prevenciÓn y diagnÓstico molecular en cÁncer … · (hidrocarburos aromáticos) ciclofosfamida...

PREVENCIÓN Y DIAGNÓSTICO

MOLECULAR EN CÁNCER DE MAMA

Dr Santiago Olmos Antón

IX SIMPOSIO INTERNACIONAL GEICAM

Simposio Satélite I para asociaciones de mujeres con Cáncer de Mama

17 de abril de 2013

Cáncer ► En los países desarrollados el cáncer es la segunda causa de

mortalidad después de las enfermedades cardiovasculares.

► Con los tratamientos disponibles hoy en los países desarrollados se curan más del 50% de todos los pacientes;

► La supervivencia media a los 5 años en cancer de mama se ha ido incrementando desde un 39% de 1960 al 61% en 1990 al 82.8% en 2002 �Fuente: Estudio Eurocare 4 (The Lancet Oncology 2007 vol. 8 No 9:773-783 y The Lancet Oncol 2007 vol.8 No 9: 784-796).

► Avance contra el cancer

●Investigación: básica, clínica

●Registros de cáncer e investigación epidemiológica

●Prevención

●Tratamiento multidisciplinar

Cáncer ► 2ª causa de muerte de los españoles

● 102.000 muertes anuales*

● 208.000 nuevos casos/año *

● Morirán de cáncer:

• 1 de 5 varones

• 1 de 6 mujeres

► Edad: el mayor factor de riesgo

► Prevenible:

● 75% de los casos

● 30% detectable en fases precoces

*MJ Sánchez et al, Ann Oncol 2010

Incidencia

La incidencia es el número de casos nuevos de cáncer en un periodo

determinado de tiempo, generalmente un año.

MJ Sánchez et al, Ann Oncol 2010

En mujeres se incrementará en 2012 el número de casos nuevos de

cáncer de mama, de cáncer colorrectal y de cáncer de pulmón,

mientras que disminuirán los casos de cáncer de estómago.

Mortalidad

La mortalidad es el número de fallecimientos por cáncer en un periodo

de tiempo determinado, generalmente un año.

MJ Sánchez et al, Ann Oncol 2010

En mujeres, el cáncer de pulmón aumentará las muertes por cáncer

en ~1.300 entre el año 2006 y el año 2012. En cuanto al cáncer

de mama, el incremento de la mortalidad es discreto (~ 300). Las

muertes por cáncer colorrectal se reducirán en 200 casos y las

muertes producidas por el cáncer de estómago disminuirán también.

Febrero 2013 Malvezzi y col, Annals of

Oncology predicciones de la

mortalidad por cáncer en Europa.

En los últimos años la tasa de mortalidad

ha disminuído un 5% en las mujeres

menores de 65 años, pero ha

incrementado un 10% en las mujeres

mayores de 65 años

Predicción Mortalidad UE

Tendencias de la mortalidad por cancer en

España

A. Cabanes, et al, Cancer mortality trends in Spain: 1980–2007 Ann. Onc. 2010 21: iii14-iii20.

En los últimos años, la tendencia decreciente de la mortalidad no son iguales en todos los

grupos de edad, en concreto, se ha estabilizado en las mujeres mayores en los últimos

años y el aumento de las mujeres de edad ≥ 85 años. Sin embargo, la tasa de

mortalidad ha disminuido en las mujeres jóvenes y de mediana edad.

Predicción Mortalidad UE

Alvaro-Meca , Public Health Volume 126, Issue 10 2012 891 - 895

Factores de Riesgo

ANTECEDENTES PERSONALES

(patología o biopsia mamaria previa; irradiación previa)

Factores inmutables SEXO -- EDAD -- RAZA -- GENÉTICA (10%)

Factores Modificables: TABACO -- DIETA -- AMBIENTE -- ACT. FÍSICA

HIPERESTROGENISMO

(menarca temprana; menopausia tardía; nuliparidad; paridad

tardía; ausencia de lactancia; obesidad; alcohol; tratamiento

con anticonceptivos / hormonas)

Factores de Riesgo Factores de riesgo elevado: (aumentan 3-4x riesgo de carcinoma)

►Mujeres mayores de 65 años.

►Mujeres que no han tenido hijos, o que que han tenido hijos por primera vez después de los 30 años.

