prevencion y tratamiento de la...
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PREVENCION Y PREVENCION Y TRATAMIENTO DE LA TRATAMIENTO DE LA
NEUTROPENIA Y DE LA NEUTROPENIA Y DE LA FIEBRE NEUTROPENICAFIEBRE NEUTROPENICA
RocRocíío Garco Garcíía a CarboneroCarboneroServicioServicio de de OncologOncologííaaHospitalHospital SeveroSevero OchoaOchoa
INTRODUCCION (1)INTRODUCCION (1)
La NEUTROPENIA La NEUTROPENIA continúacontinúa siendosiendo unauna de de laslasprincipalesprincipales causascausas de de morbimortalidadmorbimortalidad en el en el pacientepaciente oncológicooncológico en en ttotto con con quimioterapiaquimioterapia
PredisponePredispone a INFECCIONES GRAVES a INFECCIONES GRAVES porpor bacteriasbacterias y y hongoshongos
INTRODUCCION (2)INTRODUCCION (2)Los Los síntomassíntomas y y signossignos clínicosclínicos de de infeccióninfecciónpuedenpueden ser ser muymuy sutilessutiles en el en el pacientepacientemielosuprimidomielosuprimido, , siendosiendo la la fiebrefiebre con con frecuenciafrecuencia el el únicoúnico signosigno de de presentaciónpresentación
El 50El 50--60% de 60% de loslos pacientespacientes neutropénicosneutropénicos con con fiebrefiebre presentanpresentan unauna infeccióninfección
HastaHasta un 20% de un 20% de loslos pacientespacientes con con fiebrefiebre y y neutropenianeutropenia < 500/mm< 500/mm33 desarrollandesarrollan bacteriemiabacteriemia
NEUTROPENIA FEBRILNEUTROPENIA FEBRILNEUTROPENIA:NEUTROPENIA:RecuentoRecuento de de NeutrófilosNeutrófilos < 500 células/mm< 500 células/mm33
óóRecuentoRecuento de de NeutrófilosNeutrófilos < 1000 células/mm< 1000 células/mm3 3 en en descensodescenso
FIEBRE: FIEBRE: Tª oral Tª oral >> 38.3ºC (101ºF) en 38.3ºC (101ºF) en unauna únicaúnica determinacióndeterminación
ó ó Tª oral Tª oral >> 38.0ºC (100.4ºF) 38.0ºC (100.4ºF) durantedurante >> 1 1 horahora
EPIDEMIOLOGIA EPIDEMIOLOGIA
Evolución de los Patrones Microbiológicos (IATG-EORTC)
0
5
10
15
20
73-7680-83
86-8891-92
97-00
% d
e Ep
isod
ios
de N
F
Gram-negativoGram-positivo
MANEJO CONVENCIONAL MANEJO CONVENCIONAL DE LA NEUTROPENIA DE LA NEUTROPENIA
FEBRILFEBRIL
HospitalizaciónHospitalización inmediatainmediata de de todotodo pacientepaciente neutropéniconeutropénico que que
desarrolladesarrolla fiebrefiebre
InstauraciónInstauración precozprecoz de un de un ttottoantibióticoantibiótico empíricoempírico de de amplioamplio
espectroespectro porpor víavía parenteralparenteral
IMPACTO DEL TRATAMIENTO EMPIRICO IMPACTO DEL TRATAMIENTO EMPIRICO PRECOZ EN LA EVOLUCION DE LA NFPRECOZ EN LA EVOLUCION DE LA NF
MortalidadMortalidad en en PacientesPacientes con con NeutropeniaNeutropenia + + BacteriemiaBacteriemia
19621962 19781978 19941994
GLOBALGLOBAL 21%21% 7%7%GramGram--NegNeg 90%90% 20%20% 10%10%GramGram--PosPos 15%15% 6%6%
ViscoliViscoli et al. Br J et al. Br J HematolHematol 1998; 102:8791998; 102:879
