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Prevenzione
della Malattia Celiaca
Elena Lionetti
Dipartimento di Pediatria, Università di Catania
Dipartimento di Pediatria, Università Politecnica delle Marche
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La celiaca Prevenzione della malattia celiaca
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Geni
Ambiente
La celiaca Patogenesi della malattia celiaca
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HLA DQ2-DQ8 nella popolazione generale
Gutierrez –Achury J, et al, J Int Med 2011
Più del 25% della popolazione generale ha questi aplotipi,
indicando che altri fattori addizionali sono coinvolti.
DQ2
or
DQ8
General population
HLA DQ2 or DQ8
Celiac disease
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Catassi C, et al. Ann Int Med 2010
L’“Epidemia” di malattia celiaca
Durante gli ultimi 35 anni la reale prevalenza di malattia è raddoppiata ogni 15 anni
Increased prevalence over time in USA
(in line with other autoimmune diseases)
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Quali fattori ambientali sono coinvolti?
1. Epoca di introduzione del glutine nella dieta
2. Allattamento
3. Quantità e qualità del glutine
4. Infezioni intestinali
5. Microbiota intestinale
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1. L’età di introduzione del glutine nella dieta
influenza il rischio di malattia celiaca?
Epoca di introduzione del glutine nello svezzamento
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Ivarsson A, et al. Acta Pediatr 2000
Prescott SL, et al. Ped Allergy Immunol 2009
Norris JM, et al. JAMA 2005
La “finestra di tolleranza”
3-4 mesi 4-6 mesi >7 mesi
Alto rischio Basso rischio Alto rischio
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ESPGHAN Committe on Nutrition, JPGN 2008
AAP, Pediatrics 2012
La “finestra di tolleranza”
“It is prudent to avoid both early (<4 months) and late (>7months) introduction of gluten
and to introduce gluten gradually while the infant is still breast-fed because this may
reduce the risk of CD, type 1 diabetes mellitus, and wheat allergy.”
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Thanks to
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In un trial multicentrico prospettico di intervento nutrizionale in lattanti a rischio
familiare di celiachia:
1) Valutare il ruolo dell’epoca di introduzione del glutine sul rischio di malattia
(introduzione precoce verso tardiva);
2) Valutare l’interplay tra fattori genetici e ambientali sul rischio di malattia
tramite un approccio di data-mining basato sull’induzione di alberi decisionali.
CELIPREV – Scopo dello studio
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Disegno dello studio
Gruppo B
(glutine a 12 mesi)
R
Gruppo A
(glutine a 6 mesi)
15 mesi
HLA DQ2/DQ8
IgA, AGA IgA e tTG IgA
24 mesi
AGA IgA e tTG IgA
3, 5, 8, e 10 anni
tTG IgA
Neonati a rischio
familiare di MC
(dal 2003 al 2008)
Lionetti E et al; N Engl J Med 2014
*High risk: homozygosity for DQA1*05-DQB1*02 or
DQA1*05-DQB1*02-DQA1*0201-DQB1*02;
Standard risk: a single or double copy of the DQB1*02
allele associated with DQA1 alleles different from the
DQA1*05, or a single DQ2 [DQA1*05-DQB1*02] or DQ8
[DQA1*03-DQB1*0302/0305] haplotypes.
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Disegno dello studio
*Sierologia positiva per celiachia:
a) Anti-transglutaminasi IgA (TGA2) > 20 U.I. e anti-endomisio positivi
b) Anti-gliadina (AGA) IgG in bambini con deficit di IgA
c) AGA IgA e IgG in bambini <2 anni
Biopsia duodenale
“Malattia celiaca conclamata”: sierologia positiva* e Classificazione di Marsh 2 o 3
“Malattia celiaca potenziale”: sierologia positiva* e Classificazione di Marsh 0 o 1
Gruppo B
(glutine a 12 mesi)
R
Gruppo A
(glutine a 6 mesi)
15 mesi
HLA DQ2/DQ8
IgA, AGA IgA e tTG IgA
24 mesi
AGA IgA e tTG IgA
3, 5, 8, e 10 anni
tTG IgA
Intervista telefonica
Neonati a rischio
familiare di MC
(dal 2003 al 2008)
Lionetti E et al; N Engl J Med 2014
In caso di sierologia positiva*
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Flow diagram dello studio
Assessed for eligibility n= 1200
Refused to participate n: 368
Randomised n= 832
(Group A= 416; Group B= 416)
Did not receive allocated intervention and lost to follow-up before 36 months= n: 80
Group A: n= 16 (Lack of adherence: 11 Other reasons: 5)
Group B: n= 64 (Lack of adherence:55
Other reasons: 9)
Analysed n= 707
Group B n=328
HLA no risk n=72
15 months follow-up CD negative: n= 72
Excluded from further analysis
HLA standard/high risk n= 256
CD positive n= 53
Group A n= 379
HLA standard/high risk n= 297
CD positive n= 64
HLA no risk n= 82
15 months follow-up CD negative: n= 82
Excluded from further analysis
CD potential n= 14
CD overt n= 50
CD potential n= 10
CD overt n= 43
Lost to follow-up at 36 months= n: 45 Group A: n= 22 Group B: n= 23
Received allocated intervention n= 752
(Group A= 401; Group B= 351)
Study cohort
n= 553
Lionetti E et al; N Engl J Med 2014
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Kaplan-Meier dello sviluppo di celiachia in bambini con HLA predisponente in base all’età
Prevalenza di celiachia:
93/553 (16.8%) Lionetti E et al; N Engl J Med 2014
Risultati - CELIPREV
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Kaplan-Meier dello sviluppo di celiachia in base al gruppo (A o B)
12% vs 5%; P=0.01 17% vs 17%; P=0.79
Età media all’esordio di MC:
Gruppo A 26 mesi vs Gruppo B 34 mesi (P=0.01)
Lionetti E et al; N Engl J Med 2014
16% vs 16%; P=0.78
Risultati - CELIPREV
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Kaplan-Meier dello sviluppo di celiachia in base al gruppo in bambini ad alto rischio HLA
Lionetti E et al; N Engl J Med 2014
Risultati - CELIPREV
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Incidenza cumulativa di celiachia in base al gruppo (glutine verso placebo)
Vriezinga SL, et al; N Engl J Med 2014
Epoca di introduzione del glutine e celiachia - Prevent-CD
200 mg/day at 4-6 mo of age vs avoidance of gluten
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Epoca di introduzione del glutine e rischio di malattia celiaca (studi osservazionali)
Dopo i trials….
