prise en charge de la néphropathie à cylindres myélomateux...
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03/04/2017
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Prise en charge de la néphropathie à cylindres
myélomateux : la dialyse en ligne de MYRE
Dr FAUCHER Justine
13ème Séminaire CCA Néphrologie – Mars 2017
CAST NEPHROPATHY
• En quelques chiffres :
� IRA et MM:� > 20% forme présentation du MM, � 50% des patients vont développer une IRA au
cours de leur maladie hématologique� > 80% secondaires à une NCM
� IRA sévère nécessitant HD :� 8 à 10%
� 80% IRCT dialyse définitive
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CAST NEPHROPATHY
Leung. J clin Invest 2012
CAST NEPHROPATHY
Colin. JASN 2011 Leung. Kidney International 2008
Récupération rénale : facteur pronostic majeur sur la survie des patients atteints d’un MM
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CAST NEPHROPATHY
Hutchison. JASN 2011
CAST NEPHROPATHY
Hutchison. NDT 2012
↘ précoces du taux de CL↗ récupération rénale
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CAST NEPHROPATHY
Comment ↘ taux de CL?
Chimiothérapie Epuration
EP Hémodialyse
CAST NEPHROPATHY
Comment ↘ taux de CL?
Chimiothérapie Epuration
EP Hémodialyse
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Quelle chimiothérapie?
Peu d’études car IRA comme critères d’exclusion des principales études …
VISTA
San Miguel et al. N Engl J Med 2008.
� N= 682� Essai randomisé prospectif de phase III� Patients avec MM de novo non candidat
à l’auto-greffe (> 65 ans)� Melphalan + Prednisone vs Bortezomib +
melphalan +Prednisone
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VISTA
San Miguel et al. N Engl J Med 2008.
Time to progression Overall survival
« The 185 patients with impaired renal function (creatinine clearance, <60 ml per minute) did not differ significantly from the 159 patients with normal renal function (creatinine
clearance, ≥60 ml per minute) with respect to the complete-response rate (28% and 32%, respectively), the time to progression (P = 0.09), or the overall rate of survival (P = 0.99) »
CAST NEPHROPATHY
Comment ↘ taux de CL?
Chimiothérapie Epuration
EP Hémodialyse
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CAST NEPHROPATHY
Comment ↘ taux de CL?
Chimiothérapie Epuration
EP Hémodialyse
CAST NEPHROPATHY et EP
p = NS
• Essai randomisé, multicentrique, canadien
• N= 104• 5 à 7 EP sur 10j• Stratification selon
dialyse ou non• Mais pas de biopsies
systématiques
Pas de bénéficie de l’utilisation des EP sur la survie et la récupération rénale
Clark. Ann Intern Med 2005
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CAST NEPHROPATHY et EP
Burnette. N Engl Med. 2011
“The role of plasma exchange in patients with suspected light chain castnephropathy and renal impairment is controversial » IMWG consensus 2011
• EP + Bortezomib
n=14RR complète= 43%RR partielle= 83%
CAST NEPHROPATHY
Comment ↘ taux de CL?
Chimiothérapie Epuration
EP Hémodialyse
Standard HCO
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� Porosité élevée� X 3 / membrane standard� Passage de grosses molécules comme les chaînes légères (PM entre 15 et 45 kDa)
MEMBRANE HCO
Membrane High Cut off:
MEMBRANE HCO
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MEMBRANE HCO
• Dialyse HCO + chimiothérapie : étude pilote
Hutchison. JASN 2009
HCO HD vs STANDARD HD
MYRE EuLITE
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Treatment of myeloma cast nephropathy: a
randomized study comparing high cut-off
hemodialysis with standard hemodialysis.
The MYRE Study
Bridoux F, Pegourie B, Augeul-Meunier K, Royer B, Joly B, Lamy T, Kolb B, Benbouker L, Jaccard A, Chevret S and Fermand JP
OBJECTIFS
� Préciser l’épidémiologie des insuffisances rénales associées à une gammapathie monoclonale.
� Améliorer la prise en charge et le pronostic des NCM� Chez les malades non hémodialysés: quelle chimiothérapie?
� Chez les malades hémodialysés: intérêt d’une stratégie d’hémodialyse intensive avec membrane HCO?
