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PRISE EN CHARGE DE L’OSTEOPOROSE POSTMENOPAUSIQUE EN GERIATRIE
Karine BriotService de Rhumatologie
Hôpital Cochin
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PRISE EN CHARGE
1 – Le risque de chute est au premier plan.
2 – Il existe une fracture prévalente.
3 – Il n’existe pas (encore) de fracture.
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PROTECTEURS DE HANCHE
19 cm
9 cm
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VITAMINE D ET MUSCLE
1,25 OH2D3
EFFET NON GENOMIQUE EFFET GENOMIQUE
VDR VDR
• Activation de la protéine Kinase C• Disponibilité du calcium cytosolique
• Fibres de type II• Protéines de contraction ?
Costa et al, Endocrinology 1986Kato et al, J Steroid Biochem Mol Biol 1999Selles et Boland, Mol Cell Endominol 1991
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VITAMINE D ET RISQUE DE CHUTE
Bischoff-Ferrari et al, JBMR 2005
RR = 0,78 (0,64-0,92)
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CI = confidence intervalAdapted from Broe KE, et al. J Am Geriatr Soc. 2007;55:234–239.
Estim
ated
Ris
k R
atio
(9
5% C
I)
Placebo(n=25)
200 UI(n=26)
400 UI(n=25)
600 UI(n=25)
800 UI(n=23)
0
1
2
3
72%reduction
versusplacebo
Etude de 5-mois chez 124 patients institutionalisés
REDUCTION DU RISQUE DE CHUTES:EFFET DOSE
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2 ETAPES
Qui traiter?
Comment traiter
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• NFS, VS• Calcémie, Phosphorémie, Alb• Calciurie 24h (+-)• PAL, créatinémie• Electrophorèse des protéines sériques• T4, TSH
BILAN AVANT TOUT
• PTH•25 0H vit D
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CRITERES DE CHOIX
1 – Le risque de chute est au premier plan.
2 – Il existe une fracture prévalente.
3 – Il n’existe pas (encore) de fracture.
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RR (95% CI)Fractures age + BMD ajustéVertèbre 5,4 (4,4, 6,6) 4,1 (3,3, 5,1)Périphérique 1,9 (1,7, 2,1) 1,6 (1,5, 1,8)Col fémoral 2,8 (2,3, 3,4) 1,9 (1,5, 2,3)Poignet 1,5 (1,2, 1,8) 1,1 (0,97, 1,4)
Black, et al. JBMR, 1999
FRACTURE VERTEBRALE : LA SENTINELLE
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FRACTURES NON VERTEBRALES
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FRACTURES DE L’ESF
• 20 % des lits d’orthopédieHarvey, Denmison, Cooper, Osteoporos Rev 2005
• Surmortalité de 15% pendant 5 ans.• 1 an après la fracture :
– 27% des patients sont institutionnalisés– 40% sont incapables de marcher seuls– 60% ont des difficultés pour au moins un geste de la vie quotidienne
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FRACTURE
T ≤ -1
À DISCUTER si T < -2
et fracture par fragilité et facteur de risque
Fx périphérique
DMO
T ≤ -2,5
TRAITEMENTraloxifène
bisphosphonateranelate de Srtériparatide
Fx vertébrale ou ESF
TRAITEMENTraloxifène
bisphosphonateranelate de Sr
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CRITERES DE CHOIX
1 – Le risque de chute est au premier plan.
2 – Il existe une fracture prévalente.
3 – Il n’existe pas (encore) de fracture.
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Probabilité de fracture (%)20
10
0-3 -2 -1 0 1
T score
80
50
70
60
Age (ans)
RISQUE FRACTURAIRE
Kanis, Osteoporosis Int 2002
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RISQUE FRACTURAIRELes marqueurs cliniques
• Age• T score• ATCD personnel de fracture• ATCD familial de fracture de l’ESF• Faible IMC• Corticothérapie (en cours, ou ancienne)• Tabagisme en cours• « mauvais état de santé »• marqueurs biologiques (?)
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RECHERCHE DE FACTEURS DE RISQUE
DENSITOMETRIET ≤ -3ou T ≤ -2,5 et
facteurs de risque.
