Hepatitis C Lo que el hepatólogo debe saber de infectología

Dr. Luis Miguel Noriega

Sin conflicto de interés

Temas

• Epidemiologia y vías

de transmisión

• Infección aguda

• Coinfección VIH

• Virología y

resistencia

• Interacciones

Prevalencia infección HC 170-200 millones de casos

Averhoff F M et al. Clin Infect Dis. 2012;55:S10-S15

10-30%

22%

3% 25%

70% 30%

34 millones de HIV + 5-10 millones HIV/HC

Causas de muerte en el mundo

0 1.000 2.000

TBC

Virus HB

Malaria

Virus HC

Virus HE

Nº muertes causa infecciosa

De Martel C et al. Lancet Oncol 2012, WHO 2014

450.000

56.000

750.000

Cáncer atribuidos a infecciones

• Vigilancia

– Tamizaje Banco sangre

• 1996

– Vigilancia universal

• Notificación obligatoria

• Confirmación ISP

• Encuesta nacional de salud

– 2003: 0.3%

– 2010: 0.01%

– Infección por VIH 0,21 %

• 3% coinfectados

• Donantes 0.3%

• Estudio poblacional 2006

– 1.15% (RIBA 0.85%)

Infección VHC en Chile

Infección VHC en Chile

http://www.cdc.gov/hepatitis/Statistics/

Incidencia infección aguda VHC USA 1982-2011

Infección crónica VHC

Ann Intern Med. 2014;161(3):170-180

Modelo de predicción sobre carga de enfermedad en infección VHC en USA

¿Cuál es la magnitud del problema?

• Bajo en población general:

– Buscar en quienes tengan factores de riesgo

• Transfusión o trasplante de órganos o procedimientos antes 1996

• Uso drogas intravenosas, hijos de madre infectada VHC

• Infectados con VIH

• Historia natural infección VHC: 20-25 años (monoinfecccion) 6 -10 años (coinfectados)

– Mayoria de nuevos casos HC aguda deberian ser en VIH+ o drogadictos

• 2015-2020: nuevos casos de cirrosis, serán mayoritariamente derivados de ese grupo

Incidencia infección VHC en coinfectados VIH

Wandeler G, CROI 2012

Vías de transmisión y manejo infección aguda

Virus Hepatitis C

Transfusiones

Fluidos (sangre, semen)

Tx órganos & tejidos

Madre a hijo

VHC: modos de transmisión

Tatuajes, piercing

Drogadicción

Moyer LA et al, Am J Prev Med. 1994, Margolis HS eta al Sem Liver Dis. 1991

Desconocida Accidentes laborales Regla de 3

VHB: 30%

VHC: 3%

VIH: 0,3%

Transmisión parenteral VHC

Paintsil, et al. JID 2010

Jeringa Subcutánea (Insulina, < vol)

Jeringa Intradérmica (tuberculina, > vol)

Virus estable en ambiente

Esterilización

• VIH: 7-10 seg

• VHC: 80-95 seg

Transmisión nosocomial VHC

Transmisión sexual VHC

VIH (+) Aumento transmisión sexual

• No relacionado a riesgo parenteral

• MSM, practicas de mayor riesgo, ETS

– 3-15% (sexo anal receptivo sin condón)

– 23 veces mayor riesgo

• Sexo bajo efecto drogas

– 28 veces mayor riesgo

VIH (-) Transmisión sexual baja eficacia

• Heterosexuales VIH (-) monógamos

– 0 a 0.6% año

• Heterosexual VIH (-), varias parejas

– 0.07-1.8% año

MMWR 2011, Taylor, CID 2012, Terrault, Hepatology 2002, Tahan, Am J Gastroenterol 2005, Piazza, Arch Intern Med 1997, Terrault, Hepatology 2013

David L Thomas, Nature Medicine 19, 850–858 (2013)

Hepatitis C aguda

Importancia del diagnóstico

• Interrumpir la transmisión.