MYRE
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• Inclusion Criteria:� Age ≥ 18 years old� Serum creatinine > 170µmol/l and/or DFG < 40 ml/min/1.73 m2� Myeloma cast nephropathy (MCN)� Multiple myeloma� Informed consent� neutrophils ≥ 1 Giga/L and platelets ≥ 70 Giga/L
• Exclusion Criteria:� Amylosis� Chronic renal Failure with eDFG < 30 ml/min/1.73 m2, unrelated to myeloma� Peripheral neuropathy� Contraindications to either corticosteroids or Bortezomib� Patient refusal� Known HIV infection� Concomitant severe disease including neoplasias (except basocellular carcinoma)� Liver failure, cytolysis, and/or cholestasis� Fertile women who refuse or cannot use effective contraception; Women pregnant
or nursing; Women with positive test pregnancy (test before treatment initiation)
MYRE
MYRE
INCLUSION
Mesures symptomatiques
Diagnostic De la gammapathie
Diagnostic de la néphropathie
Mesures symptomatiques adaptées:
Corrections des facteurs aggravants (deshydratation, AINS,…)Dexamethasone (40mg/j) ou solumedrol (400mg/ IV) x 4j
Diagnostic de la gammapathie: myélome ou pas?
Examen médullaire (myélogramme) (± biologie moléculaire)Autres examens
Diagnostic de la néphropathie à cylindres myélomateux ou pas?
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MYRE
INCLUSION
Mesures symptomatiques
Diagnostic De la gammapathie
Diagnostic de la néphropathie
Diagnostic de la néphropathie à cylindres myélomateux ou pas?
• Composition de la protéinurie +++ => NCM probable si:
< 30% albumine à l’EPUou albuminurie < 500 mg/jou rapport albumine/creat U < 300 mg/g
• BGSA si suspicion d’amylose
• Biopsie rénale impérative si:
albuminurie élevée (> 30% prot ou 500mg/j)pas de facteur précipitant retrouvéDialyse nécessaire
MYRE
INCLUSION
Mesures symptomatiques
Diagnostic De la gammapathie
Diagnostic de la néphropathie
MM + NCM prouvée +
IR persistante (sCr > 170 µmol/l et eDFG < 40 ml/min/1,73m²)
RANDOMISATION
HD nécessaire
Randomisation « chimio »
Randomisation « membrane »
non oui
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MYRE
RANDOMISATION
HD nécessaire
Randomisation « chimio »
Randomisation « membrane »
non oui
BD C-BD Classique HCO
(Stratification selon l’âge)
MYRE
MALADES HEMODIALYSES
Preuve histologique NCM nécessaire
Même chimiothérapie pour tous les malades: bortezomib + dexa
Randomisation « membrane »
« Classique »:
conventional high flux dialyseur (KUF > 14
ml/min)
HCO: HCO dialyseur
(2m²)
Séances de 5h x 8 pendant les 10 1er jours puis 3 par semaines
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Réponses Hématologiques: PR
- Diminution ≥ 50% du taux sérique de la CL impliquée avec amélioration partielle du rapport K/L
- Sans augmentation:- Du taux d’une éventuelle Ig monoclonale entière associée- Du taux de CL urinaires
- Sans évidence de progression de la maladie par ailleurs
Réponses Hématologiques: VGPR
- CL détectable en IF mais non détectable en électrophorèse - OU réduction ≥ 90% du taux sérique de la CL + CL urinaire < 100 mg/24h
Réponses Rénales:
• Créatinémie ≤ 170 µmol/l et/ou eDFG ≥ 40 ml/min/1.73m2• Indépendance à la dialyse: eDFG > 15 ml/min/1.73 m2, 15j après la dernière
session HD
MYRE
MYRE
MALADES HEMODIALYSES
Evaluation des réponses sFLC à J 20 de la 3ème cure
Réponses hématologique et rénale
Double réponse
Âge < 65 ans, pas de CI à un traitement intensif (HDT):HDT + autogreffe
RH pas RR
(ou CI HDT)Même chimio, 3 cures
supplémentaires
Pas de RH
Chimio renforcée 3
cures BD + EDX (CBD)
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MYRE
MALADES HEMODIALYSES
Réevaluation à J 20 de la 6ème cure
Réponses hématologique et rénale
Double réponse
Âge < 65 ans, pas de CI à un traitement intensif (HDT):HDT + autogreffe
Pas de RH ou pas de
RR ou CI HDT ou autre: suite du traitement
libre
• Critères de jugement:
� Principal:
Indépendance à la dialyse à 3 mois (eGFR ≥ 15 ml/min.1,73m² 15 j après la dernière session)
� Secondaires:
� Absence de nécessité de dialyse à 6 et 12 mois� Réponse hématologique (variation du taux des chaînes légères
libres plasmatiques)� Survie et effets indésirables
MYRE
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Autres diagnostics (2 LCDD, 1 NTA)
Absence de consentement (1)
Patients éligibles (n=425)
Patients randomisés
(n=283)
Patients exclus(n=142)
Patients hémodialysés
(n=98)
Patients non hémodialysés
(n=186)
Membrane HCO(n=50)
Membrane classique
