FARMACI FARMACI MUSCARINICIMUSCARINICI

AGONISTI MUSCARINICI

FARMACI MUSCARINICI ANTICOLINESTERASICI (Indiretti) ANTAGONISTI MUSCARINICI Agonisti muscarinici Uso limitato. Ripristino del corretto funzionamento della muscolaturaliscia intestinale e urinaria dopo interventi chirurgici. Trattamento del glaucoma. Usi potenziali: trattamento della demenza presenile (morbo di

Alzheimer AD) e della demenza senile (ALD)

Anomalie del sistema colinergico nel cervello di pazienti AD/ALD

1. Degenerazione dei neuroni che si proiettano dal nucleo basale di

Meynert e dal "locus ceruleus" alle aree neocorticali 2. Perdita dei terminali colinergici nella corteccia cerebrale 3. Riduzione dell’attività dell’ChAT e della sintesi di Ach 4. Ridotto uptake della colina 5. Ridotta attività dell’AchE 6. Riduzione del numero di recettori M2 7. Riduzione del numero di recettori N

Aumento delTono Colinergico

AgonistiMuscarinici (M1)

AgonistiNicotinici

Inibitoridell'Acetilcolinesterasi

AntagonistiMuscarinici

(M2)

Precursoridell'ACh

Agenti stimolantiil rilascio dell'ACh

(K+ Canali, Ca++ CanaliEterorecettori)

RecettoreRecettoreNicotinicoNicotinico

RecettoreRecettoreMuscarinicoMuscarinico

AcetilcolinaAcetilcolinaNaNa++

Adattato da C.C. Adattato da C.C. FelderFelder et al. et al. J. J. MedMed. . ChemChem.. 2000 2000,, 4343,, 43334333

Caratteristiche e classificazione

dei recettori muscarinici Nomenclaturaa M1 M2 M3 M4 m1 m2 m3 m4 m5

Agonisti - - - - - Antagonisti pirenzepina imbacina esaidrosila- Telenzepina gallamina difenidolo metocramina AF-DX 116 Effettore Gq Gi Gq Gi Gq Meccanismo IP3, DAG↑ cAMP↓ IP3, DAG↑ cAMP↓ IP3, DAG↑ di trasduzione canale K+↑ Struttura 460AAc 466AAc 590AAc 479AAc 532AAc primariab 460AAd 466AAd 589AAd 478AAd 531AAd

460AAe 479AAe

a La lettera maiuscola identifica i recettori caratterizzati farmacologicamente, mentre la lettera minuscola si riferisce ai recettori clonati. b I recettori muscarinici, così come tutti i recettori accoppiati alla proteina G, formano 7 domini transmembrana (7TM). AA = amminoacidi. c Uomo. d Ratto. e Topo.

Effetti dei cinque sottotipi Effetti dei cinque sottotipi recettoriali muscarinicirecettoriali muscarinici

Le linee continue rappresentano le vie note, le linee tratteggiate indicano le vie suggerite. Si può notare la doppia regolazione dell’equilibratore verso l’interno e del canale del calcio.

INIBITORIINIBITORI

MM11 MM33 MM55 MM22 MM44

Adattato da C.C. Adattato da C.C. FelderFelder et al. et al. J. J. MedMed. . ChemChem.. 2000 2000,, 4343,, 43334333

Recettori Muscarinici Recettori Muscarinici dell’Acetilcolinadell’Acetilcolina

TrasduzioneTrasduzionedel Segnale:del Segnale:

Stimolazione di PLC e CaStimolazione di PLC e Ca++++

attraverso attraverso GqGqBlocco di ACBlocco di ACattraverso Giattraverso Gi

STIMOLATORI STIMOLATORI

MODELLO DI RECETTORE MUSCARINICO M1

NO

O

I

II

III

IV

V

VIVII

Tyr 381

Thr 189

Asp 105

MODELLO DI RECETTORE MUSCARINICO M3

NO

O

I

II

III

IV

V

VIVII

Tyr 506

Thr 234

Asp 147

N

O

H3C

O OH

N

O

H3C

O OH

O

O

O NOH

Strutture di antagonisti selettivi e non selettiviai sottotipi recettoriali muscarinici ACh

Atropina Scopolamina Q N B

M1M2

(Atriale)M3

(Ghiandolare)

m1 m2 m3 m4 m5

HN

NN

N

NCH3

O

O

Pirenzepina

HN

NN

N

O

O

AF-DX 116

N

SiHO

N

N

NC2H5

C6H5

CH2OH

O

Esaidro-Sila-Difenidolo

Tropicamide

OCH3

NH

HN

NH

HN

H3CO

Metoctramina M2

H3C O

O

N+(CH3)3H3C

O N+(CH3)3

O

Correlazione strutturale tra ACh e arecolina

N

OCH3

O

CH3

Areca catechu

N

OR

O

CH3

R = CH3 (Arecolina)R = C2H5

R = n-C3H7

R = H2C C CH (APE)R = H2C C C CH3 (o C2H5)

R = (H3C)HC C CH

Strutture dell'ACh, degli agonisti muscarinici Arecolina edell'isossazolo bioisostero dell'arecolina e capacità

dell'Arecolina a penetrare la barriera emato-encefalica

H3C NO

OCH3

CH3

NH3C

H

OCH3

O NH3C

OCH3

O- H

NH3C

HO

N

OCH3

ACh+ H

Arecolina

Arecolina bioisostero

(pK 7.8)

pH 7.1

(pK 6.6)

NH3C

H

OCH3

O NH3C

OCH3

O

BEElipofila

% Ionizzata = 100/ 1 + antilog (pH-pKa)

83% 17%

- H

+ H

N

N

O

H

N

N CH3

CH3O

H

CH3

N

N

O

O

H3C H

N

NH CH3

X

O

Cl N O

NO

H

CH3

CH3

CH3

Oxotremorina BM 5(M1 ag./M2 ant.)