Alendronate ou risédronate ou ranélate de strontium dans tous les cas
Raloxifène si ostéoporose rachidienne et faible risque de fracture du fémur (âge < 70 ans)
PAS DE FRACTURE60-80 ans
T < -2 et facteurs de risque importants
OUI NON
Pas de traitement
-2,5 < T ≤ -1
Affsaps Janvier 2006, Presse médicale Octobre 2006
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MESURES QUANTITATIVES OSSEUSES INTERET CLINIQUE
Karine Briot, Christian RouxUniversité Paris DescartesService de Rhumatologie
Hôpital CochinPARIS
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FRAX TOOL (OMS)
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UN EXEMPLE
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RISQUE ABSOLU
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≥ 80 ans
• Calcium, vitamine D, • Prévention des chutes, • Protecteurs de hanche• Ranélate de strontium ou risédronate (ou alendronate) à envisager
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• FACTEURS DE RISQUE• VITAMINE D ± CALCIUM
• RALOXIFENE Evista ®Optruma ®
• BISPHOSPHONATESActonel ®Bonviva ®Fosamax ®
• THS
FORMATION RESORPTION
• RANELATE DE STRONTIUM
Protelos ®
• TERIPARATIDE Forsteo ®
QUEL TRAITEMENT DE L’OSTEOPOROSE?
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VIT D ET ABSORPTION DE CALCIUM
Adapted from Heaney RP. Am J Clin Nutr. 2004;80(suppl):1706S–1709S.
Bischoff HA, et al. J Bone Miner Res. 2003;18:343–351.Heaney RP, et al. J Am Coll Nutr. 2003;22:142–146.Barger-Lux MJ, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:4985–4956.
Serum 25(OH)D, nmol/L
0 20 40 60 80 100 120 140 160
Calcium A
bsor
ption
Frac
tion
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
32 ng/ml
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SEUIL DE VITAMINE D ET DMO
Bischoff-Ferrari HA. Am J Med 2004; 116: 634-9.
NHANES IIIEtude transversale N= 13432 sujets
25 (OH)D: 22,5-94 nmol/l⇒ diff de 4,1% chez les <50 ans et 4,8% chles +de 50 ans
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CI = confidence interval; RECORD = Randomized Evaluation of Calcium or Vitamin D; WHI = Women’s Health Initiative; NA = not applicableaIntention-to-treat; bIncludes hip plus forearm fractures; cOnly compliant women; dDiaSorin equivalent 25(OH)D levels in ng/mL achieved in the treatment arm of the trials
Adapted from Bischoff-Ferrari HA. Osteoporos Int. 2007;18:401–407.
Apport journalier estimé en vitamine D dans le groupe traité [Total Intake = (Trial Intake + Baseline Intake) × Percent Compliance]
340 IU 376 IU 448 IU 608 IU 623 IU 760 IU0
0.20.40.60.81.01.21.41.61.82.0
Rel
ativ
e R
isk
(95%
CI)
Lips
RECORDWHIa
Trivedib WHIcChapuy
22 ng/mLd 30 ng/mLd 30 ng/mLd25 ng/mLd NAd NAd
85 47 59 76 84 100Adhésion des patients avec le traitement %
INFLUENCE DE LA DOSE
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EFFET ANTI-FRACTURAIRE DE LA VITAMINE D
Rôle du calcium
Boonen et al, JCEM 2007
• Vitamine D seule– 4 essais randomisés– N = 9083 patients– RR = 1,10 (0,89-1,36)
• Vitamine D et calcium– 6 essais randomisés– N = 45 509 patients– RR = 0,82 (0,71-0,94)
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Avec Quel Traitement?Un Choix Complexe
Facteurs liés aux molécules Facteurs liés aux patients
•Indications autorisées &/ou remboursées
•Efficacité sur les fractures vertébrales
•Efficacité sur les fractures non vertébrales
•DMO, antécédents de fracture
•Non discriminant
•Risque prédominant de fracture non vertébrale
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EFFICACITE DES TRAITEMENTSFracture vertébrale
Raloxifène 30 %
Alendronate 47 %
Risedronate 49 %
Ibandronate 62 %
Zoledronate 70 %
Ranelate de strontium 41 %
Tériparatide 65 %
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*P < 0,001 par rapport au placebo
Placebo(n=448)
TPTD20(n=444)
TPTD40(n=434)
64 22 19
% F
emmes
av
ec 1
nou
velle
FV
RR 0,31 (IC 95 %, 0,19 à 0,50)*RR 0,35 (IC 95 %, 0,22 à 0.55)*
65 % 69 %8
0246
101214
TERIPARATIDEREDUCTION DU RISQUE
DE NOUVELLES FRACTURES VERTEBRALES
Neer RM, et al. N Engl J Med 2001
A 18 mois
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0
5
10
15
20
10%NS
27%P=0,002 12%
NS 39%p=0,02
33%NS
53%p=0,02
NS
Raloxifene Alendronate Alendronate Risedronate Risedronate Ibandronate
MORE FIT FIT 2 VERT NA VERT MN Ibandronate FPT TROPOS
Age 66,6 70 67,7 68 71 69 69 77
% FV 36,4 53,3 0 79 98 93 100 55
Teriparatide
EFFET DES TRAITEMENTS SUR L’INCIDENCE DES FRACTURES
NON VERTEBRALES
Strontium
16%p=0,04
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1. Ettinger B, et al. JAMA 1999; 282:637-45.2. Black DM, et al. Lancet. 1996;348:1535-1541.3. Cummings SR, et al. JAMA. 1998;280:2077-2082.
