princÍpios bÁsicos da quimioterapia
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PRINCPIOS BSICOS DA QUIMIOTERAPIA
Profa. Dra. : Caroline Mouro Melo
AntimicrobianosSubstncias naturais ou sintticas que agem sobre microorganismos inibindo o seu crescimento ou causando a sua destruio.
AntimicrobianosAntibiticosPenicilinas Cefalosporinas Aminoglicosdeos Tetraciclinas Macroldeos Sulfonamidas Quinolonas Rifamicinas Glicopeptdeos Clindamicina Metronidazol Cloranfenicol Carbapenmicos Monobactamicos Inibidores de Betalactamase Linezolida Streptograminas Polimixina ...
Antimicobactericidas Antivirais Antiretrovirais Antifngicos
Histrico1928 Fleming descobre a penicilina 1939 Inicia-se uso clnico 2 Guerra Mundial 1940 Howard Florey e Ernst Chain produo em escala industrial. A era dos antibiticos. 1956 Jawetz reconhece os problemas causados pela utilizao irracional dos antibiticos e propaganda da indstria farmacutica.Jawetz E. Antimicrobial chemotherapy. Annu Rev Microbiol. 1956; 10:85
HistricoIntroduo de novas classes de antimicrobianos com concomitante aumento do uso inapropriado.
66% antibiticos so vendidos sem receita (dado obtido antes da restrio de venda).
World Medicines Situation, WHO 2004
Histrico pacientes hospitalizados recebe curso de ATB 50% inapropriado ou desnecessrio
Os antimicrobianos so a 2 classe de drogas mais utilizadaMaki DG, Schuma AA. A study of antimicrobial misuse in a university hospital. AM J Med Sci.1978; 275-271 Scheckler WE, Bennett JV. Antibiotic use in 7 community hospitals. JAMA. 1970; 213:264
HistricoCustos com antimicrobianos podem somar de 30-50% do total dos gastos com medicamentos em um hospitalCol NF, OConnor RW. Estimating world-wide current antibiotic usage; report of task force. 1. ver Infect Dis. 1987; 9 (Suppl): S232
30% dos dias desnecessrios
de
ATB
so
Hecker MT, Aron DC, Patel NP, et al. Unnecessary use of antimicrobials in hospitalized patients. Arch Int Med. 2003; 163:972-78
HistricoEm unidades cirrgicas: 38 a 48% dos cirrgicas: 48% pacientes com ATM no tinham evidncia de infecoKunin. Ann Intern Med 1973;79:555-60 1973;79:555-
Em hospitais brasileiros o uso incorreto cerca de 50% 50%Marangoni 1979; Martins 1981; Cardo 1989
Causas da prescrio errnea dos AntimicrobianosPresso da comunidade para prescrio de drogas O melhor Tratamento Amplo espectro e Alto custo
Dose inapropriada Maior dose e tempo ainda melhor
Uso de mltiplos ATB ou ATb de espectro extendido (AUTO MEDICAO) Substitui avaliao diagnstica
Causas da prescrio errnea dos AntimicrobianosProfilaxia inapropriada Custo e falta complementares de disponibilidade de exames
Falta de reciclagem dos mdicos em relao ao diagnstico e tratamento de infeces comunitrias e hospitalares Crena de que pode fazer algum bem e improvvel que cause danos
Presso da Indstria Farmacutica Solues fceis
Qual a Situao?Efeitos: Efei Diminuio da eficcia dos tratamentos
Aumento do tempo de internao Aumento da Mortalidade
Aumento da resistncia Aumento dos custos diretos e indiretos
Problema Central:
USO INAPROPRIADO ANTIMICROBIANOS
Causas:Falta de conscientizao dos Profissionais de Sade Mal uso pela comunidade Falta de Polticas ou seu cumprimento Falta dados exatos e completos
Prescrio Inapropriada
Presso da Indstria
Falta de controle na qualidade de medicamentos
Uso Racional de MedicamentosIndicao apropriada Droga apropriada Administrao adequada Dose adequada Durao adequada Menor custo ao paciente e comunidade Escolha emprica adequada Ajuste aps culturaWHO, Nairobi, 1985, Rational use of drugs: Report of the conference of experts, Nairobi 1985.