RS 86M1 ag. parz.

X = O PilocarpinaX = S Tiopilocarpina

McN-A-343

AGONISTI MUSCARINICI IN SVILUPPO PER L'AD

N

N

SN

O C6H13

CH3

Xanomelina (Fase III)

N

OH

Talsaclidina (Fase III)

N

N

H

CH3

Milamelina (Fase III)

OCH3

N

NH

N

NN

CH3

LU-25109 (Fase I)

CH3

N

Cevimelina (Fase III)

S

O

H3C

H

N

N

Sabcomelina (Fase III)

CN

OCH3

AffinitAffinitàà ((KiKi, , nMnM) per sottotipi recettoriali muscarinici ) per sottotipi recettoriali muscarinici espressi nelle cellule CHO (espressi nelle cellule CHO (ChineseChinese Hamster Hamster OvaryOvary))

Composto

Carbacolo

Sabcomelina

Talsaclidina

hm1 hm2 hm3

111,500 630 103,900

57.7 53.6 59.7

25,500 7100 34,000

La Talsaclidina è un agonista pieno ( = 1) sui recettori M1 e un agonista parziale sui recettori M2 e M3 ( = 0.5 e 0.6).

La Sabcomelina è un agonista pieno ( = 1) sui recettori M1, un agonista quasi pieno ( = 0.86) sui recettori M3 e un agonista parziale ( = 0.6) sui recettori M2.

CMI- 936

N

N

O

H3CHN

Agonista M4

Agente muscarinico analgesico

RELAZIONI STRUTTURA-ATTIVITA'

1- Modificazione del gruppo ammonico quaternario

H3C O

O

N

R3

R2

R1

R1 R2 R3 EPMR

Me Me

MeMe

Me

Me H

H H

H

H

H

(intestino, M3)

1 1

40

1000

20000

<1

<1

<1

N

CH3

CH3

CH3

1

P

CH3

CH3

CH3

12

S

CH3

CH3

30

As

CH3

CH3

CH3

90 EPMR - M3intestino

- L'allungamento della catena porta ad una diminuzione dell'attività

H3C O

O

N

CH3

CH3

CH3

CH3

H3C O

O

N

CH3

CH3

CH3

H3C

MetacolinaAttività muscarinica simile a quella dell'AChAttività nicotinica minore dell'ACh

Attività muscarinica minore dell'AChAttività nicotinica simile a quella dell'ACh

H3C O

O

N

CH3

CH3

CH3

R1

R2

Configurazione EPMR/ACh = 1

CH3

CH3

CH3

CH3

H

H

H

H

R - (+)

S - (-)

R - (-)

S - (+)

(ileo: M3)42

223

240

1.0

- L'inserimento di un gruppo metile ha effetti dipendenti dalla posizione che viene sostituita

R2R1

2- Modifiche della catena etilenica

H3CC

O

O

NMe3

3- Variazione funzione esterea

A - sostituzione O etereo con S o CH2

B - sostituzione C=O con C=S o CH2

C - allungamento catena acilica

ACh = 1

attività

L'introduzione di gruppi aromatici o aliciclici sul gruppoacetilico trasforma l'acetilcolina in antagonista con elevataaffinità ( = 0).

O

O

NMe3

I risultati SAR su agonisti muscarinici correlatiall'ACH possono essere così riassunti:

- Presenza di una testa ammonica quaternaria

- Massima attività quando i sostituenti su N+ sono gruppi metilici

- Attività muscarinica ottimale quando la catena legata a N+ ècostituita da 5 atomi

"regola dei 5 atomi"

C C O C C N12345

- La catena dovrebbe contenere un O preferibilmente di tipo estereo

Miglioramenti rispetto a ACh:

1- Introduzione metile in ( attività muscarinica; attività nicotinica) S >> R

2- Sostituzione metile del gruppo acile con NH2

R O

O

N CH3

CH3

CH3

CH3R = Me Metacolina

R = NH2 Betanecolo

ANALOGHI CICLICI DELL'ACETILCOLINA

H3C O

O

NMe3O

HO

H3CNMe3

MUSCARINA

O

OH3CNMe3

S

OH3CNMe3

OH3CNMe3

ACh MUSCARINA(+)-2S,3R,5S

O

1

0.9

0.7

0.4

0.1

ACh

DIOSSOLANO2S,4R

OSSATIOLANO2R,4R

MUSCARONE2S,5S

La disposizione dei sostituenti attorno ai centri chirali dell' eutomero di agonisti muscarinici è la stessa dellamuscarina naturale

SINTESI BETANECOLO(racemo)

1 -

Cl

HO NCH3

CH3CH3

CH3

Cl

O NCH3

CH3CH3

CH3

Cl

OClCl

O

Cl

O NCH3

CH3CH3

CH3

2HN

O

CH3N

CH3CH3

HO Cl

CH3

O Cl

CH3

2HN

O

fosgene

2 - 1) COCl2

2) NH3

NH3

H3C O

O

NMe3 Cl

CH3S-(+)METACOLINA

H

H3C

CH3

OH3C

CH2Br

OH3C

CH2NMe2

O

H3C

CH2NMe2

OHRisoluzione S

Br2 NHMe2

NaBH4

Ac2O CH3Cl

PyS-(+)Metacolina

Trattamento del glaucoma. Somministrata per os.Non è più molto utilizzata a causa della variabilitànell'intensità della risposta.