►Antecedentes de madre o hermana con cáncer de mama en la premenopausia.

►Antecedente personal de cáncer de mama.

►Antecedente personal de cáncer de endometrio u ovario.

►Antecedente personal de enfermedad fibroquística de la mama, papilomatosis múltiple o hiperplasia atípica.

►También hay pruebas de un efecto sinergístico entre la paridad y la edad, sugiriendo que el hecho de tener varios hijos a una edad joven (antes de los 30-33 años) puede ser protector

Factores de Riesgo

Factores de riesgo intermedio: (aumenta de1-4x riesgo de carcinoma)

►Edad al nacer el primer hijo igual o mayor a 30 años.

►Nuliparidad.

►Menarquia a los 11 años o menos.

►Obesidad de tipo androide (adiposidad del abdomen).

►Menopausia tardía (despúes de los 50 años).

Factores de Riesgo

Otros Factores de Riesgo

►Antecedente de haber recibido radioterapia a nivel del tórax.

► Asociación consistente entre el uso de anticonceptivos orales y el

riesgo de desarrollar cáncer de mama.

►En estudios de inmigración se ha encontrado que son responsables

factores ambientales más que genéticos.

►Alcohol,tabaco, dieta, exposición a plagicidas, actividad física.

4 niveles para la prevención del cáncer:

prevención primordial o social

► Prevención primordial o social

Evita el surgimiento y establecimiento de patrones sociales, económicos y culturales de vida que contribuyan a elevar el riesgo de enfermedad

Modificado de Basic Epidemiology, R. Beaglehole, et al, 1993


PREVENCIÓN PRIMARIA

Objetivo: reducir la incidencia de cáncer

“Se refiere a los esfuerzos para reducir o eliminar la exposición a

agentes carcinógenos: prevenir la iniciación o la promoción del

proceso carcinogénico fundamental”

Estrategias:

-Elimiacion de factores de riesgo modificables

- Quimioprevención

►1-Hormona leuteinizante

►2-Tamoxifén

►3-Manipulación dietética


Mortalidad atribuible a factores de

riesgo modificable

Factores de riesgo modificable:

TABACO

PREVENCIÓN

Políticas: precios,

publicidad, puntos de

venta, etc.

Jóvenes

Acceso a trat.

Prioridad médica

TUMORES

► Pulmón (90%)

► Laringe

► Faringe

► Riñon

► Vegiga

► Pancreas

30-35% de TODOS LOS TUMORES


TABACO

•El tabaco es la causa mejor identificada de cáncer y evitable

•Ingredientes en el humo del tabaco: >4000, (43 carcinógenos).

•Beneficios del dejar de fumar

•Mayor supervivencia global

•Si abandono <35a: evita el 90% de riesgo atribuído a tabaco

•Si abandono <50a: tienen la mitad del riesgo de morir en los

próximos 15 años

• significat el riesgo de cáncer de pulmón y otros cánceres

• el riesgo de contraer otras enfermedades

La única medida efectiva de prevención

No fumar


INFECCIONES VÍRICAS:

PREVENCIÓN

Prevención infecciones

Vacunas

Uso preservativo

Tratamiento

TUMORES

► Cervix (cuello útero)

► Hígado

► Linfomas/Leucemias

► Estomago

► Anogenital

► Sarcoma de Kaposi

9% países desarrollados y 23 % en desarrollo

Cáncer de cérvix, estómago y hígado representan el 90% de

todos los cánceres asociados con agentes infecciosos (países en

desarrollo)


ALIMENTACIÓN

PREVENCIÓN

Dieta de vegetales (fruta, verduras, cereales, fibra)

Menos carnes y grasas animales

Evitar alimentos ahumados, asador al fuego, salados, adobados, etc.

TUMORES

► Mama

► Colon/Recto

► Ovario

► Endometrio

► Vias Biliares

► Próstata

- Todo el mundo come, la exposición a los factores dietéticos es 100%.