Szajeska H et al; Aliment Pharmacol Ther 2015
OR: 0.82
(95% CI: 0.5-1.9)
OR: 0.94
(95% CI: 0.7 -1.3)
OR: 0.98
(95% CI: 0.7 -1.3)
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Quando introdurre il glutine?
Under revision
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2. L’allattamento materno influenza il rischio di celiachia?
Allattamento e rischio di celiachia
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Akobeng AK,Arch Dis Child 2006:91;39-43
Allattamento e rischio di celiachia
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Hazard Ratio 1.1 (95% CI, 0.7- 1.7)
P = 0.7
Yes ___
No ___
Hazard Ratio 0.9 (95% CI, 0.6- 1.4)
P = 0.6
>6 months ___
0-6 months ___
Lionetti E et al; N Engl J Med 2014
Kaplan-Meier del rischio di MC in base all’allattamento
Risultati - CELIPREV
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Hazard Ratio 1.1 (95% CI, 0.7 - 1.9)
P = 0.6
Breastfed during gluten introduction ___
Not breastfed during gluten introduction___
Kaplan-Meier del rischio di MC in base all’allattamento durante l’introduzione del glutine
Lionetti E et al; N Engl J Med 2014
Risultati - CELIPREV
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Effetto dell’allattamento sul rischio di celiachia
Allattamento e rischio di celiachia - Prevent-CD
Vriezinga SL, et al; N Engl J Med 2014
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Durata di allattamento materno e rischio di malattia celiaca (studi osservazionali)
Szajeska H et al; Aliment Pharmacol Ther 2015
Allattamento e rischio di celiachia – dopo i trials….
OR: 0.69
(95% CI: 0.3-1.5)
OR: 0.88
(95% CI: 0.5 -1.5)
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3. La quantità e la qualità di glutine influenzano il rischio di celiachia?
Quantità e qualità di glutine
200 mg/day at 4-6 mo of age vs avoidance of gluten Large vs small-medium gluten intake
Vriezinga SL, et al; N Engl J Med 2014
Ivarsson A, Pediatrics 2003
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4. Le infenzioni intestinali influenzano il rischio di celiachia?
Infezioni e rischio di celiachia
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4. Le infenzioni intestinali influenzano il rischio di celiachia?
Infezioni e rischio di celiachia
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Risultati - CELIPREV
Albero decisionale: fattori associati allo sviluppo di celiachia
Variabili studiate:
Età
Sesso
Numero e tipo di familiare affetto
Genotipo HLA
Quantità di glutine
Età all’introduzione del glutine
Gruppo di studio
Durata dell’allattamento materno
Allattamento materno durante
introduzione del glutine
Infezioni intestinali
Lionetti E et al; N Engl J Med 2014
Nessuna associazione tra le variabili studiate e
il rischio di sviluppare la malattia celiaca
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Lionetti E et al; N Engl J Med 2014
Risultati - CELIPREV
Albero decisionale: fattori associati allo sviluppo di celiachia
Variabili studiate:
Età
Sesso
Numero e tipo di familiare affetto
Genotipo HLA
Quantità di glutine
Età all’introduzione del glutine
Gruppo di studio
Durata dell’allattamento materno
Allattamento materno durante
introduzione del glutine
Infezioni intestinali
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Limiti dello studio
5. Il microbiota e il rischio di celiachia?
Lebwohl B, Green P.; Clin Gastroenterol Hepatol 2014
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Conclusioni
1. L’epoca di introduzione del glutine non influenza il rischio di celiachia.
2. L’introduzione tardiva del glutine ritarda lo sviluppo della malattia e sembra
avere un effetto protettivo nei bambini ad alto rischio genetico.
3. L’allattamento materno non ha un effetto protettivo sulla malattia.
4. Quantità di glutine e infezioni intestinali sembrano non influenzare il rischio di
malattia.
5. Il genotipo HLA è l’unico fattore significativamente associato allo sviluppo di
celiachia.
Nella coorte di bambini a rischio familiare di MC:
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