PRODOTTI UTILIZZATI IN TERAPIA

Sintesi

BETANECOLO (Urecholine)

HO CH CH2Cl

CH3 COCl2 NH3

NMe3 Betanecolo

- Il Betanecolo si usa nelle forme di atonia gastrica e dellavescica in quanto stimola la muscolatura liscia del trattogastro-intestinale e della vescica. Promuove inoltre lasalivazione.E' disponibile in compresse e fiale per iniezione alla dose di10-20mgr / 3-4 volte al dì.

- Il Betanecolo è preferito al Carbacolo che ha una componente nicotinica rilevante.

O CH CH2Cl

CH3

Cl

O

O CH CH2Cl

CH3

H2N

O

H2N O

O

NMe3

CH3

Sintesi

H2N O

O

NMe3

H2N O

O

NMe3

CH3

CARBACOLO

BETANECOLO

(EPMR = 0.6)

(EPMR = 1.1)

Usato come stimolante dellamuscolatura liscia del trattogastro-intestinale e della vescica.

EPMR(R,S) 1.1S-(+) 1.0

R-(-) 1000

Hanno una lunga durata d'azione.

SINTESI S-(+)-BETANECOLO

CH2

H3COH

H

NH2

S-(+)

CH2

H3C OHH

NMe2

S-(+)

CH2

H3COCONH2

H

NMe2

S-(+)

S-(+)-Betanecolo

HCHO / HCOOH ClSO2NCO

H2O - OH-

CH3 I

PILOCARPINA

N

N

O

H H

C2H5

O

CH3

. HCl3S

Alcaloide che si estrae dalle foglie del Pilocarpus.Agisce stimolando il recettore muscarinico come agonistaparziale e blocca l'AChE.La Pilocarpina viene utilizzata:- nel trattamento del glaucoma per via topica allo 0.5-4%. Si ha riduzione della pressione intraoculare in pochi minuti el'effetto dura 4-8 ore.- per promuovere la salivazione.

TIOPILOCARPINAAgisce come "full agonist" su M1, agonista parziale su M3 e debole antagonista su M2.Potenzialmente utile nel trattamento del Morbo di Alzheimer.

TERAPIA DEL POTENZIAMENTO COLINERGICO La graduale perdita di capacità intellettive osservata nel morbo diAlzheimer è accompagnata da una diminuzione di neuroni colinergiciin diverse aree dell’encefalo. La teoria colinergica ha fornito le basirazionali per gli sviluppi terapeutici nell’AD. In base a questa teoriasono state sviluppate sei classi di farmaci per aumentare il deficitcolinergico nei pazienti affetti da AD. a) INIBITORI DELLA COLINESTERASI (ChEI), che bloccando

l’enzima AChE, potenziano l’attività colinergica e quindi aumentano le funzioni cognitive (es. Tacrina).

b) PRECURSORI DELLA COLINA, che agiscono aumentando la

biodisponibilità della colina (es. Fosfatidilcolina). c) COMPOSTI RILASCIANTI ACh, che dovrebbero facilitare il

rilascio di Ach dalle terminazioni presinaptiche. d) AGONISTI DEI RECETTORI M1 ed M3, che mimano l’azione

dell’ACh sui recettori delle terminazioni postsinaptiche. e) ANTAGONISTI DEI RECETTORI M2 ed M4, generalmente

presinaptici (autorecettori), che regolano il rilascio dell’ACh attraverso un meccanismo di ‘feedback’ negativo.

f) AGONISTI NICOTINICI o sostanze che hanno effetti simili alla

nicotina, che dovrebbero aumentare il rilascio di Ach. Tra queste classi di composti, gli inibitori dell’AChE sembranorappresentare i più efficaci per aumentare il deficit colinergico equindi ridurre i sintomi della malattia.

ANTICOLINESTERASICI(agonisti indiretti)

L' ACh viene immagazzinata nelle vescicole presinaptichemediante l'azione di ATP-asi.Oltre ad ACh le vescicole possono contenere ATP ed ormoni peptidici che agiscono da co-trasmettitori.

Potenzialed'azione

Rilascio di AChnello spaziosinaptico

interazione con recettoripre e/o post-sinaptici

idrolisi ad opera dellaacetilcolinesterasi

INIBITORI

REVERSIBILI

IRREVERSIBILI

con gruppo carbammico

senza gruppo carbam.

N

NNCOO

CH3

CH3

H3C

H

H3C

H

1

23

3a

8

7

6

5

4

(CH3)2NCOO N+(CH3)3

Fisostigmina

Neostigmina

Edrofonio Tacrina

HO N+(CH3)2C2H5

N

NH2

N

NNCOO

CH3

CH3

H3C

H

H3C

H

1

23

3a

8

7

6

5

4

Geneserina

O

sono i due alcaloidi principali delle fave del Calabar

OH

NH3C CH3

C2H5

N N

CH3

H

OHN

CH3

CH3CH3

O

Edrofonio(breve durata d'azione)

Fisostigmina (Eserina)

Studi di relazione struttura-attività hanno permesso di sintetizzare nuovi e più efficaci inibitori dell'AChE.