Porque racionalizar o uso de Antimicrobianos?Resistncia Bacteriana Efeitos Adversos Custos elevados em sade
ANTIMICROBIANOS X QUIMIOTERAPIAAgentes seletivamente txicos para combater (vrus, bactrias, protozorios, fungos e helmintos) Quimioterapia do cncer Quimioterpicos: Avano importante na sade Seletividade: diferenas bioqumicas entre o organismo infectante e o hospedeiro Resistncia aos frmacos (USO IRRACIONAL)
COMUNIDADE
HOSPITAL HOSPITALUTIDisseminao de bactrias multiresistentesTaxas elevadas de IH e resistncia bacteriana
Archibald. Antimicrobial resistance in isolates from inpatients and outpatients in the United States: increasing importance of the intensive care units. Clin Infect Dis 1997;24(2):211-5
AS BASES MOLECULARES DA QUIMIOTERAPIATxicas aos microorganismos X incuos para o hospedeiro Bactrias (procariotas clulas sem ncleo) Protozorios, fungos e helmintos (eucariotas clulas com ncleo) Vrus (no so clulas, carecem de mecanismos bioqumicos prprios para gerar energia) Clulas cancerosas: clulas do hospedeiro que se tornam malignas (escapam dos processos reguladores que controlam as clulas normais): pela semelhana s clulas do hospedeiro: hospedeiro: problema em termo de toxicidade seletiva
AS BASES MOLECULARES DA QUIMIOTERAPIADiferenas entre o organismo do microorganismo e do hospedeiro Microorganismo e hospedeiro: mesma cpia bsica de DNA (exceo vrus de RNA) Processos bioqumicos compartilhados Diferenas bioqumicas: agentes capazes de afetar o parasita
AS BASES MOLECULARES DA QUIMIOTERAPIA
PRINCIPAIS ESTRUTURAS E FUNES DE UMA CLULA BACTERIANA
Parede CelularPeptideoglicano em todas as bactrias: exceto micoplasma bactrias:
Membrana plasmtica semelhante da clula
eucaritica: eucaritica: dupla camada diferencial de
de fosfolipdios e protenas Ausncia de esterol: penetrao esterol: substncias qumicas
PAREDE CELULAR + MBN PLASMTICA: ENVOLTRIO
PRINCIPAIS ESTRUTURAS E FUNES DE UMA CLULA BACTERIANA
CitoplasmaSem ncleo - O material gentico fica livre no citoplasma. Sem mitocndria toda energia produzida proveniente da membrana plasmtica
Membrana externa (bactrias Gram-)impedindo a penetrao de antibacterianos e impedindo o acesso das lisozima ao peptidoglicano da parede celular
REAES BIOQUMICAS ENVOLVIDAS NA FORMAO DAS ESTRUTURAS BACTERIANASClasse I: utilizam glicose e outras fontes de carbono para produzir compostos de carbono simples (PRECUSSORES) Classe II: energia e compostos de classe I so utilizados para a produo de pequenas molculas (aminocidos, nucleotdios, fosfolipdios, aminoacares, fatores de crescimento) Classe III: Organizao das pequenas molculas em macromolculas (protenas, RNA, DNA, polissacardios e peptidoglicano)
ALVOS POTENCIAIS PARA A QUIMIOTERAPIA
REAES BIOQUMICAS COMO ALVOS POTENCIAIS REAES DE CLASSE I No so alvos promissores No existe entre a bactria e o homem na utilizao de glicose para produo de energia Mesmo que a via da glicose fosse bloqueada, as bactrias poderiam utilizar uma grande variedade de outros compostos (aminocido, lactato etc) como alternativas
REAES BIOQUMICAS COMO ALVOS POTENCIAIS REAES DE CLASSE II
Alvos melhores Existe entre a bactria e o homem em algumas vias envolvidas