TRATAMIENTO EMPIRICO INICIAL (1)TRATAMIENTO EMPIRICO INICIAL (1)TtoTto clcláásicosico: : ββ--lactlactáámicomico antipseudomonaantipseudomona + + AGAG
↑↑↑↑ nº de nº de estudiosestudios randomizadosrandomizados hanhan demostradodemostrado quequeel el ttotto con con AtbAtb de de amplioamplio espectroespectro en en monoterapiamonoterapia esesigualigual de de efectivoefectivo y y seguroseguro queque el el ttotto clásicoclásico
-- cefalosporinascefalosporinas de 3ª y 4ª de 3ª y 4ª generacióngeneración((ceftacidimaceftacidima, , cefepimecefepime))
-- carbapenemscarbapenems ((imipenemimipenem, , meropenemmeropenem))-- piperacilinapiperacilina--tazobactamtazobactam
El El ttotto de de combinacicombinacióónn pareceparece algoalgo mmááss efectivoefectivo en en bacteriemiasbacteriemias porpor GG--negneg ((<< 10% 10% episodiosepisodios NF)NF)
TRATAMIENTO EMPIRICO INICIAL (2)TRATAMIENTO EMPIRICO INICIAL (2)Dado Dado queque ningúnningún AbAb ha ha demostradodemostrado unauna claraclarasuperioridadsuperioridad sobresobre el el restoresto, la , la elecciónelección del del ttottoempíricoempírico debedebe tenertener en en cuentacuenta otrosotros factoresfactores comocomo::
-- políticaspolíticas locales de locales de antibióticosantibióticos-- epidemiologíaepidemiología y y patronespatrones de de resistenciaresistencia-- factoresfactores clínicosclínicos del del pacientepaciente ((duraciónduración
esperadaesperada de la de la neutropenianeutropenia, , presentaciónpresentaciónclínicaclínica, etc..), etc..)
-- perfilperfil de de toxicidadtoxicidad-- costecoste económicoeconómico
COBERTURA DE INFECCIONES POR G+COBERTURA DE INFECCIONES POR G+EmpleoEmpleo de de glicopéptidosglicopéptidos empíricosempíricos en el en el esquemaesquematerapéuticoterapéutico inicialinicial: : IDSA Guidelines (2002)IDSA Guidelines (2002)
-- institucionesinstituciones con con ↑↑ incidenciaincidencia de de infeccionesinfeccionesfulminantesfulminantes porpor GG--pospos
-- situacionessituaciones clínicasclínicas asociadasasociadas a un a un ↑↑ riesgoriesgo dedeStr.ViridansStr.Viridans ((profilaxisprofilaxis con con quinolonasquinolonas, , mucositismucositis))
-- signossignos de de infecciinfeccióónn del del catcatééterter-- hipotensihipotensióónn o o fracasofracaso cardiovascularcardiovascular-- colonizacicolonizacióónn porpor NeumococoNeumococo penipeni--R o R o StafStaf. . metimeti--RR
TTO ANTIFUNGICO EMPIRICOTTO ANTIFUNGICO EMPIRICOJUSTIFICACION: JUSTIFICACION: -- laslas infeccionesinfecciones fúngicasfúngicas, , stst CandidaCandida yy AspergillusAspergillus, ,
son son comunescomunes en en ptesptes con NF con NF prolongadaprolongada y y ↑↑↑↑letalesletales
-- loslos test test dxdx actualesactuales son son pocopoco sensiblessensibles-- el el ttotto empíricoempírico con con ANFOANFO--BB en en ptesptes con NF con NF
persistentepersistente ≥≥ 5 5 ddííasas ↓↓ incidenciaincidencia yy mortalidadmortalidad de de infeccionesinfecciones ffúúngicasngicas