P=.047
P=.009
0
1
2
3
4
% d
e fe
mm
es a
vec
≥1
frac
ture
de
hanc
he
NSNS
NS
NS
Raloxifene Alendronate Alendronate Risedronate Risedronate Risedronate
4. Harris ST, et al. JAMA. 1999;282:1344-1352.5. Reginster JY, et al. Osteoporos Int. 2000;11:83-91.6. McClung MR, et al. N Engl J Med. 2001;344:333-340.7. Neer RM, et al. N Engl J Med. 2001; 344:1434-41.
MORE1 FIT 12 FIT 23 VERT NA4 VERT MN5 HIP 70-796
FPT7
Age 66.6 71 67.7 68 71 74.3 69% FV 36.4 68 0 79 98 38 100DMO FN 0.57 0.560 0.593 0.602 0.576 0.64
NS
Teriparatide
EFFET DES TRAITEMENTSFRACTURES DE L’ESF
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QUEL TRAITEMENT SI FRACTURE ?
R ALN Sr TRIS
• Une fracture vertébrale et OUI OUI OUIrisque de fracture périphérique (notamment du fémur) important
• Une fracture vertébrale et OUI OUI OUIrisque faible de fracture périphérique
• Maladie sévère OUI OUI OUI OUI(deux fractures vertébrales ou plus)
Affsaps Janvier 2006, Presse médicale Octobre 2006
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Avec Quel Traitement?Un Choix Complexe
Facteurs liés aux molécules Facteurs liés aux patients
•Indications autorisées &/ou remboursées
•Efficacité sur les fractures vertébrales
•Efficacité sur les fractures non vertébrales
•DMO, antécédents de fracture
•Non discriminant
•Risque prédominant de fracture non vertébrale
•Efficacité sur des cibles extra-osseuses •Risque de pathologies extra-osseuses
![Page 36: PRISE EN CHARGE DE L’OSTEOPOROSE POSTMENOPAUSIQUE …€¦ · PRISE EN CHARGE. 1 – Le risque de chute est au premier plan. 2 – Il existe une fracture prévalente. 3 – Il n’existe](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081614/5fcd234036c46936187fb703/html5/thumbnails/36.jpg)
Antagoniste
Sein Utérus
Agoniste
SystèmeCardio-vasculaireOs
SELECTIVE ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS
(SERMs)
![Page 37: PRISE EN CHARGE DE L’OSTEOPOROSE POSTMENOPAUSIQUE …€¦ · PRISE EN CHARGE. 1 – Le risque de chute est au premier plan. 2 – Il existe une fracture prévalente. 3 – Il n’existe](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081614/5fcd234036c46936187fb703/html5/thumbnails/37.jpg)
RLX ET CANCER DU SEINEtude STAR : 19747 femmes à haut risque de cancer du sein
raloxifène versus tamoxifène – 5 ans.
* Nombre d’événements
312*
163168
RR = 1.02
0
2
4
6
8
10
Risque attenduselon le score de
Gail
TAM Raloxifène
Taux
moy
en d
'évè
nemen
ts
pour
100
0
Lands et al. JAMA, 2006
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*1er événement : décès d’origine coronarienne, IdM non fatal, hospitalisation pour SCA
RUTH : Incidence cumulée pour le critère principal
coronarien* - Population totale (N=10,101)
Années 0 1 2 3 4 5 6 7
0
20
40
60
80
100
120
140 PlaceboRaloxifene
Incide
nce
cumulée
pou
r 10
00 f
emmes
HR 0.95 (95% CI 0.84 - 1.07)p=0.40
![Page 39: PRISE EN CHARGE DE L’OSTEOPOROSE POSTMENOPAUSIQUE …€¦ · PRISE EN CHARGE. 1 – Le risque de chute est au premier plan. 2 – Il existe une fracture prévalente. 3 – Il n’existe](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081614/5fcd234036c46936187fb703/html5/thumbnails/39.jpg)
Avec Quel Traitement?Un Choix Complexe
Facteurs liés aux molécules Facteurs liés aux patients
•Indications autorisées &/ou remboursées
•Efficacité sur les fractures vertébrales
•Efficacité sur les fractures non vertébrales
•DMO, antécédents de fracture
•Non discriminant
•Risque prédominant de fracture non vertébrale
•Efficacité sur des cibles extra-osseuses •Risque de pathologies extra-osseuses
•Rémanence & persistance des effets •Espérance de vie
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AlendronateRisedronateRaloxifeneRanelate de StrontiumTériparatideIbandronate
Données de suivi
10 ans7 ans8 ans5 ans
18 mois3 ans
Démonstration d’unEffet anti-fracturaire
4 ans5 ans4 ans5 ans
18 mois3 ans
TRAITEMENT DE L’OSTÉOPOROSEQUELLE DUREE ?
