prévention des ostéonécroses de l os maxillaire des...

06/11/2015

Romain Lan1, Jean-Hugues Catherine1, 2, Vanessa Bellot3

1 Service de chirurgie orale, CHU Timone, Marseille;

2 UMR 7268 ADES Aix-Marseille Universite /EFS/CNRS, Marseille;

3 Clinique Juge, service chirurgie maxillo-faciale, Marseille

Prévention des ostéonécroses

de l’os maxillaire des patients

traités par Biphosphonates IV

[email protected]

• 1865 : industrie (textile, huile …)

• Analogue des pyrophosphates inorganiques

• Fixe sur hydroxyapatite : absorbés par ostéoclastes, perturbent

fonctionnement apoptose ostéoclastes

• Libérés in situ : résistent dégradation enzymatiques

Restent dans l’organisme

Prévention calcification tissus mous

Perturbent minéralisation tissus dur et inhibent résorption osseuse

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Academie Nationale de Chirurgie dentaire. Biphosphonates et Odontologie. 2009

BRANTUS, J.-F.. Guide de recommandations d’utilisation des bisphosphonates dans les lésions osseuses malignes des

tumeurs solides et du myélome multiple. La Revue de médecine interne, 2011, vol. 32, no 8, p. 494-505.

Prévention des Ostéonécroses de l’os maxillaire

Biphosphonates

•Indications et posologie

Ostéoporose, Maladie de Paget : BP Oraux

Oncologie : BP IV

Myélome multiple

Métastases osseuses cancers (sein, prostate …)

Hypercalcémie maligne

•2 groupes

BP de 1ère génération non nitrogénés

BP avec groupement amine

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LESCLOUS, Ph. Bisphosphonates et pratique bucco-dentaire. Revue d'odonto-stomatologie, 2011, vol. 40, no 3, p. 173-191.

GUNEPIN, Mathieu. Ostéonécroses des maxillaires dues aux bisphosphonates administrés par voie intraveineuse: incidence et

facteurs de risque. Médecine Buccale Chirurgie Buccale, 2013, vol. 19, no 1, p. 21-31

Biphosphonates


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Ostéonécrose des maxillaires sous denosumab

Biphosphonates

Principe actif Groupe

Amine Nom

commercial Voie

d’administration Posologie

Rapport Puissance

Indications

BIPHSOPHONATES DE 1ÈRE GÉNÉRATION

Etidronate Non

Didronel®

Orale - 200 à 400mg - 1cp/jour/14j

1

Ostéoporose

Clodronate Non Clastoban®

Lytos® Orale / IV

Per os : - Clastoban : 800mg à 3200mg/j - Lytos : 520mg/j IV : 300mg, 1injection/j/5j

10 Onco-hématologie

Tiludronate Non Skélid® Orale - 400mg - 1cp/j/3mois

10 Maladie de Paget

BIPHSOPHONATES DE 2ÈME GÉNÉRATION

Pamidronate Oui Arédia®

Ostepam® IV

- Dose totale : 90 à 210mg ° 1inj/j/4j ° 1inj/mois

100 Onco-hématologie, Maladie de Paget

Alendronate Oui Fosamax®

Fosavance®

Adrovance® Orale

- 10mg/70mg, - 1cp/semaine

1000 Ostéoporose

BIPHSOPHONATES DE 3ÈME GÉNÉRATION

Risédronate Oui Actonel® Orale - 5mg, 1cp/jour - 35mg, 1cp/semaine - 75mg, 2cp/mois

5000 Ostéoporose, Maladie de Paget

Ibandronate Oui

Bonviva®

Bondronat®

Orale / IV Per os : 150mg, 1cp/semaine IV : 3 à 6mg, 1 injection/3mois

10000

Ostéoporose Onco-hématologie

Zolédronate Oui Zometa®

Aclasta® IV

- 5mg, 1 injection/mois

- 5mg, 1 injection/an 10000

Onco-hématologie; Ostéoporose

Maladie de Paget

• Dose et rapport de puissance varie en fonction pathologies à traiter

• Durée traitement pas établie, fonction évolution maladie et rapport

bénéfice/risque

• Après 5 ans de traitement : pas preuve scientifique efficacité

• Anticorps monoclonal igG2 humain

• Cible le système RANK/RANKL

• Inhibe la formation, fonction et survie des ostéoclastes

Diminue la destruction et résorption osseuse + probabilité survenue

de fractures

Diminue le relargage du calcium osseux

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Applied Molecular Genetics. Monographie de produit. Xgeva denosumab 120mg . 31 mars 2015. www.amgen.ca

Applied Molecular Genetics. Monographie de produit. Prolia denosumab 60mg . 20 octobre 2014. www.amgen.ca

Denosumab


http://www.amgen.ca

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• Indications et posologie

Ostéoporose : Denosumab 60mg (Prolia®)