- La dieta es compleja y difícil de estudiar: hay factores que aumentan y disminuyen el riesgo de cáncer

- Factores culturales - económicos: cambio de dieta Alimentación sana:

reducción del riesgo de cáncer �


ALCOCHOL

PREVENCIÓN

Políticas de acceso,

publicidad y precios

Información y educación

públicas

Concienciación social

Servicios para cuidado a

alcohólicos

TUMORES

► Boca

► Faringe

► Laringe

► Esófago

► Hígado


RADIACIONES ULTRAVIOLETAS

PREVENCIÓN

Evitar exposición solar y a

radiaciones ultravioleta

Usar protectores (ropa,

cremas)

TUMORES

► Piel

● Melanoma

● Basalioma


Factores ambientales /ocupacionales

Empleos con incremento de riesgo de

cáncer mama

►Trabajadores con solventes

►Químicos

►Enfermeras y médicos

►Dentistas

►Pintores

►Estilistas

► Acrilonitrilo

► Aflatoxina

► 4-Amino bifenil

► Arsénico

► Benceno

► Bencidina

► Berilio

► Β-Naftilamina

► Bis (cloro)metileter

► Componentes de cromo

► Alquitrán de hulla (hidrocarburos aromáticos) Ciclofosfamida

► Dietilestibesterol (hormona análoga)

► Cuero y polvo de madera

► Gas mostaza

► Neopreno

► Componentes de níquel

► Nitros aminas

► Radiaciones (ionizantes, ultravioletas, radiofrecuencia)

► Humo de tabaco

► Vinil clorado

Carcinógenos humanos conocidos en el ambiente


ACTIVIDAD FISICA

► Reducción de la incidencia del cáncer de colon en 40-50%

comparado con personas sedentarias

► Reducción de la incidencia de cáncer de mama en 30-40% (3-

4 hs/s/reg)

► Cáncer de pulmón y próstata: <consistencia

► Peso corporal, distribución de la grasa, aumento de peso en el

adulto, interrelacionados con la actividad física)

Los beneficios para la salud:

asociados con la actividad física


PREVENCION SECUNDARIA

► Objetivo: Disminuir la prevalencia (total de casos, en una

población y en un período de tiempo definidos) de una

enfermedad (acortando su duración)

► Definición: detección temprana del cáncer de mama en mujeres

asintomáticas, pero con factores de riesgo, antes de que se

desarrollen signos o sintomas de enfermedad con disminución de

la mortalidad

► Estrategia: Desarrollo de métodos seguros de detección en etapa

temprana

► Actividades:

► programas organizados de tamizado/mamografias

► detección temprana: autoexame-examen físico, educacion


Prevención Secundaria del

Cancer Mama


Prevención terciaria

Reducción de la morbi-mortalidad ya diagnosticado el cáncer

•Monitoreo de detección temprana de cánceres primarios secundarios

•Se dirige a evitar la progresión del tumor maligno ya existente, mediante la aplicación oportuna de métodos racionales de tratamiento.

• 1-Quimio y radio terapia

• 2-Cirugía

• 3-Rehabilitación psíquica y plástica

CÓDIGO EUROPEO CONTRA EL CÁNCER Un estilo de vida sano mejora la salud y evita algunos tipos de cáncer

1. No fume. Si es fumador, deje de fumar lo antes posible y no fume en presencia de otras personas. Si no fuma, no pruebe el tabaco.

2. Si bebe alcohol, ya sea cerveza, vino o licores, modere su consumo.

3. Aumente el consumo diario de verduras y frutas frescas. Coma a menudo cereales con un alto contenido de fibra.

4. Evite el exceso de peso, haga más ejercicio físico y limite el consumo de alimentos ricos en grasas.

5. Evite las exposiciones prolongadas al sol y las quemaduras por el sol, especialmente durante la infancia

6. Respete estrictamente las normas destinadas a evitar cualquier tipo de exposición a sustancias consideradas cancerígenas. Cumpla todas las instrucciones de salud y seguridad en relación con las sustancias que pueden provocar cáncer.

.

http://telescan.nki.nl/code/sp_code.html





CÓDIGO EUROPEO CONTRA EL CÁNCER

La detección precoz cura más casos

7. Consulte al médico si nota algún bulto, una herida que no cicatriza (incluso en la boca), un lunar que cambia de forma, tamaño o color, o cualquier pérdida anormal de sangre.

8. Consulte al médico en caso de problemas persistentes, tales como tos o ronquera permanentes, cambio en sus hábitos intestinales, alteraciones urinarias o pérdida anormal de peso.




CÓDIGO EUROPEO CONTRA EL CÁNCER

Para las mujeres

9. Hágase un frotis vaginal regularmente. Participe en los programas organizados de detección de cáncer de cuello de útero.