VIA DO FOLATO REAES DE CLASSE IIVia metablicas presente nas bactrias Sntese de DNA (bactrias e seres humanos) Seres humanos no sintetizam (obtm da dieta mecanismo de transporte para captao para dentro da clula) Bactrias no desenvolveram mecanismos de transporte (no utilizam folato pr-formado). SINTETIZAM O SEU PRPRIO FOLATO SULFONAMIDAS (sulfanilamida): anlogo do PABA (essencial para a sntese de folato pela enzima diidropteroato sintetase) Sulfonamida inibe a enzima: - a formao do folato (- a formao de DNA)
VIA DAS PIRIMIDINAS E PURINAS REAES DE CLASSE IIANLOGOS DAS PIRIMIDINAS E PURINAS: Utilizado na quimioterapia do cncer Fluoruracil (anlogo da pirimidina): Produz nucleotdio falso (interferindo na sntese de timidilato): maior seletividade para clulas malgnas Mercapturina e tioguanina (anlogo das purinas)
REAES DE CLASSE III Alvos apropriados de toxicidade seletiva Muitas diferenas entre as clulas dos mamferos e microorganismos Sntese de peptidoglicano Sntese de protenas Sntese de cidos nucleicos
SNTESE DE PEPTIDOGLICANO REAES DE CLASSE III
Peptidoglicano: parede celular das bactrias (ligaes peptdicas cruzadas) Sntese de peptidoglicano pode ser bloqueada por antibiticos em diferentes pontos (ciclosserina, vancomicina, bacitracina, penicilinas, cefalosporinas)
BetaSntese da Parede Celular Ao de Beta-Lactmicos
Inibio da sntese de peptidoglicano = toxicidade seletiva
SNTESE DE ROTENAS REAES DE CLASSE IIIOcorre nos ribossomas Ribossomas bacterianos (50S e 30S) Ribossomas mamferos (60S e 40S) Ao antimicrobiana seletiva A sntese de protenas pode ser inibida por substncias que interferem com tRNA, mRNA, ribossomas (Cloranfenicol, Tetraciclinas, Eritromicina e aminoglicosdios)
Mecanismo de Ao Bloqueio da Iniciao da Sntese Proteica
Mecanismo de Resistncia Alterao do Ribossomo
Eritromicina, Azitromicina, Claritromicina,Tetraciclinas: 30S Lincomicina, Clindamicina, Cloranfenicol, Oxazolidinonas, Estreptograminas:50 S
CIDOS NUCLEICOS REAES DE CLASSE III DNA E RNA Alterao das propriedades de pareamento de base molde de DNA (vidarabina) Inibio da DNA polimerase (aciclovir, foscarnet) Inibio da DNA girase (ciprofloxacino)
AES DOS ANTIMICROBIANOS
BACTERICIDA BACTERIOSTTICO (IMPEDE A MULTIPLICAO)
ESTRUTURAS FORMADAS DA CLULA COMO ALVOS POTENCIAISMEMBRANAS Semelhantes nas bactrias e seres humanos Dupla camada de fosfolipdios com protenas mergulhadas Desagregao mais fcil nas bactrias e em alguns fungos Polimixinas (antibiticos detergentes catinicos: efeitos seletivos sobre a membrana celular de bactrias) Interagem com os fosfolipdios da membrana: desagregao de estrutura (bactericida)
MEMBRANASMembranas dos fungos apresentam ergosterol (facilita a fixao de antibiticos polinicos nistatina e anfotericina) anfotericina)
DNABleomicina: anticncer) Bleomicina: (anticncer): fragmentao filamentos de DNA dos
ORGANELAS INTRACELULARESMicrotbulos e/ou microfilamentos
Benzimidazis (albendazol - antihelmnticos): impede a formao de microtbulos: ligao seletiva tubulina dos parasitas Alcalides da Vinca (antineoplsicos): desorganizam o funcionamento dos microtbulos durante a diviso celular.
