prima giornata mondiale sul tumore ovarico
TRANSCRIPT
8 maggio 2013
Prima Giornata Mondiale sul
Tumore Ovarico
1 © Colombo, IEO 2013
Aggiornamenti sulla ricerca clinica
Nicoletta Colombo
Universita’ Milano Bicocca
Istituto Europeo Oncologia
Milano
• 204.000 casi/anno (4,0% dei tumori nelle donne)
• 125.000 decessi/anno
(4,2% dei decessi per cancro nelle donne)
Incidenza e mortalità per carcinoma ovarico
(Tassi standardizzati per età/100.000)
20 10 0 10 20
1.8
1.5
2.3
2.6
3.2
3.2
3.8
3.4
4.1
3.5
3.9
4.0
3.6
4.1
3.7
5.1
4.5
6.0
6.1
6.3
7.9
2.6
3.2
3.3
4.3
4.6
5.2
5.3
5.3
5.8
6.4
6.6
6.8
7.2
7.2
7.7
9.4
9.7
10.2
10.7
11.3
13.3
Incidence Mortality Northern Europe
Western Europe
Northen America
Eastern Europe
Southern Europe
Australia/New Zealand
South America
South-Eastern Asia
Central America
Micro/Polynesia
Melanesia
Japan
Eastern Africa
Western Asia
South Central Asia
Southern Africa
Western Africa
Caribbean
Middle Africa
China
Northern Africa
Progressi nella terapia del carcinoma ovarico
evoluzione degli ultimi 40 anni
Sopravvivenza a 5 anni 15% 30% 40% 50%?
Primo utilizzo di cisplatino
Primo utilizzo di carboplatino
Primo utilizzo di paclitaxel
Primi risultati con
bevacizumab
Evidenza positiva per paclitaxel settimanale
Introduzione di nuovi farmaci
1970 1980 1990 2000
Primo utilizzo
di PARPi
2010
Ere della terapia per il cancro
1. Terapia sistemica non specifica
2. Terapia mirata
3. L'era della genomica
Passato
Presente
Futuro
3
Strategie utilizzate per migliorare carboplatino/paclitaxel negli ultimi 15 anni
• Sostituzione di paclitaxel con un altro farmaco – SCOTROC, MITO-2
• Aggiunta di un terzo farmaco . – 6 GCIG trials…≈ 11000 pazienti
• Cambiare la via di somministrazione :ip – GOG-172
• Cambiare la dose intensita' – JGOG (NOVEL)
© Colombo, IEO 2013
© Colombo IEO 2013
Trabectedina (ET743) ET-743
Ecteinascidia turbinata
Ere della terapia per il cancro
1. Terapia sistemica non specifica
2. Terapia mirata
3. L'era della genomica
Passato
Presente
Futuro
Terapia Mirata
Terapia Mirata
Mirata contro uno specifico meccanismo alterato nella cellula o nel microambiente Mirata contro la cellula tumorale
Terapie mirate nel carcinoma ovarico
Banerjee S , and Kaye S B Clin Cancer Res 2013;19:961-968
©2013 by American Association for Cancer Research
11 © Colombo, IEO 2012 Bergers, et al. Nature 2002
switch angiogenico Produzione e rilascio di segnali pro-angiogenici
Lo switch angiogenico nello sviluppo del tumore
Piccolo tumore ( 1-2 mm) • Avascolare • Dormiente
Tumore più grande • Vascolarizzato • Potenziale metastatico
13 © Colombo, IEO 2012
terapia Anti-VEGF
Bevacizumab
Quattro studi positivi con Bev nel carcinoma ovarico
AURELIA
Angiogenesi: Un processo complesso
FGF, fibroblast growth factor; PDGF, platelet-derived growth factor; VEGF, vascular endothelial growth factor. Adapted from: Dudley AC and Claesson-Welsh L. Molecular mechanisms of angiogenesis. In: Markland FS et al., Eds. Tumor angiogenesis: from molecular mechanisms to targeted therapy. Weinheim, Germany: Wiley-VCH. 2010. p22.