Oncologie : Denosumab 120mg (Xgeva®)

Prévention des complications osseuses chez

adultes atteints tumeurs solides présentant

des métastases osseuses

Traitement des TCGO non résécables

ou exérèses difficiles

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European Medecines Agency. Résumé scientifique EPAR/484782/2014. Prolia denosumab 60mg. 2014/08. www.ema.europa.eu

European Medecines Agency. Résumé scientifique EPAR/333043/2015. Xgeva denosumab 120mg. 2015/05. www.ema.europa.eu

6 mois

4 semaines

J1, 8, 15 puis

4 semaines


http://www.ema.europa.eu














ONM Marx 2003

Complication émergente de certains anticorps monoclonaux

Mandibule (2:1)

Asymptomatique

•4 conditions

Os machoire nécrotique, mis à nu

Agents anti-résorbeur et/ou anti-angiogénique

Absence de cicatrisation dans un délai de 8 semaines

Absence irradiation préalable et métastases dans zone

nécrotique

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KHAN. Diagnosis and management of osteonecrosis of the jaw: a systematic review and international consensus. Journal of Bone and

Mineral Research, 2015, vol. 30, no 1, p. 3-23.

MARX. Bisphosphonate-induced exposed bone (osteonecrosis/osteopetrosis) of the jaws: risk factors, recognition, prevention, and

treatment. Journal of oral and maxillofacial surgery, 2005, vol. 63, no 11, p. 1567-1575.


• Etiologie incertaine Infection

Remodelage osseux

Vascularisation

Prédisposition génétique

• Nombreuses classification ONM focale

ONM diffuse

ONM compliquée

• Diagnostic différentiel Tumeurs osseuses primitives ou secondaires

ORN ou OCN

GUN, PUN, maladie parodontale

Ostéomyélite, ostéite, alvéolite

Sinusite, sarcome …

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BEDOGNI. Learning from experience. Proposal of a refined definition and staging system for bisphosphonate‐related osteonecrosis of

the jaw (BRONJ). Oral diseases, 2012, vol. 18, no 6, p. 621-623.

RUGGIERO. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: background and guidelines for diagnosis, staging and management.

Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology, and Endodontology, 2006, vol. 102, no 4, p. 433-441.


• Signes cliniques : trés variables !

1. Absence cicatrisation, mobilité dentaire

2. Erythème puis ulcération avec exposition os nécrosé

3. Séquestre, fistule, déplacement fragments

• Signes radiologiques

1. densité osseuse péri-alvéolaire,

épaississement lamina dura et espace

desmodontal

2. Densité osseuse étendue os basal,

réaction périostée

3. Formation séquestre, ostéosclérose

os adjacents

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SFCMFSCO. Recommandations ostéonécrose des mâchoires en chirurgie oromaxiloofaciale et traitements médicamenteux à risque

(antirésorbeurs osseux, antiangiogéniques). Juillet 2013. http://www.sfscmfco.fr/

Facon, T. Osteonecrosis of the jaw and bisphophonates in oncology. Bull Cancer 95(4): 413‐8. 2012


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FACTEURS ASSOCIES AU TRAITEMENT

- Nature de la molécule : amino-BP

- Voie d’administration : IV+++

- Type de molécule : zoledronate > pamidronate, Denosumab Xgeva®

- Durée de traitement : en IV des les premiers mois

per os apres 3 ans de traitement continu

FACTEURS GENERAUX

- Traitements médicaux associés : chimiothérapie cytotoxique, corticothérapie

- Addiction tabagique

- Pathologie primaire : pathologie maligne > ostéoporose

- Pathologies associées : obésité, diabete, HTA.

- Age

FACTEURS LOCAUX

- Geste chirurgical intéressant le tissu osseux (avulsions +++)

- Hygiene buccale de mauvaise qualité

- Port d’une prothese amovible

- Presence de foyers parodontaux

- Facteurs anatomiques : mandibule > maxillaire, reliefs osseux

• Evaluation des facteurs de risques (1)


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Henry DH. Randomized, double-blind study ofdenosumab versuszoledronic Acid in the treatment of bone metastases in patients with

advanced cancer (excluding breast andprostate cancer) or multiple myeloma. J Clin Oncol. 2011; 29:1125-1132

FACON T.Ostéonécrose des maxillaires et bisphosphonates en cancérologie. Bulletin du Cancer, 2008, vol. 95, no 4, p. 413-418.

