

10) ผปวยทมความเสยงทจะเกดการด าเนนโรครนแรงขน (ตอ) ไดแก

f. ภาวะอวน (BMI > 35 กก./ตร.ม.)

g. ตบแขงหรอตบวาย

h. ภาวะภมคมกนต า รวมถงผปวยตดเชอ HIV

i. ม Lymphocyte นอยกวา 1,000 เซลล/ลบ.มม.

11) แพทยประจ าโครงการวจยมความเหนวา ผปวยมความเสยงหรอไมควรเขารวมการวจย

criteria 24

Discontinuation criteria

• อาสาสมครเกดอาการไมพงประสงครนแรงจากการใชยาในโครงการวจยทท าใหเกดอนตรายถงชวต เชน ภาวะสตเวนสจอหนสน (Stevens-Johnson syndrome), ภาวะแพยาชนดรนแรง (anaphylaxis), โรคโลหตจางจากไขกระดกฝอ (aplastic anemia) หรออาการผดปกตอนๆทสงผลรนแรงตอตวผปวย

• อาสาสมครมอาการโรคโควด-19 ทรนแรงขนเปนระดบรนแรงหรอวกฤตระหวางการรบประทานยาในโครงการวจย ไดแก หายใจสน, ใชเครองชวยหายใจ ไมสามารถหายใจไดเอง เนอเยอปอดถกท าลาย มภาวะผดปกตจากภาพถายรงสทปอด เปนตน

criteria 25

DAY 3 DAY 5DAY 4DAY 1 DAY 2

Andrographolide

at 6.00, 14.00, 22.00

Blood samplingat 2 hrs after 1st dose


Andrographolide

at 6.00, 14.00, 22.00

Andrographolide

at 6.00, 14.00, 22.00

Andrographolide

at 6.00, 14.00, 22.00

Andrographolide

at 6.00, 14.00, 22.00







O2 sat, EKG and ADRs

PCR+viral load, cultureO2 sat and

ADRs

PCR+viral load, cultureO2 sat, EKG and ADRs

PCR+viral load, culture

EVALUATION

O2 sat and ADRs

O2 sat and ADRs

On process เกบเคสไปแลว 40+ราย

โครงการฟาทะลายโจรสมนไพรไทยภมปญญาการแพทยแผนไทย รวมตานภยโควด-19

เปาหมาย: การใชยาสมนไพรฟาทะลายโจรในพนททใหการบ าบดรกษาและกกตวผปวยโรคโควด-19 ทวประเทศ

COVID-19 +ve

mild

DMS protocol

ยาฟาทะลายโจร(ไดรบ AP 180 mg/d)

เวลา 5 วน

Moderate to severe

DMS protocol

เกบแบบประเมนอาการ รวมถงผลทางหองปฏบตการทเกยวของ

ผปวยทศกษาได

252 ราย

รายงานความกาวหนาโครงการฟาทะลายโจรสมนไพรไทยภมปญญาการแพทยแผนไทยรวมตานภยโรคโควด 19

ขอมล ณ วนท 19 กมภาพนธ 2564

ผปวยสะสม

271 ราย

คดออกจากการศกษา 6 ราย

Completed GG form 258 case

Asymptomatic 23 case

Symptomatic 229 case

รกษาในโรงพยาบาล 211 ราย

รกษาในโรงพยาบาลสนาม 50 ราย

รพ.นครปฐม (44/44)

รพ.บานโปง จ.ราชบร(18/18)

รพ.ราชบร (47/47)

รพ.สมทรสาคร (37/31)

รพ.สนามชมดาว จ.ระยอง (1/1)

รพ.สนามนาด จ.สมทรสาคร(49/49)

รพ.กระทมแบน จ.สมทรสาคร (62/62)

โรงพยาบาลทพรอมเขารวมโครงการ

รพ.ปทมธาน

รพ.แมละมาด จ.ตาก(13/-)

Take Home

กรมการแพทยแผนไทยและการแพทยทางเลอก

THANK YOU

preliminary study on acute effect of high dose of

Documents