(n=48)
Analysés(n=48)
Analysés(n=46)
MYRE
Control (n=48) HCO (n=46)
De novo AKI 83.3% 93.5%
Known preexisting CKD (eDFG > 30
ml/min/1,73m²)
16.7% 6.5%
Serum creatinine (µmol/l) 643 [455;817] 570 [465;726]
Proteinuria (g/l) 1.57 [1.00;2.55] 1.77 [0.95; 2.73]
• Renal presentation:
MYRE
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Control (n=48) HCO (n=46) P value
At 3 months:
≥ PR 62% 89% P= 0,003
≥ VGPR 44% 61% P=0,22
At 6 months:
≥ PR 60% 78% P=0,06
≥ VGPR 48% 70% P=0,033
After 1 cycle
Median sFLC reduction rate (%) [IQR]
71% [22-91%] 89% [61-99%] P=0,022
sFLC < 500 mg/l (%) 31% 43% P=0,29
• Hematological response:
PR and VGPR, ≥ 50% and ≥ 90% reduction in involved sFLC, respectively
MYRE
Control (n=48) HCO (n=46) P value
Pre sFLC/post sFLC
After the 1st HD session -31% (-8.5; -49.0%) -68% (-59.5; -78.5%) P<0,0001
After the 3rd HD session -34% (-16; -57.0%) -72% (-64; -79.5%) P<0,0001
Kappa LC removal -35% (-18; -52%) -75.5% (-69; -83%) P<0,0001
Lambda LC removal -24% (-8; -59%) -63% (-52; -72%) P<0,0001
AE, any grade 33% 41% P=0,52
Interruption for toxicity N= 0 N=1
Mean % of sessions requiring
albumin infusion
4% 35% P<0,0001
• Hemodialysis sessions
MYRE
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• Renal response
Control (n=48) HCO (n=46) P value
HD Independence
Cum incidence at 3 mo 33% 41% P=0,42
Cum incidence at 6 mo 35% 57% P=0,04
Cum incidence at 12 mo 37.5% 61% P=0,02
Median time to HD
independance
2 mo 1 mo
Alive without HD at 12 mo 35% 52% P=0,15
High dose therapy and
autotransplantation
N=6 N=13 P=0,07
MYRE
MYRE
p = 0.047 (Gray’s test)p = 0.047 (Gray’s test)
• Hemodialysis independence
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• Predictive indicators of renal response
Variable Univariate analysis Multivariate analysis
OR (95%CI) P-value OR (95%CI) P-value
Age ≥ 65 ans 0.85 (0.36-2.02) 0.72
Pre-existing MGUS 0.80 (0.28-2.25) 0.67
Pre-existing CKD 1.29 (0.36-4.56) 0.69
Lambda LC 1.18 (0.52-2.66) 0.69
High-risk cytogenetics 1.00 (0.28-3.56) 1.00
sFLT at baseline
3000-6000 0.39 (0.12-1.32) 0.13
6000-12000 0.77 (0.20-2.92) 0.70
> 12000 mg/l 0.40 (0.12-1.32) 0.13
sFLC < 500 mg/l after 1
cycle of chemo
3.00 (1.25-7.18) 0.014 2.51 (1.00-6.33) 0.049
Membran HCO 2.59 (1.13-5.97) 0.025 2.78 (1.13-6.80) 0.026
MYRE
• Overall survival
MYRE
� Died at 18 month :� HCO n=13� Standard n=16� p= 0,46
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In MM patients with unaugural myeloma cast nephropathy and etablishemed severeacute kidney injury treated with a bortezomib-based regimen,
Intensive haemodialysis using high cut-off (HCO) dialyser
� Highly effective and rapid clearance of circulating toxic sFLC� Good tolerance profile and acceptable feasibility
Improved renal recovery compared to intensive HD using standard high-flux dialyzer
(Cumulative haemodialysis independence rate at 12 mo, 61 vs 37.5% (p=0,02))
MYRE
HCO HD vs STANDARD HD
MYRE EuLITE
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EuLITE
European trial of free light chain removal by
extended haemodialysis in cast nephropathy
(EuLITE):
A randomised control trial
Colin A Hutchison, Mark Cook, Nils Heyne, Katja Weisel, Lucinda Bilingham, Arthur Bradwell and Paul Cockwell
EuLITE
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EuLITE
• Chimiothérapie : Dexa, bortezomib, doxorubicin
• HD HCO: 6 heures à J0, 8h J2+3, 5-7, 9+10, puis 8h 1j/2
• Gambro HCO 1100• Compensation albumine• Groupe HD std: 3x4h
EuLITE
• Objectifs:
Evaluer la réduction du taux de CLP chez des patients atteints de néphropathie à cylindre myélomateux (MM de novo) présentant une IRA nécessitant une EER par hémodialyse
• CPJ:
Indépendance de la dialyse à 3 mois
• CPS:
Réduction du taux de CLP (mesure avant et après séance à chaque séance pendant les 21 premiers jours)
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EuLITE
• 90 patients randomisés, suivi 2 ans
• Groupes comparables sur démographie, type de myélome/isotype sFLC
• Récupération fonction rénale:� HCO : 58,1%� Standard: 66%� p : NS
• Taux CLP à 3 semaines : pas de différence
• Plus d’infections pulmonaires au cours des 3 premiers mois dans le groupe HCO-HD (12 vs 3, p =0,014)
• Survie globale à 2 ans:� HCO : 55,8%� Standard: 76,6%
• Survie globale à 2 ans:� Patients indépendants de la dialyse : 82,1%� Patients hémodialysés: 41,2%� p< 0,001
HCO HD vs STANDARD HD
MYRE EuLITE?