10. Examine periódicamente sus senos. Si ha cumplido 50 años de edad, participe en los programas de detección precoz del cáncer de mama



CANCER Y HERENCIA

De acuerdo a los antecedentes familiares:

1.- Esporádico (70%)

La mujer afectada no tiene familiares con este diagnóstico en dos

generaciones (madre, hermana, hija; abuela, tía, prima)

2.- Agregacion familiar (15-20%)

Uno o más parientes de 1ª y 2ª generación con diagnóstico de

cáncer de mama o de otro tipo de cáncer

3.- Hereditarios (5-10%): mutaciones en línea germinal de genes

de susceptibilidad a cáncer de alta penetrancia como el BRCA1

y el BRCA2

CANCER Y HERENCIA

Gen BRCA-1

• La mutación que sufre el gen BRCA-1 (brazo largo del cr 17) se

transmite de forma autosómica dominante.

• Aproximadamente el 80% de las familias con casos múltiples de

cáncer mamario y de ovario presentan dicha mutación.

• Los portadores de este gen mutado presentan un riesgo elevado

de padecer cáncer de mama (54%) y/o de ovario (30%) antes

de los 60 años de edad.

• El BRCA-1 mutado es responsable del 5% de todos los cánceres

de mama; representa el 45% de todos los tumores hereditarios

de inicio temprano.

• Existe un riesgo aumentado de padecer cáncer contralateral

(37% hacia los 70 años).

• En hombres no se asocia con aumento de riesgo, pero los portadores sí pueden

transmitir el riesgo a su descendencia.

CANCER Y HERENCIA

Genes BRCA-2

Se localiza en el brazo largo del cromosoma 13.

No tiene relación con el gen BRCA- 1.

No tiene relación con carcinoma de ovario.

Es responsable del 30% de los cánceres de mama hereditarios no-

vinculados con el gen BRCA- 1

Ambos genes en conjunto (BRCA-1 y BRCA-2)

son responsables del 5-10%

del total de los casos de cáncer de mama.

CANCER Y HERENCIA

Criterios para remision UCG, CV

- Familias con un único caso de Cáncer de Mama

Cáncer de mama primario bilateral antes de los 40 años, o

Cáncer de mama diagnosticado antes de los 30 años, o

Un cáncer de mama y un cáncer de ovario en la misma paciente

- Familias con dos casos en familiares de primer grado

Dos cánceres de mama diagnosticados, al menos uno <50 años o bilateral

Dos o más casos de cáncer de ovario, o

Un cáncer de mama y un cáncer de ovario en dos familiares, o

Un cáncer de mama en una mujer y un cáncer de mama en un varón

Familias con tres o más casos afectados por Cáncer de Mama, al

menos dos en familiares de primer grado

(Nota: familiares de primer grado son madres, hijas o hermanas)

VALORACIÓN DE RIESGO EN LA POBLACION

GRUPOS DE RIESGO

RIESGO HABITUAL: SIN factores de riesgo

Desde los 20-30 años

•Iniciar el examen clínico mamario periódico (anual o cada 3 años) -

¿Auto-examen?

Desde los 40-45 años:

•Examen clínico mamario anual y PRIMERA MAMOGRAFÍA

Desde los 60-70 años:

•Valorar en cada mujer riesgos y beneficios

•en función del estado global de salud

VALORACIÓN DE RIESGO EN LA POBLACION

GRUPOS DE RIESGO

ALTO RIESGO:

La mamografía:

por primera vez: a los 30 años de edad (o 5-10 años antes que

el antecedente familiar)

repetir cada año (ECM cada 6 meses)

¿asociar una ecografía o resonancia nuclear magnética?

(controvertido)

Quimioprofilaxis ?

¿Cuál es el método de SCREENING ideal?

1. Simple de realizar y de interpretar

2. No invasivo

3. Costo – efectivo

4. Universalmente accesible

5. Aceptado por el paciente

6. Alta sensibilidad (probabilidad de detectar cáncer cuando está

presente)

7. Alta especificidad (probabilidad de no detectar cáncer cuando

no existe)

LA MAMOGRAFÍA ¡GOLD STANDARD!

LA MAMOGRAFIA

Es una imagen radiográfica de la mama, realizado por un

sencillo procedimiento de rayos X.