• Inmunizar para VHB y VHA

• Reducir riesgos a largo plazo

• Mejores resultados de tratamiento

Problemas en diagnóstico

• Confusión con infección crónica

• Criterios no específicos

– Enzimas elevadas: inespecífico

– Carga viral (+): negativización

– Ac VHC previos (-): falta exámenes

– Síntomas: muchos asintomáticos

80% en < 12 s Mujeres, jóvenes, inmunocompetentes,

ictericia, IL28B, HLA I y II (B27 y B57)

McGovern BH, et al. CID 2009

¿Como diferenciar infección aguda de crónica? Fluctuaciones >1-log RNA viral en infección aguda

McGovern BH, et al. CID 2009

¿Como diferenciar infección aguda de crónica? Bajos niveles RNA viral infrecuente infección crónica

<15 %

> 60%

VHC Aguda ¿cuándo tratar?

HEP-NET TRIAL:

• Ensayo clínico infección aguda VHC en 72 centros alemanes (132 pts).

• Inicio con PegIFN al diagnóstico vs esperar clearance o tratamiento 12 sem

Detering et al. Lancet Infectious Disease. Jun 2013

HEP-NET TRIAL

Detering et al. Lancet Infectious Disease. Jun 2013

Impacto coinfección VHC / VIH

Enfermedad hepática como causa muerte en infección por VIH

Weber R, Arch Intern Med 2006;166:1632-41, Datos Cohorte SIDA Chile 2012

Otras 1%

Causas no hepáticas 85%

Causas hepáticas 15%

HC 10%

HB 2%

HB/C 1%

D:A:D

52%

9% 6%

6%

27%

SIDA

EventosCardiovascularesEnfermedadesHepáticasCancer

Sin CausaConocida

Cohorte Sida Chile

Rotman Y , and Liang T J J. Virol. 2009;83:7366-7374

Patogenia Co-infección HC/HIV

Resolución 25% Infección crónica 75%

Estable 80% Cirrosis 20%

Infección aguda 100%

CHC, IH, Tx, muerte 25%

Progresión lenta 75%

HIV

HC • Infección aguda

– Mayor transmisión

– Mayor paso a cronicidad

• Carga viral HC

– Mayor carga HC en HIV

• Progresión fibrosis

– Mas fibrosis, mas rapidez

– Impacto de CD4 y CV

• Mortalidad co-infección

– Mayor que en mono-infección

• TAR ayuda

Impacto VIH en VHC

10 años

Resistencia

Ciclo de vida virus hepatitis C

1. Unión y endocitosis

2. Denudación y liberación

RNA

3. Traducción y procesamiento

de la poliproteína

4. Replicación RNA

5. Maduración y

reordenamiento viral

6. Liberación

(+) RNA

Membranous web

LD

LD

1

2

3

4

6

5

Adaptado de Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:991-1000.

VHC: resistencia

• Población de viriones genéticamente

diversa, pero relacionada

– Cuasiespecies

• Replicación con errores de copia

• Se producen 1012 viriones al día

– 1 nucleótido cambia por cada replicación

– Pre tratamiento, existen todas las

mutaciones de 1 nucleótidos posibles y

varias de 2 nucleótidos

• Variantes resistentes tienen menor

fitness y no se detectan antes de terapia

con tecnologías actuales

Mandell, Douglas, and Bennett’s principles and practice of Infectious diseases 2010.,

Resistente

Sensible

Car

ga v

iral

HC

C

arga

vir

al H

C

Terapia

Resistencia VHC a DAA

Terapia

70%

30%

Resistencia a TVR y BOC

Bartels DJ, JID 2008, Kuntzen T, Hepatology 2008, Sullivan, J Hepatology 2011, Vierling, J Hepatology 2010

Telaprevir Boceprevir

HCV RNA Levels in Groups A and B.

Lok AS et al. N Engl J Med 2012;366:216-224.