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EN CONCLUSION
� NCM : fréquente
� Récupération rénale : facteur pronostic majeur de survie
� Réduction rapide du taux de CL : facteur pronostic de récupération
rénale
� Bortezomib: bonne tolérance, utilisable chez les patients IR et en
hémodialyse sans adaptation des doses
� EP: « controversial »
� Dialyse HCO: « controversial »
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Control (n=48) HCO (n=46)
Kidney biopsy perfomed 100% 100%
Severe complication 1 (peri-renalhemorrhage)
1 (peri-renalhemorrhage)
Myeloma cast nephropathy 100% 100%
With LC crystals in proximal tubules 0 2 (4%)
MCN + LCDD 6 (12%) 4 (9%)
• MCN: Pathologic data:
MYRE
• Myeloma characteristics:
Control (n=48) HCO (n=46)
Light chain Κ 54.2% ; λ 45.8% Κ 50%; λ 50%
LC MM only (%) 43.75 % 50.0 %
+ IgG/IgA/IgD 16/07/03 11/12/00
Serum FLC (mg/l) 5230 [3250-14100] 6800 [3530; 12566]
Hb (g/dL) 9.5 [8.6; 10.3] 8.9 [8.2; 9.7]
Platelet (x109 /l) 170 [150; 211] 185 [156; 228]
CRP (mg/dl) 14 [6; 20] 16.1 [11.3; 47.4]
Serum β2 micro (mg/l) 21.6 [14.3; 36.2] 20.9 [15.4; 29.7]
Serum albumin (g/l) 34 [29; 38] 32 [28; 35]
LDH (IU) 319 [227; 457.5] 308 [237; 457]
Lytic bone lesions (%) 28 (60%) 32 (70%)
Bone marrow plama cells (%) 31 [14; 60] 38 [23; 58]
Cytogenic (t (4;14), Del 17p) 5 (17%) 4 (15%)
MYRE
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Control (n=48) HCO (n=46)
Number of cycles [IQR] 5 [3-6] 6 [3-6]
≥ 3 83% 87%
+ Cyclophosphamide (%) 23% 28%
Toxicity at least 1 SAE, % 39% 37%
Peripheric neuropathy grade ≥ 3 8% 2%
Premature treatment interruption N=2 N=3
• Chemotherapy courses:
Bortezomid + Dexa in both arms, reinforced with Cyclophosphamide in the absence of partial response after 3 cycles
MYRE
Control (n=48) HCO (n=46)
Age (yr): Median [IQR] 68.7 [62.2 ; 75.7] 69.1 [61 ; 75.7]
Sex (M/F, %) 60.4/39.6 50.0/50.0
Past HTA/diabetes (%) 62.5/14.5 50.0/15.2
Known MGUS or
indolent MM (%)
29.1 8.7
• Patient’s characteristics:
MYRE
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• MCN: Precipitating factors:
Control (n=48) HCO (n=46)
Precipitating factor (at least 1/ ≥2) 47.9% / 18.75% 54.3% / 26.1%
Hypercalcemia 4.2% 17.4%
Infection 4.2% 10.9%
Deshydratation/diuretics 10.4% / 12.5% 13.0% / 2.2%
AINS 31.25% 39.1%
IEC/ARA2 4.2% 4.3%
MYRE