ALTERNATIVAS (ALTERNATIVAS (↓↓ toxicidadtoxicidad)) : : -- FormulacionesFormulaciones lipídicaslipídicas de de AnfotericinaAnfotericina--BB-- Azoles: Azoles: fluconazolfluconazol, , itraconazolitraconazol, , voriconazolvoriconazol-- EquicandinasEquicandinas: : caspofunginacaspofungina
ESTRATIFICACION ESTRATIFICACION DEL RIESGODEL RIESGO
ESTRATIFICACION DEL RIESGOESTRATIFICACION DEL RIESGO
ObjetivoObjetivo PrincipalPrincipal : :
facilitarfacilitar la la identificaciónidentificación prospectivaprospectiva de de pacientespacientes de de bajobajo riesgoriesgo potencialmentepotencialmentesubsidiariossubsidiarios de de estrategiasestrategias terapéuticasterapéuticasmásmás simples, simples, menosmenos tóxicastóxicas y y másmás baratasbaratas
MODELO DE TALCOTT (1)MODELO DE TALCOTT (1)BasadoBasado en el en el análisisanálisis retrospectivoretrospectivo de 261 de 261 episodiosepisodios de NF,de NF,prospectivamteprospectivamte validadovalidado en 444 en 444 epep. de 2 . de 2 centroscentros de USAde USA
GrupoGrupo 11: : PacientesPacientes previamentepreviamente hospitalizadoshospitalizados
GrupoGrupo 22: : PacientesPacientes con con ComorbilidadComorbilidad
GrupoGrupo 33: : EnfermedadEnfermedad tumoraltumoral en en progresiónprogresión
GrupoGrupo 44: : PacientesPacientes ambulatoriosambulatorios ≠≠ gruposgrupos 2 y 3 2 y 3
TalcottTalcott et al. JCO 10:316, 1992et al. JCO 10:316, 1992
MODELO DE TALCOTT (2)MODELO DE TALCOTT (2)
GruposGrupos 11--33 GrupoGrupo 44
NeutropeniaNeutropenia >> 7 7 díasdías 61%61% 33%33%
ComplicacionesComplicaciones médicasmédicas 34%34% 5%5%
MortalidadMortalidad 10%10% 0%0%
MODELO DE LA MASCC (1)MODELO DE LA MASCC (1)BAJO RIESGO BAJO RIESGO MASCC MASCC riskrisk--indexindex score score ≥≥ 2121
ExpresiónExpresión clínicaclínica de de enfermedadenfermedad-- síntomassíntomas levesleves o o ausentesausentes 55-- síntomassíntomas moderadosmoderados 33
No No hipotensiónhipotensión 44No EPOCNo EPOC 44TumorTumor sólidosólido o no o no infeccinfecc. . fúngicafúngica 44No No deshidratacióndeshidratación 33Pte Pte ambulatorioambulatorio 33EdadEdad ≤≤ 60 60 aaññosos 22
KlaterskyKlatersky et al. JCO 18: 3038, 2000et al. JCO 18: 3038, 2000
% de % de ResoluciónResolución sin sin ComplicaionesComplicaiones del del EpisodioEpisodioFebrilFebril en en funciónfunción del del IndiceIndice de de RiesgoRiesgo MASCCMASCC
8-16 17-18 19-20 21 22 23 24 25-26MASCC Risk Index Score
Res
oluc
ión
Res
oluc
ión
sin sin
Com
plic
acio
nes
Com
plic
acio
nes
MODELO DE LA MASCC (2)MODELO DE LA MASCC (2)
BajoBajo RiesgoRiesgo Alto Alto RiesgoRiesgo
((≥≥ 2121 ptosptos) (<20 ) (<20 ptosptos))
ComplicacionesComplicaciones médicasmédicas 6% 39%6% 39%
MortalidadMortalidad 1%1% 14%14%
ALTERNATIVAS ALTERNATIVAS TERAPEUTICAS EN TERAPEUTICAS EN
PACIENTES DE PACIENTES DE BAJO RIESGOBAJO RIESGO
1. ANTIBIOTERAPIA ORAL1. ANTIBIOTERAPIA ORAL