Las mamografías revelan crecimientos tanto de tipo benigno

como maligno de hasta 2 años de evolución antes de ser

palpable por la paciente o su médico.

Como resultado, estos tejidos anormales pueden ser detectados

cuando aún son pequeños, haciendo más fácil su tratamiento

y curación.

La eficacia del screening: ¿realmente disminuye la

mortalidad, o sólo lo diagnosticamos antes? Mamografía en mujeres de 50 a 74 años: 26% de descenso.

Mamografía en mujeres de 40 a 49 años: 14-20% de descenso.

LA ECOGRAFÍA

PROS:

• -simple de realizar

• -no invasiva

• -universalmente accesible y

aceptada

• -útil como complemento de la

mamografía en mamas densas

• -útil para distinguir entre:

• lesiones benignas y malignas

• imágenes sólidas y líquidas

• -útil como guía en punciones

diagnósticas

CONTRAS:

• -menor sensibilidad y

especificidad (adquiere valor al

asociarla a la mamografía)

• - operador-dependiente (alta

subjetividad)

LA RESONANCIA NUCLEAR MAGNÉTICA

NO es una estrategia válida de screening, puesto que:

•es muy cara (no costo/efectiva)

•difícil de realizar (personal - aparatología)

•no es aceptada universalmente,

•No es universalmente accesible

•por su alto costo, es difícil reiterar el estudio comparar con

anteriores

•gran cantidad de falsos positivos

El cáncer de mama es una enfermedad diversa y heterogénea. No es nuevo.

La complejidad del CM no se explica sólo por parámetros clínicos y biomarcadores utilizados para clasificar pacientes y seleccionar tratamientos

La caracterización del CM ha sufrido un avance desde el nuevo milenio debido al desarrollo tecnológico

Medida simultanea de miles de genes permite crear un ‘retrato’ molecular del tumor.

Se han desarrollado diferentes plataformas/ firmas/ perfiles genéticos

Introducción

Herramientas Clínicas

Reproductibilidad de GH es Subóptimo

Concordancia global = 43%!!!

Paik S et al, NEJM 2004

REPRODUCIBILIDAD DE IHQ EN ENSº ALTTO

8000 mujeres todo el mundo, trastuzumab, lapatinib o ambos , CMP « HER2 + » .

Central lab Rest of the world

:

ER

21 % PgR

22 %

19 %

HER2

(IHC)

12 %

HER2

(FISH)

PgR

13 %

26 %

HER2

(IHC)

25 %

HER2 (FISH)

Central lab U.S. :

ER

8 %

Courtesy of M Piccart

Perfiles de Expresión Génica

Microarrays de expresión génica miden de forma semicuantitativa el nivel de expresión de genes, comparando respecto a un mRNA del mismo gen de una muestra patrón

Precisa extracción de cDNA/mRNA , marcaje sonda fluorescente, aplicación a matriz (array) e hibridación a sondas genéticas

Arbitrariamente tumor marca rojo y patrón ref verde

El predominio refleja nivel de expresión de cada gen

Software determina patrones de expresión de miles de genes y jerarquizan

Perfiles de Expresión Génica

Dos tipos de perfiles de expresión:

No supervisados (sin considerar variables clínicas, reflejan diferencias ‘intrínsecas’

Análisis informático comparan perfiles de centenares de tumores, y expresan diagramas jerárquicos o ‘dendogramas’ (+ similares, + próximos)

Ej: subtipos intrínsecos de Perou

Supervisados: se diseñan buscando genes seleccionados que muestren ciertas características

Ej: Oncotype, Mammaprint, PAM50

Subtipos Intrínsecos de CM

Base : 38 cánceres de mama (36 CDI y 2 CLI), 1 CDIS, 1 fibroadenoma y 3 muestras de mama normal

definió genes “intrínsecos” (genes cuya expresión varía mucho entre los tumores en comparación con las muestras repetidas del mismo tumor/paciente).

El análisis de agrupamiento jerárquico reveló la existencia de cuatro subtipos moleculares CM: luminal, tipo HER2, basal y similar a la mama normal.

Subtipos Intrínsecos de CM

Sotiriou, C. et al. NEJM, 2009.

Luminal A

Luminal B

HER2+

Basal-like

Subtipos Intrínsecos

CM Descritos

por Perou et al.