NH3C CH3

C2H5

O N

OSi ha massima attività quandoil sostituente è in meta

O

NH3C CH3

CH3

Neostigmina Bromuro(Prostigmin)

Per l'attività sono sufficienti:- testa ammonica quaternaria- funzione carbammicaentrambe legate ad un nucleo aromatico

NMe2

O

Br-

N

O

CH3

Piridostigmina Bromuro(Mestinon)

NMe2

OBr-

nell atonia intestinale, nel glucoma e nei casi di ritenzione urinaria.

Questi due farmaci sono usati nel trattamento dei sintomi delmorbo di Alzheimer. Migliorano le capacità cognitive.Il Donezepil è caratterizzato da una notevole selettività d'azioneper l'enzima acetilcolinesterasi rispetto alla butirrilcolinesterasi.

GLI INIBITORI DELL'ACETILCOLINESTERASIVENGONO IMPIEGATI COME ANTIDOTO NELLE INTOSSICAZIONI DA PACHICURARI

N

NH2

N

OCH3

OCH3

O

Tacrina (Cognex)

Donezepil (Aricept)

O

MeO

NMe

OH

Galantamina (Razadyne)

Ritirata dal commercio a causa della sua epatotossicità

N

NH2OH

Velnacrina

Alcaloide presente nella pianta caucasicachiamata "fiocco di neve" Galanthus woronowii

Metabolita della Tacrina

Modello di interazione dellModello di interazione dell’’AchEAchE con lcon l’’AchAch

Modello di interazione dellModello di interazione dell’’AchEAchEcon la con la TacrinaTacrina

Schematizzazione dell'interazione dell'ACh al sitocatalitico dell'AChE derivata dall'analisi

cristallografica ai raggi X

NO O

Trp84Ser200

His440

Glu327

Sono mostrati la triade catalitica Ser200-His440-Glu327 e Trp84. Latesta cationica dell'ACh è orientata contro la nuvola elettronica di Trp84 e l'ossidrile di Ser 200 è posizionato in maniera favorevoleper l'attacco nucleofilo sul carbonile acilico del substrato.

Meccanismo di idrolisi dell'ACh da parte dell'AChE

N

-O

O

N

NH

:OH

NO

O

N

-O

O

N

NH

OH

NO -O

N

-O

O

N

NH

O

NO

H

O

N

-O

O

N

NH

OH

H O

OH2O

t1/2<1msec

Meccanismo di carbammoilazione dell'AChEda parte della Neostigmina

N

-O

O

N

NH

:OH

NO N

O

N

-O

O

N

NH

O

H

O N-O

N

-O

O

N

NH

O

N

O

N

-O

O

N

NH

OH

H ON

OH2O

t1/2=15-20min

N

NOH

Meccanismo di fosforilazione dell'AChEda parte del Diisopropilfluorofosfato (DFP)

N

-O

O

N

NH

:OH

N

-O

O

N

NH

O

H

N

-O

O

N

NH

O

OP

O

FO

OP

O

FO

OP

O

O

HF

N

NH2

N

OCH3

OCH3

O

N N

CH3

H

OHN

R

CH3CH3

O

N

NH2 OH

NH3C

CH3

CH3

O N CH3

CH3

NH

O

CH3

H2N

H3C

H

Tacrina (Cognex)(Warner-Lambert)

Donezepil (Aricept)

ANTIACETILCOLINESTERASICI

R = Me; FisostigminaR = C7H15; Eptilfisostigmina Fase II

Velnacrina(Hoechst)

FaseIII

Rivastigmina (Exelon)(Novartis)

Huperzina A(Shangai Inst.)

FaseII

O

N

NO

CH3

CH3

H3C

H

1

23

3a

8

7

6

5

4

Geneserina

OHN

OC2H5

Ganstigminaattiva per via orale

R

NH

NO

R = H IC50 = 560 nMR = NO2 IC50 = 55 nM

NO

IC50 = 530 nM

N

N

IC50 = 98 nM

O

N

IC50 = 230 nM

O

N

Donezepil CloridratoIC50 = 5.7 nM

Gli enantiomeri hanno identica attività.

O

H3CO

H3CO

*

Selettivo AChE

. HCl

Serendipity

“To look for the needle in thehaystack -

and coming out with the farmer’s daughter”

Arvid Carlsson

N O

H

NH-R

IC50 > 105 nM

Dimerizzazione

N O

H

NH

(CH2)n

NH

N O

H

S

S

IC50 = 52 nM

Selettività:180 per n = 12320 per n = 13

Huperzina AIC50 = 115 nMSelettività: 1200

n = 12, 13

R = Me, Bu, CH2Ph

INIBITORI IRREVERSIBILI

X

P

Z

R1

R2

X = O, SZ = F, OR, SRR1, R2 = gruppi alcossilici

X

P

O

EtO

EtO

NO2

X = S ParathionX = O Paraoxon

O

P

O

EtO

EtO

O

P

OEt

OEt

Tetraetilpirofosfato

S

P

S

MeO

MeO

CO2Et

CO2EtMalathion

Metabolizzato più rapidamentenegli animali che negli insetti.

S

O

P

OEt

OEtMe3+N

I-

Ecotiopato Ioduro

Gli esteri fosforici sono i più potenti inibitori dell'AChE.Sono usati come insetticidi e per scopi bellici (gas nervini).