2. MANEJO AMBULATORIO2. MANEJO AMBULATORIO
ALTERNATIVAS TERAPEUTICAS EN ALTERNATIVAS TERAPEUTICAS EN PACIENTES DE BAJO RIESGOPACIENTES DE BAJO RIESGO
VENTAJASVENTAJAS::
-- ↓↓ necesidadnecesidad de de catcatééteresteres intravenososintravenosos
-- ↓↓ incidenciaincidencia de de infeccionesinfecciones nosocomialesnosocomiales
-- mejoramejora la la calidadcalidad de de vidavida de de ptesptes y y familiaresfamiliares
-- ↓↓ toxicidadtoxicidad
-- ↓↓ costecoste
ALTERNATIVAS TERAPEUTICAS EN ALTERNATIVAS TERAPEUTICAS EN PACIENTES DE BAJO RIESGOPACIENTES DE BAJO RIESGO
INCONVENIENTESINCONVENIENTES::
-- riesgoriesgo potencialpotencial de de complicacionescomplicaciones
-- riesgoriesgo de de faltafalta de de adherenciaadherencia a a loslos ttosttos
-- potencialpotencial intoleranciaintolerancia al al ttotto oraloral
ALTERNATIVAS EN PTES DE BAJO RIESGO:ALTERNATIVAS EN PTES DE BAJO RIESGO:ANTIBIOTERAPIA ORALANTIBIOTERAPIA ORAL
RequisitosRequisitos parapara AntibioterapiaAntibioterapia OralOral: :
-- similar similar eficaciaeficacia queque el el ttotto iv iv convencionalconvencional
-- pacientepaciente sin sin impedimentosimpedimentos parapara la la deglucióndeglución/ /
absorciónabsorción
ANTIBIOTERAPIA ORAL VS IVANTIBIOTERAPIA ORAL VS IVMETAMETA--ANALISIS (2004)ANALISIS (2004)
RR (95% CI)RR (95% CI) PP
FracasoFracaso TerapéuticoTerapéutico 0.96 (0.84 0.96 (0.84 -- 1.11)1.11) 0.590.59
MortalidadMortalidad 0.83 (0.49 0.83 (0.49 -- 1.40)1.40) 0.490.49
J J AntimicrobAntimicrob ChemothChemoth 2004; 54:292004; 54:29
• 15 estudios randomizados Atb orales vs iv
• 2511 pacientes/episodios
ALTERNATIVAS EN PTES DE BAJO RIESGO:ALTERNATIVAS EN PTES DE BAJO RIESGO:MANEJO AMBULATORIOMANEJO AMBULATORIO
RequisitosRequisitos parapara ManejoManejo AmbulatorioAmbulatorio::
-- antibioterapiaantibioterapia eficazeficaz subsidiariasubsidiaria de de admónadmón
ambulatoriaambulatoria ((preferiblementepreferiblemente oral)oral)
-- sistemassistemas de de estratificaciónestratificación de de riesgoriesgo fiablesfiables
-- sistemassistemas sanitariossanitarios eficienteseficientes y y accesiblesaccesibles
-- entornoentorno sociofamiliarsociofamiliar adecuadoadecuado
MANEJO AMBULATORIO MANEJO AMBULATORIO
NN TtoTto AtbAtb RespuestaRespuesta ReadmReadm Mortal.Mortal.
MalikMalik (Pak)(Pak)11 182p182p OfloxacinoOfloxacino (A) 77%(A) 77% 20% 4%20% 4%(Am J Med 95) (Am J Med 95) OfloxacinoOfloxacino (H) 78%(H) 78% 2%2%
Hidalgo (Esp)Hidalgo (Esp)11 95p95p OfloxacinoOfloxacino (A) 90%(A) 90% 16% 0%16% 0%(Cancer 99)(Cancer 99) ββ--lactlact + AG (H) 91%+ AG (H) 91% 2%2%
InnesInnes (UK)(UK)22 126p126p Cipro+AugmentCipro+Augment (A) 85%(A) 85% 8%8% 0%0%(BJC 03)(BJC 03) Tazocel+GentaTazocel+Genta (H) 90%(H) 90% 2%2%
1. 1. RamaRama oral oral ambulatoriaambulatoria desdedesde el el comienzocomienzo del del episodioepisodio2. 2. OpciónOpción de de altaalta precozprecoz en en ramarama oral oral trastras 24 h 24 h hospitalizadoshospitalizados