↑ Expresión de Citoqueratinas

Luminales & Marcadores

Genéticos

De cel Epiteliales

Luminales o Tejido Normal

↑ Expresión de EGFR,

c-kit, & fact crezto

(HGF e IGF)

Clasificación molecular Pronóstico en función de los subtipos

Supervivencia libre de enfermedad Supervivencia global

Sorli T et al, PNAS 2001

Curación por terapia hormonal

Curación quirúrgica

Candidatos a quimioterápia

Solo 2 pacientes de cada 100 se benefician de la quimioterápia según Adjuvant on line

T1, N0, ER+, Grado 2.

• El desafio: identificar aquellos pacientes que se beneficiarán de la quimioterápia

La Qt no aporta

beneficio

La QT aporta

beneficio Punto de

corte

Firmas genéticas pronósticas

Sotiriou et al. J Natl Cancer Inst. 2006

Genomic Grade

Van’t Veer et al. Nature,2002

Mammaprint H/I +

MGI

Ma et al. Cancer Cell. 2004

Paik et al. NEJM, 2004

Oncotype DX

Population: Untreated

Tissue: Fresh/Frozen

Population: Tamoxifen-treated

Tissue: FFPE

La Plataforma 70-genes: MammaPrint

Base: análisis por microarray DNA de 78 CM primarios no ttdos

Ptes <55 años, enfermedad T1-2/N0

Ptes seleccionados según su Pº: Enf distancia (M1) antes 5 años

Tras análisis estadístico, la “clasificación supervisada” identificó 231 genes relacionados con Pº selección de 70 Top genes

Genes regulan ciclo celular, invasión, metástasis y angiogenesis

Categorización dicotómica como “Buen Pronóstico” o “Mal Pº”

Mostró ser el mejor predictor de Enf a distancia <5 años que el resto de variables en el estudio inicial.

Odds ratio (metástasis a distancia): Mal vs Buen Pº = 15

Mammaprint: Validación retrospectiva

295 mujeres, ≤ 52a, CM T1-2, N-/+: - 226 RE+ / 69 RE-

- QT 31%; HT 7%; ambos 7%

995% ±2.6%

55% ±4.4%

85 % ±4.3%

51 % ±4.5%

Supervivencia Libre

de progresion

Supervivencia global

Van de Vijver. NEJM, 2002.�

Mammaprint: Validación retrospectiva

St Gallen and NIH use clinical and histological features

Pacientes con ganglios negativos (151)

Probabilidad de no desarrollar metástasis

El valor pronóstico del perfil de expresión génica es mejor que los criterios de St. Gallen y el consenso del NIH

En analisis multivariado, se presenta como el principal predictor independiente de riesgo de M+ distancia como 1er

Fenotipos beneficiados de evitar QT

ER-

/HER2- HER2+ ER+/HER2-

Pro

life

rati

on

sco

re

High risk Low risk

High

proliferative

tumors

(luminal B)

Low

proliferative

tumors

(luminal A)

DFS

Wirapati et al. Breast Cancer Res, 2008

Mammaprint

MammaPrint: Valor predictivo

Criterio de inclusión 541 pacientes (provenientes de 6 estudios)

T1-T3, N0-N1 M0

Cirugía conservadora ó mastectomía

Terapia endócrina / terapia endócrina + quimioterapia

Ciclofosfamida, metotrexato y 5FU (CMF) ó antraciclinas

Tamoxifeno

Knauer M et al. Breast Cancer Res Treat. 2010. 120(3):655-61

Supervivencia específica de cáncer de mama

Validación Prospectiva Mammaprint: The MINDACT Trial

Reclutamiento inició 2/07 previsto finalizar en 3 años

6,000 Pacientes N-

Alto Riesgo

QT + HT

Valoración de riesgo

Clinicopatológica

(Adjuvant!)

+ Mammaprint

Bajo riesgo

HT

Casos

Discordantes:

Aleatoriza método

clinicopatologico

vs genómico

Cardoso, F. JCO, 2008.