ORGANELAS INTRACELULARES Vacolos alimentaresPlasmodium da malria: alimenta-se da hemoglobina do hospedeiro: digerida no vacolo alimentar do parasita Produto final do heme destoxificado por polimerizao A cloroquina inibe a heme polimerase do Plasmodium
ORGANELAS INTRACELULARES FIBRAS MUSCULARESFrmacos anti-helmnticos Piperazina: agonista sobre canais de Cl- especficos do parasita: hiperpolarizao a membrana da fibra muscular e paralisando o verme Pirantel e levamizol: agonista nos receptores nicotnicos de Ach no msculos dos nematdeos, causando contrao seguida de paralisia
SELETIVIDADE NAS AES X CONSUMO1940: revoluo do tratamento mdico morbidade e mortalidade Microorganismos resistentes Restrio s opes de tratamento RESISTNCIA A ANTIBITICOS NAS BACTRIAS
Evidncias da associao entre o uso de antimicrobianos e resistncia:Pacientes com freqentemente antibiticos cepas resistentes mais receberam previamente no
Resistncia antimicrobiana maior ambiente hospitalar que na comunidade
reas dentro do hospital com maiores taxas de resistncia tambm apresentam maior consumo de antimicrobianos (UTI) AQUISIO E TRANSFERNCIA DE GENES DE RESISTNCIASHEA position paper. Infect Control Hosp Epidemiol 1997;18:275
AQUISIO E TRANSFERNCIA DE GENES DE RESISTNCIA ENTRE BACTRIAS Entre bactrias de mesma espcie ou espcies diferentes Importncia fundamental na disseminao da resistncia a antibiticos NATURAL (MUTAO) X ADQUIRIDA CONJUGAO TRANSDUO TRANSFORMAO
TRANSFERNCIA DE GENES DE RESISTNCIA ENTRE BACTRIAS - CONJUGAOEnvolve o contato entre duas clulas (Transferncia de DNA) Principal mecanismo de resistncia A capacidade de conjugao codificada em plasmdios conjugativos (CARREGAM GENES DE RESISTNCIA OU FATORES DE VIRULNCIA) Plasmdios (genes de transferncia): Pequenas pores de DNA de dupla fita, circulares e autoreplicantes o plasmdio passa de uma bactria a outra Habitualmente da mesma espcie Significativa em populaes de bactrias (G-) que normalmente so encontradas em altas densidades (intestino)
TRANSFERNCIA DE GENES DE RESISTNCIA ENTRE BACTRIAS - CONJUGAO
TRANSFERNCIA DE GENES DE RESISTNCIA ENTRE BACTRIAS - TRANSDUOO DNA bacteriano envolvido num vrus bacteriano (fago) Transferido para outra bactria de mesma espcie Meio ineficiente Importante na transmisso de genes de estafilococos e entre cepas de estreptococos
TRANSFERNCIA DE GENES DE RESISTNCIA ENTRE BACTRIAS - TRANSFORMAOCaptura de DNA desnudo pela bactria (incorporando em seu genoma) : transformao DNA incorporado provm de uma mesma cepa de bactrias hospedeira ou cepa estreitamente relacionada
MECANISMOS BIOQUMICOS DE RESISTNCIA AOS ANTIBITICOSProduo de uma enzima que inativa o frmaco -lactamase (inativam as penicilinas) Acetiltransferases (inativam o cloranfenicol) Quinases (inativam os aminoglicosdios) Alterao do stio sensvel a frmacos ou do stio de ligao dos frmacos Aminoglicosdios, eritromicina e penicilinas Diminuio do acmulo de frmacos na bactria Efluxo (eritromicina) Blindagem (ampicilina)
Inativao do Antibitico
BETA LACTMICOS AMINOGLICOSDEOS CLORANFENICOL
Enzimas ligadas aos antibiticos
Antibitico Ligao
Ligao Enzima-ATB Stio de Ao
Enzima
Cell wall
Interior da bactria
Inativao do AntibiticoAs enzimas destroem o antibitico e impedem que eles se liguem ao stio de aoAntibitico destrudo Antibitico Stio de Ao Antibitic alteredo, Previne a ligao
Enzyme Parede Celular
Interior da bactria
Modificao Estrutural do Stio de AoCom a mudana estrutural o antibitico perde a capacidade de se ligar ao stio
AMINOGLICOSDIOS ERITROMICINA PENICILINAS
Antibitico Stio Modificado
Parede Celular
Alterao estrutural do stio de ao: Ligao bloqueada
Interior da bactria
Alterar a entrada do antibitico: Diminuio da permeabilidade
BETA LACTMICOS AMPICILINA
Antibiticos geralmente entram nas bactrias atravs de canais proticos (porinas) da parede celular
Antibitico Porina Parede Celular
Interior da bactria
Alterar a captao do antibitico: Diminuio da permeabilidadeNova porina na parede celular impede a entrada de antibiticos na bactria
Antibitico
Nova porina
Parede Celular
Interior of organism
Alterar a captao de antibiticos Aumento do Efluxo
TETRACICLINAS QUINOLONAS ERITROMICINA
Bombas no interior da bactria fazem com que assim que o antibitico entre ele seja jogado foraAntibitico Porina
Entrada Cell wall
Sada
Interior da bactria Bomba Ativa
MECANISMOS BIOQUMICOS DE RESISTNCIA AOS ANTIBITICOS COMO RACIONALIZAR????