EMPLEO DE FACTORES EMPLEO DE FACTORES ESTIMULADORES DE ESTIMULADORES DE
COLONIAS EN EL TTO DE LA NFCOLONIAS EN EL TTO DE LA NF
ASCO GUIDELINES (2000)ASCO GUIDELINES (2000)ExisteExiste suficientesuficiente evidenciaevidencia parapara recomendarrecomendar el el NO NO empleoempleo de de factoresfactores en el en el ttotto de de loslosepisodiosepisodios no no complicadoscomplicados de NFde NF
El El empleoempleo de de factoresfactores puedepuede ser ser razonablerazonable en en determinadosdeterminados pacientespacientes con NF de con NF de alto alto riesgoriesgo((neumoníaneumonía, , hipotensiónhipotensión, etc..), , etc..), sisi bienbien el el beneficiobeneficio queque aportanaportan en en esteeste contextocontexto nono ha ha sidosido definitivamentedefinitivamente demostradodemostrado
OzerOzer et al. et al. J J ClinClin OncolOncol 2000; 18: 35582000; 18: 3558
EMPLEO DE FACTORESEMPLEO DE FACTORES EN EN EPISODIOS DE NF DE ALTO RIESGOEPISODIOS DE NF DE ALTO RIESGO
El El empleoempleo de Gde G--CSF en CSF en ptesptes con NF de alto con NF de alto riesgoriesgo reduce reduce significativamentesignificativamente la la duraciónduración de la de la neutropenianeutropenia, el , el ttottoAbAb y la y la hospitalizaciónhospitalización, , ↓↓ tambiéntambién el el costecoste
AbAb (n=99)(n=99) Ab+CSFAb+CSF (n=104)(n=104) PP
NeutropNeutrop. GIV. GIV 3 d3 d 4 d4 d <<0.050.05TtoTto AntibióticoAntibiótico 6 d6 d 5 d5 d <<0.050.05HospitalizaciónHospitalización 7 d7 d 5 d5 d <<0.050.05MortalidadMortalidad 5%5% 5%5% NSNSCosteCoste 4435 $4435 $ 3960 $3960 $ 0.070.07
GarciaGarcia--CarboneroCarbonero R et al, J NCI 93:31, 2001R et al, J NCI 93:31, 2001
METAMETA--ANALISIS (2005)ANALISIS (2005)
HHR (95% CI)R (95% CI) PP
DuraciónDuración de la de la NeutropeniaNeutropenia 0.32 (0.23 0.32 (0.23 -- 0.46)0.46) <0.01<0.01DuraciónDuración de de HospitalizacionHospitalizacion 0.63 (0.49 0.63 (0.49 –– 0.82)0.82) <0.01<0.01MortalidadMortalidad globalglobal 0.68 (0.43 0.68 (0.43 -- 1.08)1.08) 0.100.10MortalidadMortalidad relacrelac. con . con infeccióninfección 0.51 (0.26 0.51 (0.26 –– 1.00)1.00) 0.05 0.05
Clark et Clark et alal, JCO 23:4198, 2005, JCO 23:4198, 2005
•• 13 estudios 13 estudios randomizadosrandomizados AtbAtb +/+/-- CSFsCSFs (1569 pacientes)(1569 pacientes)
PREVENCIONPREVENCION
IMPORTANCIA DE LA PREVENCIONIMPORTANCIA DE LA PREVENCIONLa La neutropenianeutropenia febril es una de las principales causas febril es una de las principales causas de de morbimortalidadmorbimortalidad en el en el ptepte con cáncer en con cáncer en ttotto con QTcon QT
La NF es la toxicidad limitante de dosis más común de La NF es la toxicidad limitante de dosis más común de los regímenes de QT clásicoslos regímenes de QT clásicos
La La NF NF es una ces una causaausa frecuente de frecuente de reduccireduccioonesnes de dosis de dosis y y dede retrasos en la administración de la QTretrasos en la administración de la QT