Nuovo paradigma: Terapia a bersagli multipli Farmaci in fase di sviluppo II/III
Farmaco Classe Target Fase
Nintedanib (BIBF 1120)
Small-molecule TKI
VEGFR + PDGFR + FGFR III
Cediranib Small-molecule TKI
VEGFR + PDGFR + FGFR + c-kit III
Pazopanib Small-molecule TKI
VEGFR + PDFGR + c-kit III
Sunitinib Small-molecule TKI
VEGFR + PDGFR + c-kit II
Sorafenib Small-molecule TKI
VEGFR + PDGFR + Flt-3 + c-kit + b-Raf
II
Vandetanib Small-molecule TKI
VEGFR + EGFR II
Motesanib Small-molecule TKI
VEGFR + PDFGR + c-kit II
Altri farmaci? AMG386, Angiopoietine e Angiogenesi
Eklund L, et al. Exp Cell Res. 2006;312(5):630-641. Thomas M, et al. Angiogenesis. 2009;12(2):125-137.
Angiogenesi e carcinoma ovarico
• Bevacizumab
• Pazopanib • Nintedanib • Trebananib
Terapie mirate nel carcinoma ovarico
Banerjee S , and Kaye S B Clin Cancer Res 2013;19:961-968
©2013 by American Association for Cancer Research
Carcinoma ovarico: sporadico vs ereditario
Ereditario
90% 10%
SPORADICO EREDITARIO
70% 20% 8-10%
2%
BRCA1 BRCA2
ALTRI GENI MMR (MSH1, MLH2)
Come funzionano I PARPi
PARP
L’inibizione di PARP-1 previene il reclutamento di fattori del riparo della singola elica
XRCC1
LigIII
PNK 1
pol β
Replicazione (S-phase)
DNA DSB
DNA SSB
Uccisione mirata di cellule che hanno i meccanismi di riparo del DNA alterati
Sopravvivenza
Cellula normale
Riparo attraverso il meccanismo HR
Danno della doppia elica
Deficit di BRCA o di altre proteine della
HR
No riparo
(No HR pathway)
Morte cellulare
Miglioramento significativo di PFS (HR 0.35, P<.00001)
Ledermann J et al. N Engl J Med. 2012;366(15):1382-1392.
0
0.6
0.8 0.9
0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5
0.7
1.0
3 6 9 12 15 18
Prob
abili
ty o
f Pr
ogre
ssio
n-Fr
ee S
urvi
val
Time From Randomization, months
Hazard ratio 0.35, (95% CI, 0.25–0.49); P<.00001
Randomized treatment Placebo Olaparib 400 mg bid monotherapy
Terapia di mantenimento con Olaparib nelle recidive platino-sensibili
Sopravvivenza libera da progressione O/P/C P/C
Events: Total patients (%) 47:81 (58.0) 55:81 (67.9) Median, months 12.2 9.6
Hazard ratio = 0.51 95% CI (0.34, 0.77)
P = .0012
Time from Randomization, months 0
Prop
ortio
n of
Pat
ient
s Pr
ogre
ssio
n Fr
ee
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
2 4 6 8 10 12 16 20 Number of patients at risk
Olaparib + P + C (AUC4) P + C (AUC6)
14 18
81 80 76 71 55 37 34 3 0 20 0 81 68 65 57 40 18 15 2 0 8 1
O/P/C P/C
*Central review data
Oza AM, et al. J Clin Oncol. 2012;30(15): Abstract 5001.
Terapie mirate nel carcinoma ovarico
Banerjee S , and Kaye S B Clin Cancer Res 2013;19:961-968
©2013 by American Association for Cancer Research
29
IGF-1R : OSI 906
30
Recettore per l’alfa-folato
32
Perche’ il carcinoma ovarico e’ rimasto indietro ?
Terapia generica 1990
Terapia stratificata 2010
Terapia individualizzata 2020
Carcinoma della mammella
Linfoma
Carcinoma ovarico
Carcinoma pancreatico
Histologic subtypes of epithelial ovarian carcinoma and associated mutations/molecular aberrations. *, CHK2, BARD1, BRIP1, PALB2, RAD50, RAD51C, ATM, ATR, EMSY, Fanconi anemia
genes.
Banerjee S , and Kaye S B Clin Cancer Res 2013;19:961-968
©2013 by American Association for Cancer Research
$795 in 1977 (=$2,800 in current $)
Tecnologia e costi
Next Generation Sequencing
Quale e’ il problema ?
Il tumore ovarico e’ intelligente !!! 1) Muta in continuazione 2) Non ha una singola mutazione
dominante, ma molte alterazioni simultanee
3) Esiste una interazione complessa tra i vari meccanismi alterati che causa resistenza
[TITLE]
Medicina personalizzata