Nveis de ControleImportao ExportaoCONTROLE GOVERNAMENTAL
Produo domstica Uso em humanos Hospitais Prescrio mdica Paciente/Consumidor
Farmcias
CONTROLE INSTITUCIONAL
CONTROLE EDUCACIONAL
Uso Racional de Antimicrobianos no BrasilMinistrio da Sade (portaria 930, 1992) Estabeleceu a obrigatoriedade do Programa de Racionalizao de Antimicrobianos dentro das Comisses de Controle de Infeco Hospitalar ANVISA: Comit Tcnico Assessor para Uso ANVISA: Racional de Antimicrobianos e Resistncia Microbiana (CURAREM)http://www.anvisa.gov.br/servicosaude/controle/index. http://www.anvisa.gov.br/servicosaude/controle/index.htm
Como instituir poltica de uso racional de Antimicrobianos?Otimizar o uso de ATM na profilaxia cirrgica Otimizar a escolha e durao da terapia antimicrobiana emprica Desenvolver protocolos para o uso de ATM (guidelines) Melhorar a forma de prescrever ATM por meio da educao Restrio do uso de ATM Monitorar e prevenir as taxas de resistncia antimicrobianaGoldman. JAMA 1996;275:234-40 SHEA position paper. Infect Control Hosp Epidemiol 1997;18:275 Nouwen JL. Clin Infect Dis 2006:42:776-7
Flora bacteriana por topografiaTOPOGRAFIA BOCA e DENTES SEIOS PARANASAIS GARGANTA FLORA CUTNEA INTESTINO DELGADO INTESTINO GROSSO FLORA VAGINAL PERNEO e URETRA MICROBIOTA ESPERADA Staphylococcus, Streptococcus, espiroquetas, actinomiceto, bacteride, fusobactria, fungos. Streptococcus, Haemophilus influenzae, fusobactria, peptococo, Propionibacterium. actinomiceto, bacteride,
Staphylococcus, Streptococcus, Haemophilus, Neisseriae, Fusobacterium, Bacterides, Candida.
Corynebacterium,
Staphylococcus, Streptococcus, Corynebacterium, Propionibacterium, Micrococci, fungos. Enterobactrias, Enterococcus, fungos. Enterobactrias, enterococcus, Clostridium, bifidobactria. fungos, actinomiceto, Bacterides,
Lactobacilo, Streptococcus, corinebactria, micoplasma, peptococo, actinomiceto, fungos. Staphylococcus, Streptococcus, Corynebacterium, Propionibacterium, fungos, micoplasma, actinomiceto, Bacterides, Clostridium.
Secretaria Estadual de Sade do Rio de Janeiro. COORDENAO ESTADUAL DE CONTROLE DE INFECO HOSPITALAR . RECOMENDAES PARA O USO ADEQUADO DOS ANTIMICROBIANOS .
Tcnicas de Racionalizao do uso de AntimicrobianosMedidas educativas Aulas, conferncias, treinamentos em grupo ou individuais, impressos, elaborao de protocolos Consulta a especialista
Medidas restritivas Formulrio de Restrio Antibiticos de uso restrito Justificativa por escrito Alertas e suspenso pelo computador Sistemas de suporte decisional Rodzio de antimicrobianos
DeDe-escalonamentoSempre que necessrio pedir cultura Trocar ou interromper ATM aps resultado do antibiograma Dirigir o tto ao patgeno evidenciado