Una intensidad de dosis de QT Una intensidad de dosis de QT subóptimasubóptima puede puede comprometer la efectividad del tratamiento en comprometer la efectividad del tratamiento en determinados contextos clínicosdeterminados contextos clínicos
1. PROFILAXIS ANTIBIOTICA1. PROFILAXIS ANTIBIOTICA
2. EMPLEO DE 2. EMPLEO DE CSFsCSFs
Profilaxis con Profilaxis con QuinolonasQuinolonas en en PtesPtes NeutropénicosNeutropénicos: META: META--ANALISIS (1998)ANALISIS (1998)
Profilaxis Antibiótica en Profilaxis Antibiótica en PtesPtes NeutropénicosNeutropénicosVENTAJASVENTAJAS: :
-- la profilaxis cla profilaxis con on quinolonasquinolonas reduce la reduce la incidenciaincidencia de de infeccionesinfecciones microbiológicamentemicrobiológicamente documentadasdocumentadas en en ptesptesneutropénicosneutropénicos
INCONVENIENTESINCONVENIENTES: :
-- favorecefavorece el el desarrollodesarrollo de de bacteriasbacterias resistentesresistentes
-- favorecefavorece el el sobrecrecimientosobrecrecimiento fúngicofúngico
-- comprometecompromete el el empleoempleo terapéuticoterapéutico de de laslas quinolonasquinolonas((ptesptes con NF de con NF de bajobajo riesgoriesgo))
Profilaxis Antibiótica Profilaxis Antibiótica -- IDSA GUIDELINES (2002)IDSA GUIDELINES (2002)
No se recomienda el uso indiscriminado de No se recomienda el uso indiscriminado de anantibióticostibióticos profilácticosprofilácticos en pacientes en pacientes neutropenicosneutropenicos sin fiebresin fiebre
Puede considerarse su empleo en determinados Puede considerarse su empleo en determinados contextos de alto rcontextos de alto riesgoiesgo, , aunqueaunque no no existeexisteconsensoconsenso ((leucemialeucemia agudaaguda, , transplantetransplantealogénicoalogénico, , transplantetransplante autólogoautólogo?)?)
ProfilaxisProfilaxis con con LevofloxacinoLevofloxacino en en PtesPtes con con NeutropeniaNeutropenia de ALTO RIESGOde ALTO RIESGO
• 760 ptes con neutropenia y cáncer• ~ 50% leucemia aguda (neutr. 20 días)• ~ 90% de t. sólidos eran TMO (neut. 9 d)
INCIDENCIA DE FIEBRE
Placebo 85% RR-0.76 p=0.001
Levofloxacino 65%
MORTALIDADPlacebo 5% p=0.15Levofloxacino 3%
Bucanave et al, NEJM 353:977, 2005
SURVIVAL FREE FROM FEVER
Todos los Pacientes
Leucemia Aguda
Tumores Sólidos
ProfilaxisProfilaxis con con LevofloxacinoLevofloxacino en en PtesPtes con con NeutropeniaNeutropenia de BAJO RIESGOde BAJO RIESGO
Cullen et al, NEJM 353:988, 2005
1. PROFILAXIS ANTIBIOTICA1. PROFILAXIS ANTIBIOTICA
2. 2. EMPLEO DE EMPLEO DE CSFsCSFs
DiaDia estudioestudio
0.010.01
0.10.1
0.50.51.01.0
10.010.0
100.0100.0
00 44 88 1212 1616 2020 2424
InicioInicio FilgrastimFilgrastim/Placebo/Placebo Placebo (n = 110)Placebo (n = 110)FilgrastimFilgrastim (n = 101)(n = 101)
NeutropeniaNeutropenia severasevera (RAN (RAN << 500)500)
RAN (× 109/L)
Crawford J, et al. N Engl J Med. 1991;325:164-170.
