principes et modalités du traitement antirétroviral post-exposition _ suivi virologique pré et...
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Principes et modalités du traitement
antirétroviral post-exposition
_
Suivi virologique pré et post-traitement
Dr Constance Delaugerre
SFLS - 10 février 2011
Faculté de MédecineUniversité Paris 7
Denis Diderot
Service de MicrobiologieCHU Saint Louis, Paris
Plan
• Rationnel du traitement post-exposition (TPE)
• Mécanismes d’action des antirétroviraux (ARV)
• Choix du traitement post–exposition
• Test de suivi virologique post AES– Dépistage du patient source– Suivi de la personne exposée
Rationnel du TPE
Rationnel du TPEUtilisation des ARV en prévention
• Principe : Elimination virale par le traitement + action du système immunitaireAgir avant l’atteinte de système immunitaire et la propagation virale donc URGENCE
• Modèles animaux :– Inoculation IV SIV / macaque : Ténofovir (TSAI CC et al. Science, 1995, J
Virol, 1998)– Transmission vaginale chez singe (OTTEN RA et al. J Virol, 2000)
• Prophylaxie transmission mère-enfant : réduction du risque de 67% (Connor et al., NEJM 1994 , Taha E et al., JAMA 2004, Review Cochrane 2009)
• Prophylaxie post-AES professionnel :– Échec étude prospective contrôlée – Perte de chance du groupe contrôle LaFon et al., ICAAC 1990,– Etude rétrospective : Cardo D et al., NEJM 1997,– Efficacité admise malgré le faible nombre d’études cliniques (Review
Cochrane 2009).
• OBJECTIF du TPE: diminuer le risque de transmission du VIH en réduisant la charge virale
Inhibiteurs de TI
INTI 1985 INNTI 1998
Inhibiteurs de protéase
1996
Inhibiteurs d’intégrase
2008
Inhibiteur de fusion
2003
Inhibiteur de corécepteur
2008
’87 ’91 ’92 ’94 ’95 ’96 ’97 ’98 ’99 ’00’88 ’89 ’90 ’01 ’02 ’03’93 ’05’04 ’06
ddC
3TC
INNTI
INTI
IP
Inhibiteurfusion
ddI
IDV
SQV LPV/r
TDFNVP
DRV
TPV
ENF
ZDV d4TABC
DLV
EFV FTC
RTV
NFV ATV
FPV
25 ARV différents appartenant à 6 classes thérapeutiques
’07
MVC
Arsenal ARV (de 1987 à 2008)
APV
’08
Inhibiteur Intégrase
RAL
ETR
InhibiteurCCR5
Rapport VIH 2010 – Traitement antirétroviral
Par quel antirétroviral commencer (1) ?
Choix préférentiels
7
2 INTI INNTI Commentaires
TDF/FTC* EFV 600 mg x 1 Faible barrière génétique d’EFV
2 INTI IP/r Commentaires
TDF/FTC*
ATV/r 300/100 mg x 1
DRV/r 800/100 mg x 1
LPV/r 400/100 mg x 2 ou LPV/r 800/200 mg x 1
ABC/3TC **/***ATV/r 300/100 mg x 1
LPV/r 400/100 mg x 2
* Précaution en cas d’insuffisance rénale (ClCr < 80 ml/mn) ou de risque de survenue d’insuffisance rénale - surveillance rénale en début de traitement.** Uniquement si HLA B*5701 négatif - Nécessité de surveillance d’HSR même si HLA B*5701 négatif. *** Uniquement si CV < 100 000 copies/ml.
Inhibiteurs de la
Transcriptase Inverse
Inhibiteurs nucléosidiques
Inhibiteurs non-nucléosidiques
INTIsINNTIs
Inhibiteurs de la transcriptase inverse
• Nucléosidiques et nucléotidique (NRTI)– Zidovudine, AZT (Retrovir®, 1987)– Didanosine, ddI (Videx®, 1991)– Zalcitabine, ddC (Hivid®, 1992)– Stavudine, d4T (Zerit®, 1994)– Lamivudine, 3TC (Epivir®, 1995)– AZT+3TC, CBV (Combivir®, 1997)– Abacavir, ABC (Ziagen®, 1998)– AZT+3TC+ABC (Trizivir®, 2000)– Tenofovir, TDF (Viread®, 2001)– Emtricitabine, FTC (Emtriva®, 2004)– ABC + 3TC (Kivexa®, 2005)– TDF + FTC (Truvada®, 2006)
• Non-Nucléosidiques (NNRTI)– Nevirapine, NVP (Viramune®, 1996)– Delavirdine, DLV (Rescriptor®, 1997)– Efavirenz, EFV (Sustiva®, 1998)– Etravirine (Intelence®, ETV, 2008)
Mécanisme d’action des INTIs• INTI sont des prodrogues : nécessite d’être
phosphorylés pour leur incorporation dans la chaîne d’ADN en cours de formation
• Absence de groupement 3’OH empêche l’addition du dNTP suivant : terminateur de chaine et blocage de l’élongation
P PP P
PPP
Acid
OH
A T
AUAC
Site actifRT
P
PBase
Zidovudine(mime dTTP)
Incorporation INTI Terminaison de l’élongation du DNA
DNA
P PP P
PPA T
AUAC
POHAZT
P
P
P
HAZT
HAZT
RNA
- Inhibiteur précoce du cycle viral
- Données +++ en prévention
- Prodrogue, nécessite d’être phosphorylés dans la cellule et donc n’agissent pas immédiatement
- Inhibiteur précoce du cycle viral
- Données +++ en prévention
- Prodrogue, nécessite d’être phosphorylés dans la cellule et donc n’agissent pas immédiatement