• Evaluation des facteurs de risques (3)

Dose cumulée (1/2 vie BPs très longue)

Durée

Type de molécule

Pathologies malignes Ostéoporose

Risque élevé Zometa, Aredia et Xgeva > 6 mois - Per os : BP oraux et Prolia > 5 ans

- IV : Ibandronate, Zometa, Aredia > 2 ans

Risque moyen Durée traitement < 6 mois - Per os : 2 – 5 ans

- IV : 6 mois – 2 ans

Risque faible Absence traitement - Per os : < 2 ans

- IV : < 6 mois


• Incidence ONM

Ostéoporose :

Prolia® : 0,001 à 0,04%

BPs oraux : 0,001 à 0,10% (x2 aprés 2 ans et x5 après 5 ans)

Onco-hématologie :

BPs IV : 0,8 à 12%

Xgeva® :

Tumeurs malignes

1,1% la 1ère année (0,9 – 1,3%)

3,7% la 2ème année (3,4 – 4,1%)

4,4% les années suivantes (4,1 – 4,6%)

TCGO

0,1% la 1ère année

1,7% la 2ème année

RUGGIERO. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on medication-related osteonecrosis of the jaw

2014 update. Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, 2014, vol. 72, no 10, p. 1938-1956.

DODSON. The Frequency of Medication-related Osteonecrosis of the Jaw and Its Associated Risk Factors. Oral and Maxillofacial

Surgery Clinics of North America, 2015.

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• Temps moyen survenue ONM

BPs IV :

Zolédronate : 16 mois (extrêmes 9,4 - 24 mois)

Pamidronate : 24 mois (extrêmes 11 - 62 mois)

Xgeva® :

Tumeurs malignes : 14 mois (extrêmes 0,1 – 40,5 mois)

TCGO : 19,4 mois (extrêmes 11 – 53 mois)

• Autres effets indésirables

Hypocalcémie (injection 500mg calcium et 400UI vitamine D)

Troubles neurologiques, syndrome grippal, manifestations digestives …

Henry DH. Randomized, double-blind study ofdenosumab versuszoledronic Acid in the treatment of bone metastases in patients with

advanced cancer (excluding breast andprostate cancer) or multiple myeloma. J Clin Oncol. 2011; 29:1125-1132

Mhaskar R. Bisphosphonates in multiple myeloma: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev. 2012 May

16;5:CD003188.

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• Prévention des ONM

Avant début traitement BP IV/denosumab

Bilan bucco-dentaire obligatoire et conseils d’hygiène

Elimination foyers infectieux, dents non restaurables

Prophylaxie +++ et rebasage appareil dentaire

Information risque aux patients

Pendant et après un traitement BP IV/denosumab

Suivi bucco-dentaire tous les 4 mois et hygiène

Privilégier soins conservateurs

Discussion avec oncologue rapport bénéfice/risque

Evaluation facteurs de risques

Si urgence chirurgicale : antibioprophylaxie et antibiothérapie jusqu’à

cicatrisation complète

SFCMFSCO. Recommandations ostéonécrose des mâchoires en chirurgie oromaxiloofaciale et traitements médicamenteux à

risque (antirésorbeurs osseux, antiangiogéniques). Juillet 2013.

Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw - 2014 Update. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons.

http://www.aaoms.org - Position-Paper (Accessed on September 04, 2014).

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http://www.aaoms.org







• Prise en charge des ONM

Arrêt ou poursuite traitement

Traitement antalgique et antiseptique local (bain de bouche et gel

chlorexidine 0,1%)

Traitement antibiotique à spectre large pendant 14 jours

Surveillance régulière

Evaluations facteurs de risques et stade ONM

Régularisation épines osseuses

Si apparition séquestre : chirurgie la plus atraumatique possible,

procéder par secteur

Eliminer douleur, contrôler infection, minimiser extension ou

apparition nouvelle ONM

KHAN. Diagnosis and management of osteonecrosis of the jaw: a systematic review and international consensus. Journal of

Bone and Mineral Research, 2015, vol. 30, no 1, p. 3-23.

ALLEN. Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw: Basic and Translational Science Updates. Oral and maxillofacial surgery

clinics of North America, 2015.

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• Prise en charge chirurgicale des ONM

Séquestrectomie : Retrait séquestre, sans lambeau

Chirurgie exploratrice Retrait séquestre, régularisation bords osseux, lambeau pleine épaisseur

Fermeture primaire, sans tension

Chirurgie radicale : Echec thérapeutiques précédentes

Nécrose importante, fistule cutanée , fracture pathologique

Mandibulectomie / Maxillectomie partielle ou totale

Reconstruction par lambeaux régionaux ou

microvascularisées a distance

Pronostic patient et amélioration qualité de vie

Examen histologique obligatoire

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KHAN. Diagnosis and management of osteonecrosis of the jaw: a systematic review and international consensus. Journal of Bone and Mineral Research, 2015, vol. 30, no 1, p. 3-23. MARX. Bisphosphonate-induced exposed bone (osteonecrosis/osteopetrosis) of the jaws: risk factors, recognition, prevention, and treatment. Journal of oral and maxillofacial surgery, 2005, vol. 63, no 11, p. 1567-1575.