GG--CSF (CSF (filgrastimfilgrastim) ) disminuyedisminuye la la duraciónduración y y gravedadgravedad de la de la neutropenianeutropenia inducidainducida porpor QTQT
Quimioterapia CAE en Cárcinoma Microcítico de Pulmón
Profilaxis con Profilaxis con CSFsCSFs -- ASCO GUIDELINES (2000)ASCO GUIDELINES (2000)El empleo El empleo de de CSFsCSFs comocomo profilaxisprofilaxis primariaprimaria reduce la reduce la incidenciaincidenciade NF de NF hastahasta en un 50% con en un 50% con esquemasesquemas de de QT QT asociadosasociados a a incidenciasincidencias de NF de NF >> 40%40%
En En esteeste contextocontexto el el empleoempleo de de CSFsCSFs pareceparece ser ser costocosto--efectivoefectivo y y susuusouso estáestá recomendadorecomendado
No obstante, No obstante, no ha no ha demostradodemostrado un un impactoimpacto significativosignificativo en en otrosotrosendpoints endpoints clínicosclínicos másmás relevantesrelevantes (SLE, SG) y (SLE, SG) y lala incidenciaincidencia de NF de NF con con loslos esquemasesquemas habitualeshabituales de QT de QT suelesuele ser < 40%, ser < 40%, porpor lo lo queque se se desaconseja su uso indiscriminadodesaconseja su uso indiscriminado
Puede considerarse su empleo con QT menos Puede considerarse su empleo con QT menos mielosupresorasmielosupresoras en en determinados contextos de alto rdeterminados contextos de alto riesgoiesgo ((extensaextensa QT o RT QT o RT previaprevia, , infeccióninfección activaactiva, ..), ..)
PEGFILGRASTIM: PropiedadesPEGFILGRASTIM: Propiedades
Día
Med
iana
RA
N(×
109 /L
)
0 5 10 15 20 25
1,000
100
10
1
0.1
0.01
100
10
1
0.1
0.01
Mediana de
concentración sérica (µg/L)
Adaptado de Johnston E, et al. J Clin Oncol. 2000;18:2522-8.
RAN Pegfilgrastim 100 µg/kg (n = 3)
La pegilación aumenta el tamaño de la molécula original,disminuyendo al mínimo la eliminación renal
Los niveles séricos de pegfilgrastim permanecen elevados durante la neutropenia (aclaramiento mediado por neutrófilos)
Randomizar* Quimioterapia:Doxorrubicina (A) 60 mg/m2
Docetaxel (T) 75 mg/m2
Pegfilgrastim100 µg/kg† o
6 mg dosis fija‡
seguido de placebo§
Filgrastim5 µg/kg/día§
Día 1
Inicio día 2
*Estratificación por peso y quimioterapia previa§Diariamente hasta RAN ≥10 × 109/L o 14 dosis
Pegfilgrastim 100 µg/kg (n = 154)†
6 mg (n = 80)‡
Filgrastim 5 µg/kg/día (n = 156)†
(n = 77)‡
†Holmes F, et al. J Clin Oncol. 2002;20:727-731;‡Green M, et al. Ann Oncol. 2003;14:29-35.
Ensayos Ensayos pivotalespivotales de fase 3 con de fase 3 con pegfilgrastimpegfilgrastimen cáncer de mama: Diseñoen cáncer de mama: Diseño
La duración de la La duración de la neutropenianeutropenia grave (DNG) fue comparable grave (DNG) fue comparable con con PegfilgraPegfilgrastimstim y con y con FilgrastimFilgrastim en todos los ciclos de QTen todos los ciclos de QT
0
1
2
3
4
Adaptado de Green M, et al. Ann Oncol. 2003;14:29-35
Ciclo 1 Ciclo 3Ciclo 2 Ciclo 4
DN
G m
edia
±
erro
r est
ánda
r (dí
as)
Pegfilgrastim 6 mg dosis fija
Filgrastim 5 µg/kg/día
DNG media por ciclo de quimioterapia
Análisis combinado: Análisis combinado: PegfilgrastimPegfilgrastim se asocia a una se asocia a una menor incidencia de NF que menor incidencia de NF que FilgrastimFilgrastim
Adaptado de ‡ Siena S, et al. Oncol Rep. 2003;10:715-724;*Holmes F, et al. J Clin Oncol. 2002;20:727-731; †Green M, et al. Ann Oncol. 2003
Pegfilgrastim*(100 µg/kg)
Pegfilgrastim†
(Dosis 6 mg fija)Análisis combinado‡
25
20
15
10
5
0
9
13
1820
11
19
PegfilgrastimFilgrastim
Inci
denc
ia d
e N
F (%
)
P <0.05 P = 0.029P = NS
Estudio Fase III en ptes con Cáncer de Mama en tto con esquemas de QT moderadamente mielosupresores
Vogel et al. J Clin Oncol 23:1178, 2005
Docetaxel 100mg/m2 IV + producto ciego q3wk x 4 ciclos
SCREENING
SCREENING
PlaceboPlacebo
PegfilgrastimPegfilgrastim
Fase Doble Ciego
FNDocetaxel + Pegfilgrastim
oDocetaxel
Docetaxel + Pegfilgrastimo
Docetaxel
Fase abierta
RANDOMIZACION
RANDOMIZACION
QUI
MIOTERAP IA
QUI
MIOTERAP IA
Incidencia de NF%
of P
acie
ntes
con
NF 17%
02468
1012141618
Placebo Pegfilgrastim
1%
P < 0.0001
n = 465 n = 463
Vogel et al. J Clin Oncol 23:1178, 2005
PEGFILGRASTIM: ConclusionesPEGFILGRASTIM: ConclusionesPegfilgrastim es más eficaz que el filgrastim en la prevención de eventos febriles, al menos con QT asociadas a incidencias de NFde ~ 40% sin soporte de factor.