Inhibiteurs non-nucléosidiques : blocage non-compétitif du site actif de l’enzyme
- Inhibiteur précoce du cycle viral
- Agissent rapidement et très puissant
- Effet indésirable grave
- Inhibiteur précoce du cycle viral
- Agissent rapidement et très puissant
- Effet indésirable grave
Inhibiteurs de protéase
IPs
Inhibition action de la protease
Inhibiteurs de protéase
– Saquinavir-HGC, SQV-HGC (Invirase®, 1995)
– Ritonavir, RTV (Norvir®, 1996)– Indinavir, IDV (Crixivan®, 1996)– Nelfinavir, NFV (Viracept®, 1997)– Saquinavir-SGC, SQV-SGC
(Fortovase®, 1997) – Amprenavir, APV (Agenerase®,
1999)– Lopinavir/r, LPV/r (Kaletra®, 2000)– Atazanavir, ATV (Reyataz®, 2004)– Fosamprénavir, fosAPV (Telzir®,
2004)– Tipranavir, TPV (Haptivus®, 2005)– Darunavir, DRV (Prezista®, 2007)/r = ritonavir ‘booster’
- Inhibiteur tardif du cycle viral
- Inhibiteur puissant
- Peuvent agir sur des cellules infectées transmises
- Inhibiteur tardif du cycle viral
- Inhibiteur puissant
- Peuvent agir sur des cellules infectées transmises
Inhibiteurs d’entréeInhibiteur de fusion
(T20, Enfuvirtide®, 2003)
Inhibiteur des corécepteurs CCR5(Maraviroc, Celsentri®, 2008)
IF
Inh coR
Inhibiteurs d’entrée
Ac Monoclonaux antiCD4
Inhibiteurs CoR Inhibiteur de fusion
-Inhibition très précoce : bloque l’entrée du virus dans la cellule
- Inhibiteur de fusion : T20 , injectable!
- Inhibiteur de CCR5 : ne protège pas de l’infection par des virus CXCR4
- Pourraient avoir un intérêt mais pas de recul sur leur utilisation comme préventif
-Inhibition très précoce : bloque l’entrée du virus dans la cellule
- Inhibiteur de fusion : T20 , injectable!
- Inhibiteur de CCR5 : ne protège pas de l’infection par des virus CXCR4
- Pourraient avoir un intérêt mais pas de recul sur leur utilisation comme préventif
Inhibiteurs d’intégrase(Raltégravir, Isentress®, 2008)
INI
Métabolisme de l’ADN viral
Maturation par l’intégrase
ADN viral
ADN viral
ADN viral
chromosomeADN viral
Blocage par l’inhibiteur
Augmentation en présence de l’inhibiteur
-Inhibition de l’intégration : étape clef qui empêche l’éradication de l’infection
-Pourraient avoir un intérêt mais pas de recul sur leur utilisation comme préventif
-Inhibition de l’intégration : étape clef qui empêche l’éradication de l’infection
-Pourraient avoir un intérêt mais pas de recul sur leur utilisation comme préventif
A débuter RAPIDEMENT après AES : URGENCE- Au mieux dans les 4 heures- Inutile après les 48 1ères heures
Pendant 28 jours
Tests génotypiques de résistance
URGENT
Prévenir le labo viro/garde
Tests unitaires rapides de détection des anticorps anti VIH-1 et anti VIH-2
Test rapide
non valide négatif non valide positif
IMPERATIF : confirmer par un test ELISAIMPERATIF : confirmer par un test ELISA
Détection des Anticorps anti VIH
Technique ELISA
– Test mixte et combiné :
• Mise en évidence des anticorps anti VIH1&VIH2
• Dépiste l’Ag P24, permet de diminuer la fenêtre sérologique
Positif : 2 semaines après le contage
– Technique automatisée, grande séries
(45 min de technique)
Test de confirmation
– Obligatoire en France
– Western Blot (WB) HIV1 ou HIV2
– Confirme la séropositivé
Test confirmation
ELISA
ARN VIH plasmatique
Antigénémie p24
Anticorps anti-VIH positifs par ELISAFenêtre Sérologique
Anticorps anti-VIH positifs par WB
Cinétique des marqueurs viraux VIH
Fenêtre Virologique
TDRTDR
ELISA combinéELISA combiné Anticorps anti-VIH positifs par ELISAFenêtre Sérologique Ag p24
Test de première intention (diagnostic indirect) pour le dépistage comme le diagnostic
test anticorps anti-VHC (EIA)Positif 50 jours après contage
Recherche du génome VHC (diagnostic direct) PCR ARN VHC Détectable entre 7 à 21 jours après contage
Diagnostic et suivi d'une Hépatite CDiagnostic et suivi d'une Hépatite C
Diagnostic et suivi d'une Hépatite BMarqueurs sériques du VHB
Etablir le statut sérologique de la ‘victime’Etablir le statut sérologique de la ‘victime’
Ac antiHIV négatif à M3après le contage = non infectéAc antiHIV négatif à M3après le contage = non infecté
Ac antiHIV négatif 3 moisaprès arrêt du TPE soit M4 = non infectéAc antiHIV négatif 3 moisaprès arrêt du TPE soit M4 = non infecté
Utilisation de la PCR HCVÀ la place de la sérologieUtilisation de la PCR HCVÀ la place de la sérologie