O

P

F

O

O

iC3H7

iC3H7

O

P

F

O

H3C

iC3H7

Dyflos Sarin

Riattivazione dell'enzima

N

CH3

NOHI-

Pralidossima Ioduro2-Pam

NCl-

NOH

N

Cl-

NOH

Obidossima Cloruro

N

CH3

N:O

H

O

P

O

ORRO

N

CH3

NO

P

RO

O

OR

+ENZIMA ATTIVO

Si utilizzano:

ANTAGONISTI MUSCARINICI Farmaci che bloccano gli effetti muscarinici dell’ACh. Il blocco dei suddetti effetti provoca: Riduzione della secrezione ghiandolare

Azione antisecretoria in generale e, in particolare, gastrica.

antiulcera Riduzione del tono muscolare dell’intestino e del

tratto urinario Riducono gli spasmi conseguenti ad un eccesso di stimolazionecolinergica.

spasmolitici Dilatazione della pupilla (midriasi) e paralisi della

struttura cicliale (cicloplegia)

midriatici; cicloplegici Effetti su SNC

Alcuni antagonisti agiscono a livello del SNC e la loro azione vieneutilizzata nel trattamento del morbo di Parkinson.

antiparkinsoniani

neurone GABA-ergicoSTRIATO

--

SNC

DA

via indirettaD2D2 interneurone interneurone AchAch ++ GABAGABA

++

neurone GABA-ergicoSTRIATO

--

SNC

DA

via indirettaD2D2 interneurone interneurone AchAch ++ GABAGABA

++++

Connessione neuronale tra lo striato e la sostanza nera.

In condizioni fisiologiche l'interneurone colinergico eccitatorio èinibito dalla dopamina tramite l'attivazione di un recettore D2. Nelmorbo di Parkinson, la mancanza di dopamina rendeiperfunzionante la sinapsi colinergica. Pertanto in questa patologiasi possono utilizzare antagonisti colinergici.

Meccanismo dMeccanismo d’’azione degli antagonisti Mazione degli antagonisti M22 muscarinici muscarinici a livello cardiaco. La livello cardiaco. L’’inibizione del recettore Minibizione del recettore M22muscarinico muscarinico postsinapticopostsinaptico determina un aumento della determina un aumento della frequenza cardiaca, cosfrequenza cardiaca, cosìì come lcome l’’inibizione del recettore inibizione del recettore MM22 muscarinico muscarinico presinapticopresinaptico del nervo simpatico, che del nervo simpatico, che facilita il rilascio di noradrenalina (NA).facilita il rilascio di noradrenalina (NA).

Meccanismo dMeccanismo d’’azione della azione della pirenzepinapirenzepina (PZ) come (PZ) come farmaco antiulcera: lfarmaco antiulcera: l’’inibizione dei recettori Minibizione dei recettori M11 del del ganglio inibisce la trasmissione colinergica e, al tempo ganglio inibisce la trasmissione colinergica e, al tempo stesso, la liberazione di istamina con conseguente stesso, la liberazione di istamina con conseguente inibizione della secrezione acida gastrica.inibizione della secrezione acida gastrica.

NH3C

H

O CH

CH2OH

O

( + ) - Atropina

( - ) - Iosciamina

prodotto diestrazione

presente in natura

racemizzazionedurante

l'estrazione*

Tropina + Acido Tropico

ATROPINAE' il prototipo dei farmaci antimuscarinici.

NH3C

H

OH

3 - Tropanolo

assiale

NH3C

OH

H

TROPINA

NH3C

OH

H

3 - Tropanolo

NH3C

H

OH

-TROPINA

equatoriale

OHCH

CH2OH

O

* Acido Tropico

N

H3C

H

O C

CH2-R

O

H

R Conf. pA2 (ileo-M3) R.E.

OH RS 9.01OH S-(-) 9.38

OH R-(+) 6.86330

H RS 6.95

Keutomero

Kdistomero

pA2 = -log Kaff

Oltre alle qualità parasimpaticolitiche l'atropina ha effetticentrali. A dosi terapeutiche dà una blanda eccitazionevagale. Dosi moderate di Atropina possono deprimere imeccanismi che regolano il tono e il movimento deimuscoli. Per questa ragione gli alcaloidi della Belladonnasono stati usati nel parkinsonismo.

*

R.E. = Rapporto Eudismico =

NH3C

H

O C

CH2OH

O

( - ) - Scopolaminao Ioscina

Scopina + Acido TropicoE' un alcaloide estratto dallo Hyoscyamus niger.

O

H

DERIVATI DI SEMISINTESI

NH3C

H

O CHCH2OH

O

CH3

NH3C

H

O CHOH

O

Metilatropina nitrato

Omatropina bromidrato

( + ) - Atroscina

NH3C

H

O CHOH

O

CH3

Omatropina metilbromuro

NH3C

H

O CHCH2OH

O

C4H9

Buscopan

NH3C

H

OH

CHOH

COOH

+

3 - Tropanolo Acido Mandelico

O

Br-

Br-

. NO3-

. HBr

N

H

O C

OH

O

Trospium cloruro (Spiriva)

Cl-

NH3C

O C CH

CH2OHO

NH3C

OH

N

OH

R' R

CH3

NR CH2

CH3

CH

R'

OH

HO CH CH2

R'

CH

R"

NCH3

R'''