El Pegfilgrastim ha demostrado también su eficacia frente a placebo con esquemas de QT moderadamente mielosupresores(NF ~ 20%)
Su vida media prolongada permite un modo de administración más cómodo para el pte y reduce el riesgo de la falta de adherencia a los ttos
Al igual que el filgrastim, carece de impacto negativo en términos microbiológicos para la comunidad
Principal inconveniente: elevado coste
Profilaxis con Profilaxis con CSFsCSFs -- METAMETA--ANALISIS (2005)ANALISIS (2005)14 14 estudiosestudios randomizadosrandomizados –– 3091 3091 pacientespacientes
la la incidenciaincidencia de NF: 37% de NF: 37% vsvs 20% (RR20% (RR--0.54, p<.001)0.54, p<.001)
» Filgrastim: RR-0.58
» Lenograstim: RR-0.78
» Pegfilgrastim: RR-0.08
la mortalidad infecciosa: 4.4% la mortalidad infecciosa: 4.4% vsvs 2.4%, RR2.4%, RR--0.55, p<.005)0.55, p<.005)
la la intensidadintensidad de de dosisdosis de QT de QT administradaadministrada (94 (94 vsvs 88%)88%)
SLE y SG no SLE y SG no evaluadaevaluada en la en la mayoríamayoría de de loslos estudiosestudiosKudererKuderer et al, ASCO 2005et al, ASCO 2005
PREVENCION DE LA NEUTROPENIA Y DE LA NFPREVENCION DE LA NEUTROPENIA Y DE LA NFProfilaxisProfilaxis AntibióticaAntibiótica:: claramenteclaramente eficazeficaz, , peropero se se desaconsejadesaconseja salvo en salvo en casoscasos de alto de alto riesgoriesgo (TMO (TMO alogénicoalogénico,..) ,..) porpor susu impactoimpacto negativonegativo en el en el desarrollodesarrollo de de resistenciasresistencias microbianasmicrobianas en la en la comunidadcomunidadProfilaxisProfilaxis con con CSFsCSFs:: reduce la reduce la incidenciaincidencia de NF al de NF al menosmenos en un 50% y se en un 50% y se recomiendarecomienda susu empleoempleo en en esquemasesquemas de QT con de QT con incidenciasincidencias de NF > 40%, de NF > 40%, umbralumbralestimadoestimado de de costoefectividadcostoefectividad. . EstudiosEstudios economicistaseconomicistasmásmás recientesrecientes, no , no obstanteobstante, , sugierensugieren reducirreducir esteeste umbralumbralal 20al 20--25%. 25%. PreferiblePreferible a la a la profilaxisprofilaxis antibióticaantibióticaEl El desarrollodesarrollo de de modelosmodelos pronósticospronósticos robustosrobustos puedepuedeayudarayudar a a seleccionarseleccionar mejormejor a a loslos ptesptes queque potencialmentepotencialmentese se puedenpueden beneficiarbeneficiar másmás de de estosestos ttosttos preventivospreventivos