Resistencia con daclastavir y asuprenavir

• En todos los sujetos con recaída intra y

post tratamiento, se detectaron

mutaciones de resistencia en falla

– NS5A: Q30R, L31M/V, Y93C/M

– NS3 y 4A: R155K, D168A/E/T/V/Y

• Solo falla post tratamiento tenia además

mutaciones basales

Polimorfismos asociados a mutaciones de

resistencia, pueden condicionar falla con

algunos regímenes

ABT-450/r, ABT-267, ABT-333, ribavirina

Poordad F et al. N Engl J Med 2013, Poordad F et al. N Engl J Med 2014;.

Combinaciones DAA para control resistencia

Chung R, HC Managment, NY course 2014

Estudio resistencia VHC

Retratamiento con SOF/LDV + RBV en falla SOF/LDV

Lawitz E, Lancet 2013, Gane E, AASLD 2013, Lawitz E, EASL 2011, Cheng G, EASL 2012, Gane E, EASL 2013

Sofosbuvir en vírgenes a terapia

Evolución terapias y resistencia en infección por VIH

LD

LD

DDA: barrera, genotipo, potencia y resistencia

Unión y endocitosis Transporte y liberación

Ensamblaje viral

Desprendimiento envoltura

Redes membranosas

Traducción y Procesamiento poliproteinas

Replicación RNA

Inhibidores proteasa NS3/4A “previrs”

TVR, BOC SMV, FDP

Inhibidores polimerasa NS5B

(N o NN) “buvirs”

Sofosbuvir

NS5A “asvirs” Daclastavir,

Ledipasvir

BG Baja (1b>1a)

GT G1 (1b>1a) 2ºG (Pan)

Potencia +++

Resistencia cruzada Alta

BG Baja (1b>1a)

GT Pan (1b>1a)

Potencia +++

Resistencia cruzada Alta

NUC NNUC

BG Alta Baja (1b>1a)

GT Pan G1 (1b>1a)

Potencia ++ ++

Resistencia cruzada Baja +- familias

Farmacocinética de DAA

Concentración requerida para

bloquear replicación viral

Niveles altos incrementan

toxicidad

Replicación viral

Inhibicion Inhibicion

Horas Kempf 1999

Interacciones

Back, NY course

Interacciones DAA y TAR

BOC TPV SMP SOF DCV FDP

ATV/r Cuidado Estándar Contra Estándar DCV FDP

DRV/r Contra Contra Contra Estándar N/A FDP

EFV Contra TPV Contra Estándar DCV FDP

RPV Estándar Cuidado Estándar Estándar Estándar N/A

ETV Cuidado Cuidado Contra Estándar N/A N/A

RGV Estándar Estándar Estándar Estándar Estándar Estándar

DGV N/A N/A Cuidado Estándar N/A N/A

MVC MVC MVC Estándar Estándar Estándar Estándar

Ouwererk-Mahaevan et al. IDSA 2012, Hulskottr et al, CID 2013, de Kanter et al. CROI 2012, Bifano et al CROI 2012, Kirby et al. AASLD 2012

Terapia antiviral (VIH) ¿Que grado de adherencia es necesario?

0

20

40

60

80

<70 70-80 80-90 90-95 >95

-

% adherencia Memscaps

Grado supresión

Peterson et al CROI Chicago 99

Camino infección por VIH y VHC

Infección VIH Infección VHC

Enfermedad ETS, gran impacto salud pública Inicialmente solo amenaza de salud pública

Monitoreo Vigilancia sistema inmune y virus, efectos adversos e interacciones

Inicialmente solo función hepática, ahora virus, efectos adversos e interacciones

Complicaciones Infecciosas y terapia Ligadas al hígado y ahora terapia

Procedimientos Tecnología de laboratorio Biopsia hepática y endoscopia, ahora Bx en baja

Terapia Prevención infecciones, acompañamiento, Múltiples agentes antivirales

Inicialmente poca terapia y Tx hepático como posibilidad Era actual con múltiples agentes antivirales

Conclusiones

• Epidemiologia cambiando

• Transmisión mayor en grupos especiales

• Resistencia en el horizonte

– Terapias combinadas

– Vigilancia de fallas

• Atención a interacciones

Muchas gracias