La plataforma de 21-genes

Recurrence Score: Oncotype DX

Oncotype Dx: El array de 21-Genes

Diseñado para cuantificar el riesgo de recaída a distancia en ptes N-, RE+ que reciben tamoxifeno

La cuantificación se practicó mediante RT-PCR desde muestras fijadas y parafinadas

Basado en la selección de 250 genes candidatos según la literatura, bases datos genómicas y experimentos basados en otros arrays DNA sobre tejido freso-congelado

Aplicado sobre 3 estudios independientes (447 ptes) que incluyó la rama de sólo tamoxifeno de NSABP B-20

Finalmente se seleccionaron 21 genes relacionados con proliferación y respuesta hormonal

Recaída a Distancia como función de RS

La Probabilidad de recaída a distancia ↑ continuamente según RS ↑

Paik, S. JCO, 2004.

Validación Prospectiva Plataforma 21-Genes

Oncotype fue evaluado en ensayo NSABP B-14 (TAM ,n=290, vs & placebo n=355) para determinar el valor pronóstico en población no ttda

Índice de recidiva a distancia a 10 años:

Bajo riesgo – 6.8%

Riesgo Intermedio – 14.3%

Alto Riesgo – 30.5% (similar a riesgo de N+)

Pacientes con bajo RS (p=0.02) e intermedio (p=0.04) obtuvieron beneficio de tamoxifeno, mientras altos RS (p=0.82) no

RS identifica extenso grupo bajo riesgo de recaida

RS es un predictor de recurrencia a distancia independ de la edad, tamaño y GH

Paik, S. JCO, 2004.

No recurrencia a distancia

(bajo riesgo) = 93.2%

No recurrencia a distancia

(Alto riesgo) = 69.5%

p<0.001

Predice Plataforma 21-Genes Respuesta a Quimioterapia? ¿Predictivo?

NSABP B20: 651 ptes valorables (de 2363pts randomizadas) a:

El brazo TAM sólo, se utilizó en el desarrollo del perfil de 21-genes

n= 651 QT+ Tam (n=424) Tam (n=227)

SLEdistancia 92.2% 87.7%

SLE 90.1% 83.5%

SG 89,5% 86,4%

NSABP20

ER+; N0 R

Tam+CMF

Tam

Kaplan-Meier Plots para recurrencia a distancia

All patients Low Risk RS <18

Intermediate Risk RS 18-30 High Risk RS ≥ 31

88%

60%

92.2%

87.7%

Paik, S. JCO, 2006.

Validacion Prospectiva de Oncotype DX: Ensayo TAILORX

Dowsett, M. & Dunbier, A. Clin Cancer Res, 2008.

Bajo RS:

HT

Alto RS:

QT + HT

Hormonoterapia QT + HT

11.248 pacientes RE+/N-

Respondiendo…

¿Cómo son de buenos los actuales y clásicos factores Pº? Los factores pronósticos clásicos son mejorables pero aun importantes

Añaden algo los arrays a los predictores clínicos clásicos? Sí aportan mucha y buena información y mas que aportarán

Deberían reemplazar los arrays a los predictores clínicos clásicos? No definitivamente o al menos por el momento

Qué mujeres con CMP podrían evitar QT innecesaria Probablemente las de bajo riesgo en arrays, RRHH + y baja carga tumoral

Qué mujeres con CMP se benefician de QT? mujeres con CM her2+, basal-like y luminalB con alto riesgo según arrays

Firmas genéticas: se usan hoy? Se usan pero ¿se financian?

Direcciones futuras y retos : microambiente tumoral y descifrado de vías de señalización

Conclusiones

Los parámetros stándar clínico-patológicos son todavía muy útiles

Las firmas de primera generación, que sobre todo cuantifican proliferación, ofrecen un mejor pronóstico (potentes, significativos e independientes)

Ptes de completar estudios prospectivos (MINDACT / TAILORx)

Identifica un grupo de bajo riesgo (aprox 40%) con un excelente pronóstico, en el que se podría prescindir de la QT adyuvante con garantías

Los pacientes de alto riesgo por array predicen beneficio de la QT

La biología (y no la edad) deberían guiar las decisiones de tratamiento (la QT es beneficiosa en RS alto, independientemente de la edad)

Prioridad: Estudios prospectivo y randomizados de QT + HT vs HT sola en pacientes N+ y RH+ con un RS bajo

Consorcio Hospitalario

Provincial de Castellón

2011

prevenciÓn y diagnÓstico molecular en cÁncer … · (hidrocarburos aromáticos) ciclofosfamida...

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