Antimuscarinici di sintesi

I principi utilizzati nella progettazione di antimuscarinici disintesi sono stati:a - disconnessione della molecola dell'atropina

b - introduzione di gruppi voluminosi nella molecola dell'ACh

C Y (CH2)n

R

R'

X

NR'''

R''

R, R' : gruppi voluminosi e lipofili

S

X : H; OH (è sempre OH quando Y = CH2); CONH2In genere i composti con X = OH sono più attivi dei corrispondenti X = H

Y : -COO-; -O-; CH2I composti con l'O hanno una componente antiistaminica pronunciata

n : generalmente 2

R'', R''' : CH3; C2H5; gruppi ciclici

FORMULA GENERALE:

CH2COOCH2CH2NCH3

CH3

CHCOOCH2CH2NCH3

CH3

C CH2 CH2 NOH

CH3

CCH2 CH2 N

OH

poco attivo molto attivo

inattivo attivo

Acidi esterificanti più utilizzati negli anticolinergici:

CH COOH CCOOH

OHC

COOH

OH

S

CCOOH

OHC

COOH

HCOOH

H

COOH

HO

Ac. Difenilacetico Ac. Benzilico Ac. Fenil-(2-Tienil)-glicolico

Ac. 9-Fluoren-carbossilico

Ac. 9-Xanten-carbossilico

Ac. Fenil-cicloesil-acetico

Ac. Fenil-cicloesil-glicolico

ANTIMUSCARINICI AD AZIONE CENTRALE(Antiparkinson)

Altre possibili indicazioni sono: discinesia, trattamento del dolore.

DERIVATIPROPANOL-AMMINICI

C CH2 CH2 N

R

OH

R N

N

N

N

N

NH3C

H

OCH

BENZTROPINA (Cogentin)

Triesifenidile.HCl (Tremin)

Cicrimina.HCl

Biperidene.HCl

Prociclidina.HCl

Vengono somministratiper os 2-3 volte al giorno.

HCH3SO3

SVILUPPO DI ANTIMUSCARINICI SELETTIVI

N

Pirenzepina

N

H

N

O

C

CH2

O

N

N

CH3

120°

pKa 2.1

pKa 8.2

Imipramina

N

CH2

CH2

CH2

NH3C CH3

A pH = 7 log P = -0.6 log P = 2.4Proprietà soloantimuscariniche

Proprietà:- antiistaminiche- antidopaminergiche- antiadrenergiche- antiserotoninergiche- antimuscariniche

I valori di log P indicano che l'Imipramina supera la barrieraemato-encefalica e quindi possiede effetti centrali (psicotropo);invece la Pirenzepina non attraversa la barrieraemato-encefalica per cui ha solo effetti periferici, ma noncentrali.

N

H

N

O

CO

N

N

CH3

Telenzepina Cloridrato

S

CH3

Antagonista al recettore muscarinico M1 con attività antisecretiva a livello gastrico. E' 4-10 volte più potente della Pirenzepina.

NH

N

O

O

N

NCH3

S

CH3

HN

N

OO

N

NCH3

S

CH3

35 Kcal / mole

(+) > (-)100 - 500

. 2HCl

N

NH

N

O

CCH2

O

N

NCH3

NCH2

CH2

CH2

NH3C CH3

Pirenzepina

Imipramina

NCCH2

CH2

NH3C CH3

NCCH2

CH2

N

NH

N

O

CCH2

O

N

NCH3

N

NCH2

CH2

CH2

NH3C CH3

O O

NCH3

H ON

NCCH2

CH2

NH3C CH3

H O

O

N

N

NCCH2

CH2

NH3C CH3

H O

ON

N

NCH2

CH2

CH2

NH3C CH3

H O

Ki(nM)

M/IM65 /12

M/IM240 / 400

M/IM200 / >105

Ki(nM)

M/IM50 / 4000

M/IM8 / >105

M/IM23 / >105

Ki(nM)

M/IM230 / 15000

M/IM45 / 105

M/IM20 / 105

Relazioni strutturaRelazioni struttura--attivitattivitàà degli degli antagonisti muscarinici Mantagonisti muscarinici M11 selettiviselettivi

Annulla l’interazione con il recettore dell’Imipramina

Sfavorisce l’interazione con il recettore dell’Imipramina

Affinità-MLipofilia globale

Selettività-M1Indipendente dalla

lipofilia globale

Triciclodi minore influenza

Spaziatore

Sistemi semirigidiFavorevole

anello a 6 atomi

Sostituzione definitivadell’atomo di azoto protonato Interazione

elettrostatica

La selettività della Pirenzepina per il recettore muscarinico (M1) rispetto all’Imipramina è dovuta:• Ammide endociclica• Posizione dell’atomo di azoto protonato• Ammide esociclica

Meccanismo dMeccanismo d’’azione degli effetti azione degli effetti antiulcera della antiulcera della PirenzepinaPirenzepina

La Pirenzepina possiede un’affinità più alta per il recettore M1 (pKi 8.0) ed un’affinità approssimativamente 6, 17 e 50 volte più bassa rispettivamente per i recettori M4, M3 ed M2. E’ interessante notare che fino ad ora la Pirenzepina èrimasta uno dei più selettivi antagonisti recettoriali M1.

N

NH

N

O

O

N

NCH3

H

Struttura chimica e profilo di selettività di scelti antagonisti muscarinici triciclici

N

NH

N

O

O

NHCH3

NH O

N O

NCH3

H

HH

NH O

NO

NCH3

H

SON

NH

N

O

O

NN

C2H5

HC2H5

A ragione della sua selettività per il recettore M2, AF-DX 116 è stato ulteriormente studiato come potenziale farmaco antibradicardico.