• Cas 1 : janvier 2014

- Patiente 81 ans, retard cicatrisation extraction 6 mois auparavant

- Symptomatique

- ATCD : * Ostéoporose (Aredia® puis Prolia® 5 ans, arrêt il y 1 an)

* HTA

* Diabète type 2 équilibré

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• Cas 1

Retrait séquestre, antibiothérapie et soins locaux antiseptiques

Examen Anatomopathologique : confirmation os nécrotique


• Cas 1 : contrôle à 1 an

- Absence douleur, gène, cicatrisation en cours

- Prolongement soins locaux antiseptiques


• Cas 1 : contrôle à 1 an


• Cas 2 : décembre 2014

- Patiente 68 ans, perte spontanée 24 - 25, retard cicatrisation 15

- Symptomatique

- ATCD : * myélome août 2012 avec métastase osseuse

* insuffisance rénale chronique (dialyse)

- Traitement : * Velcade® 4 inj/mois (depuis 2012)

* Zometa® 1 inj/mois (janv 2013 sept 2013)

* Xgeva® 1 inj/mois (sept 2013 sept 2014)

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Alvéoles déshabitées 24 – 25, gencive inflammatoire secteur 2

Défaut cicatrisation 15




Absence séquestre : approche conservatrice, conseils hygiène

Antibiothérapie, soins locaux antiseptiques, contention + surfaçage

maxillaire


• Cas 2 : contrôle 1 mois

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ONM hémi-maxillaire gauche

Résection épine osseuse traumatique

Protocole pentoxifylline® - tocopherol®



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Diminution inflammation tissus mou

Risque CBSN si chirurgie


• Contrôle 3 mois

• Contrôle 4 mois


• Cas 2 : contrôle 6 mois (juin 2015)

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• Cas 2 : contrôle 6 mois (juin 2015)

Séquestre osseux mobile


• Cas 2 : juin 2015

Perte substance lors mise à plat os exposé

Ré-épithélialisation muqueuse sous séquestre


• Cas 2 : juillet 2015

Bonne cicatrisation muqueuse

Mobilité +++

Expansion ONM secteur 1


•Choix prise en charge : conservatrice vs chirurgicale

•Traitements complémentaires

Oxygénothérapie hyperbare, ozonothérapie, laser, PRF, teriparatide

Pentoxifylline® - Tocopherol®

Pentoxifylline® : améliore flue sanguin, viscosité, oxygénation

Tocopherol® : diminution inflammation et fibrose tissulaire

Diminution temps nécrose

•Évolution vers séquestre : pentoxyfilline ou arrêt denosumab ?

(½ vie denosumab)

SIM, Ie-Wen. Declining Incidence of Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw in Patients with Cancer. The Journal of Clinical

Endocrinology & Metabolism, 2015, p. jc. 2015-1794.

EPSTEIN. Review of current literature and implications of RANKL inhibitors for oral health care providers. Oral surgery, oral

medicine, oral pathology and oral radiology, 2013, vol. 116, no 6, p. e437-e442.

EPSTEIN. Management of bisphosphonate-associated osteonecrosis: pentoxifylline and tocopherol in addition to antimicrobial

therapy. An initial case series. Oral Surgery, Medicine, Pathology, Radiology, and Endodontology, 2010, vol. 110, no 5, p. 593-596


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• Recommandations juin 2015 ANSM

Avant : Soins préventifs avec évaluation facteurs

de risque

Pendant : survenue ONM arrêt traitement

Dentiste informé traitement en cours et consulté

avant initiation traitement

Carte d’information patient (hygiène, bilan,

signalement symptômes)

ALLEN. Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw: Basic and Translational Science Updates. Oral and maxillofacial surgery

clinics of North America, 2015.

Denosumab (XGEVA) et risque d’ostéonécrose de la mâchoire : ajout d’une nouvelle contre-indication et remise d’une carte

d’information patient - Lettre aux professionnels de santé. 23/07/2015. www.ansm.sante.fr

XGEVA® contre-indiqué chez les patients présentant des

lésions non cicatrisées résultant d’une chirurgie bucco-dentaire

ou une affection dentaire nécessitant une intervention

chirurgicale. (ONM EI fréquent 10%)


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• Prise en charge individuelle et collaboration multidisciplinaire

• Traitements préventifs et prophylaxie +++

• Evaluation facteurs de risques

• Nouvelles recommandations : contre-indication Xgeva®

• Prédictibilité survenue et évolution ONM difficile

Peut apparaître de manière spontannée

Traitement difficile, long, souvent décevant

• Besoin facteurs diagnostiques et pronostiques améliorés pour les

ONM

Nouvelles études sur rôle ostéoclaste/cytes, cellules phagocytaires

dans remodellage ?

Rôle du diabète ?

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Merci de votre attention ...


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