M1 > M4 > M3 > M2

6

1750

Composto

Pirenzepina

AQ-RA 383

BIBN 20

AQ-RA 505

AF-DX 116

'Binding 'recettoriale pKicorteccia cuore ghiandole cellule CHO

(M1) (M2) (M3) (M4)Profilo di selettività

8.0 6.3 6.8 7.2

8.4 8.3 8.0 8.2

8.5 6.8 7.6 7.6

7.8 5.8 6.7 5.8

6.3 7.1 5.7

M1 > M4 > M3 > M2

M1 = M2 = M3 = M4

M1 > M3, M4 > M2

M1 > M3 > M2, M4

M2 > M1 > M3

Pirenzepina AQ-RA 383 BIBN 20

AQ-RA 505 AF-DX 116

N

H

N

O

CO

N

N

CH3

Telenzepina

S

CH3

ANTAGONISTI M1 SELETTIVI

N

N

H

N

O

CO

N

N

CH3

Pirenzepina4 - 10 voltepiù potente

N

N

H

N

O

O

NN

C2H5

C2H5

ANTAGONISTI DEL RECETTORE M2

O

H H

H CH3

N

CH3

CH3

O

H

ImbacinaIsolata da

Galbulimina baccata

OCH3

CH2 NH (CH2)6 NH (CH2)8 NH (CH2)6 NH CH2

H3CO

Metoctramina

AF-DX 116

OCH3

CH2 NH (CH2)6 NH (CH2)8 NH (CH2)6 NH CH2

H3CO

Tetraamine correlate alla Metocramina e loro selettivitàai sottotipi recettoriali M2 e M3 dei recettori Muscarinici

N

N N COCH2N(CH2)6N(CH2)8N(CH2)6NH

O H CH3 CH3N

NNH

OCH2CO

O

OON (CH2)6N(CH2)8N(CH3)6

CH3 CH3

O

O ON

Antagonista

pA2a

M2 M3

Rapporto diselettivitàb

M2:M3

Metoctramina

Tripitramina

Spirotramina

7.78 6.28

9.69 6.50

5.36 >5

32

1550

aI saggi per il recettore M2 sono stati condotti sull'atrio sinistro di cavia.

I saggi per il recettore M3 sono stati condotti sull'ileo di cavia.bIl rapporto di selettività eè l'antilog della differenza tra i valori di pA2

nei due differenti sistemi.

Metoctramina

2Tripitramina

Spirotramina(M1 - selettiva)

N

H

N

O

(CH2)mO

(N)

(CH2)n

Relazioni struttura-attivitàper ottenere composti M2 selettivi

Ar

N

R2R1

H

- Il sistema triciclico condensato ha poca influenza.

- La catena laterale flessibile è favorevole.

- I sistemi di anelli a sei membri non sono necessari.

- L'orientazione spaziale dell'azoto protonato della catena laterale differenzia dai composti M1 selettivi.

Ar'

Meccanismo dMeccanismo d’’azione degli effetti azione degli effetti antibradicardici di AFantibradicardici di AF--DX 116DX 116

CH C O NCH2

CH3

I-

ANTAGONISTI SELETTIVI DEI RECETTORI M3

O

4-DAMP

Si CH2

OHCH2 CH2 N

Esaidrosiladifenidolo

Composto

pA2

M2 M3 M3 / M2

4-DAMPEsaidrosiladifenidolo

8.53 9.19 4.515-30

Sintesi 4-DAMP

COOHCHC6H5

C6H5

COClCHC6H5

C6H5

NHO CH3

COOCHC6H5

C6H5

N CH3

N CH3O N HO

+

4-DAMP

HCHO

HCOOH

SOCl2 NaBH4

CH3I

PRODOTTI PIU' UTILIZZATI

NH3C

H

O CH

CH2OH

O

.H2SO4

ATROPINA

Si estrae dall'Atropa Belladonna ed ha una potente e vasta azione antimuscarinica. E' utilizzata:- in oculistica come midriatico- nell'anestesia generale per ridurre la secrezione qhiandolare- contro gli spasmi addominali- come antidoto negli avvelenamenti da esteri fosforici (in associazione con il PAM)

NH3C

H

O C

CH2OH

O

O

H

SCOPOLAMINA

( - )

Si estrae dallo Hyoscyamus niger.E' stata utilizzata nel trattamento del morbo di Parkinson.E' utilizzata in anestesia per ridurre la secrezione ghiandolare.Il butilbromuro è presente nel Buscopan.

NH3C

H

O CH

OH

O

NH3C

H

O CH

OH

O

CH3

Omatropina metilbromuro

Br-

Omatropina

Si usa in oftalmologia come midriatico.E' meno potente dell'Atropina ( 1/10). Ha una più rapida velocità d'azione e una durata più breve.

~

E' priva di effetti centrali.Si usa come antispasmodico e antiulceraDose 2.5 mgr / 4h per os.

Tolterodina (Detrol)

E' utilizzata nel trattamento dell'incontinenza urinaria.

H3CN

OH

OH

O

O

Oxybutynin(Oxytrol)

E' utilizzata nel trattamento dell'incontinenza urinaria come cerotto transdermico.Antagonista non selettivo per M3Approvata nel 2004

N(C2H5)2(S)

NOO

NH2

Darifenacina (Enablex)

E' utilizzata nel trattamento dell'incontinenza urinaria.Antagonista selettivo per M3Approvata nel 2004

N O N

O

HOOC-(CH2)2-COOH

Solifenacina succinato (Vesicare)

E' utilizzata nel trattamento dell'incontinenza urinaria.Antagonista selettivo per M3Approvata nel 2004

Sintesi della TOLTERODINA

O

H3C

O

H3C

OCH3

OCH3

O

H3C

OCH3

OHH3C

OCH3

OTs

H3C

O

CH3

N

H3C CH3

CH3

CH3

H3C

O

N

H3C CH3

CH3

CH3

H

H3C

O

N

H3C CH3

CH3

CH3

H

MeIK2CO3

LiAlH4

TsClPyr

NH(i-Pr)2

BBr3

Acido L-(+)-tartarico

C COO CH2 CH2 NC2H5

C2H5OSSIFENONIO (Antrenil) OHC2H5

Br

C COOEtO

MgBrC COOEt

OH

C COO-OH

Ossifenonio

-78°C OH- / H2O

1- Et2N-CH2CH2Cl

2- C2H5Br

Antispasmodico utilizzato per os alla dose di 5 mgr / 4h.E' poco più potente della Metantelina.

METANTELINA (Bantin)

O

H COO CH2 CH2 NC2H5

C2H5

CH3

Br

PROPANTELINA (Pro-bantin)

O

H COO CH2 CH2 NCH(CH3)2

CH(CH3)2

CH3

Br

E' un antispasmodico largamente usato. Gli effetti gastrointestinalisono superiori a quelli dell'Atropina e più prolungati.

E' 2-5 volte più potente della Metantelina.

ANTIMUSCARINICI DI SINTESI

CH COO CH2 CH2 NC2H5

C2H5ADIFENINA (Trasentin)

Usata come spasmolitico (per os 100-150 mgr).La sua azione non sembra legata ad un antagonismo competitivocon ACh, ma ad una specifica azione rilassante sulla muscolaturaliscia ( anestetico locale?).

PIPERIDOLATO (Dactil)CH C O

O NC2H5

Antispasmodico alla dose di 50 mgr ogni 4 ore (per os).

POLDINA (Nacton)C COO CH2

OH

NCH3H3C

CH3SO4

MEPENZOLATO (Cantil)C COO

OHN

CH3

CH3

Br

POLDINA (Nactron)

C COO CH2

OH

NCH3H3C

CH3SO4

Sintesi

NO

H

COOC2H5 NH

OHNCH3

Cl

C6H5

C6H5

OHCOO N

CH3

C6H5

C6H5

OH

COO-

LiAlH4 1) HCHO/HCOOH

2) SOCl2

Poldina

(CH3)2SO4

PIRENZEPINA

N

N

H

N

O

CO N N CH3CH2

Antagonista M1 selettivo. E' impiegata nel trattamento dell'ulcera peptica e nelle gastroduodeniti. Non è attiva sul S.N.C. Può essere somministrata per os, ev, im.

N

NH2

Cl

ClCO

O2N N

NH

Cl O2N

O

N

NH

Cl H2N

O

N

NH

NH

O

N

NH

N

O

COCH2Cl

HN N CH3

NH

N Et

Et

Pirenzepina

H2

Pd / C

ClCH2COCl

N

NH

N

O

CO CH2 N

N EtEt AF-DX116

In sperimentazione clinicaper il trattamento di alcuneforme di bradicardia.

M2 selettivo

.2HCl

N(C2H5)3Diossano

Sintesi della Prociclidina cloridrato

CH3

O

CH2

O

CH2 NNH

MgBr

CCH2

OH

CH2 N

HCHO,

Mannich

HCl Prociclidinacloridrato

Assorbimento e tossicità

L'assorbimento e la distribuzione nell'organismo sono collegatialla presenza di un gruppo ammonico quaternario.L'assorbimento è imprevedibile; gli effetti centrali sono assenti onotevolmente ridotti. Può però comparire un'azione a livello deigangli.Gli effetti collaterali sono quelli tipici della depressione delsistema parasimpatico: secchezza delle fauci, tachicardia,ritenzione urinaria.Alcuni farmaci agiscono a livello del S.N.C. e hanno effettiantiistaminici.

ESEMPI DI FARMACI ATTIVI SUL SISTEMA COLINERGICO Tipo d’azione Meccanismo d’azione Uso terapeutico Esempio Colinergica: (a) diretta - agonista Ma - antiglaucoma Pilocarpina - trattamento dell’atonia intestinale e della ritenzione urinaria Betanecolo (b) indiretta - inibitore AChE - antiglaucoma Fisostigmina - trattamento della miastenia grave Fisostigmina - trattamento del morbo d’Alzheimer Tacrina Donezepil Anticolinergica (a) diretta - antagonista Nb - antiipertensivo gangliare Trimetafano - antagonista Nb - miorilassante Sussametonio muscolare (anestesia generale) - antagonista Ma - spasmolitico Propantelina - antiulcera Pirenzepina - midriatico, cicloplegico Omatropina - antiparkinsoniano Triesifenidile - antisecretorio Atropina - antidoto nella intossicazione da esteri fosforici Atropina (b) indiretta - riattivatore AChE - antidoto nella intossicazione da esteri fosforici Pralidossima aM = muscarinico. bN = nicotinico.