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Avec Quel Traitement?Un Choix Complexe
Facteurs liés aux molécules Facteurs liés aux patients
•Indications autorisées &/ou remboursées
•Efficacité sur les fractures vertébrales
•Efficacité sur les fractures non vertébrales
•DMO, antécédents de fracture
•Non discriminant
•Risque prédominant de fracture non vertébrale
•Efficacité sur des cibles extra-osseuses
•Rémanence & persistance des effets
•Risque de pathologies extra-osseuses
•Espérance de vie
•Tolérance •Antécédents (RGO, TVP …)
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RALOXIFENE
1. Femme à risque de fracture vertébrale (< 70 ans)2. CI si phlébite3. Surtout si
• problème digestifs• inquiétudes pour le sein
![Page 43: PRISE EN CHARGE DE L’OSTEOPOROSE POSTMENOPAUSIQUE …€¦ · PRISE EN CHARGE. 1 – Le risque de chute est au premier plan. 2 – Il existe une fracture prévalente. 3 – Il n’existe](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081614/5fcd234036c46936187fb703/html5/thumbnails/43.jpg)
BISPHOSPHONATES
1. A tous les stades de sévérité de la maladie
2. Que le risque soit vertébral et/ou périphérique
3. Surtout s’il existe un risque de thrombose
4. Et chez les patientes
poly-médicamentées
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RANELATE DE STRONTIUM
1. A tous les stades de sévérité de la maladie
2. Que le risque soit vertébral et/ou périphérique
3. surtout s’il existe une pathologie de l’appareil digestif supérieur
DRESS SYNDROME
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Avec Quel Traitement?Un Choix Complexe
• Observance•Motivation, compréhension
Facteurs liés aux molécules Facteurs liés aux patients
•Indications autorisées &/ou remboursées
•Efficacité sur les fractures vertébrales
•Efficacité sur les fractures non vertébrales
•DMO, antécédents de fracture
•Non discriminant
•Risque prédominant de fracture non vertébrale
•Efficacité sur des cibles extra-osseuses
•Rémanence & persistance des effets
•Risque de pathologies extra-osseuses
•Espérance de vie
•Tolérance •Antécédents (RGO, TVP …)
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ET LA PATIENTE ?
0
20
40
60
80
100
Diabète Epilepsie Hyperlipémie Hypertension Ostéoporose
Taux
de
non-
adhé
sion
(%)
Berg JS, et al. Ann Pharmacother. 1993;27:S5–19.Sung J, et al. Am J Manag Care. 1998;4:1421–30.Fardellone P et al, ASBMR 2005
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20
30
40
50
60
70
80
90
100
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
Durée du suivi (mois)
% d
e pa
tient
es e
ncor
e so
us tr
aite
men
t
BP quotidiensBP hebdomadaires
P<0.0001
P<0.0001
50%
41%
44%
31%
Persistance sous traitement à administration quotidienne ou hebdomadaire
Fardellone P, JBMR 2005;20(suppl1):S 285.
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Bonne observance
Caro JJ. Osteoporos Int. 2004;15: 1003-8.
Inci
denc
e fr
actu
raire
par 1
00 p
atie
nt a
nnée
0.0
2,0
4,0
6,0
Observance insuffisante
- 25.4 %p < 0.0001
OBSERVANCE ET FRACTURES
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• Souhait de nombreuses patientes : traitement intermittent
• Amélioration de l’observance, traitement de patientes ayant des troubles cognitifs ou mnésiques, traitement de patientes polymédicamentées
• Réponse aux intolérances ou aux contre indications à la voie orale : troubles digestifs, malabsorption, alitement…
NOUVELLES VOIES D’ADMINISTRATION
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Réduction relative du risque (IC 95%) vs placebo*p < .0001, fondé sur un modèle de régression logistique intégrant traitement et statut de fracture à l’inclusion avec approche de type log-vraisemblance
Black DM, et al. NEJM 2007
ZOL 5 mg Placebo
% P
atie
ntes
ave
c no
uvel
le
frac
ture
ver
tébr
ale
60%*(43%, 72%)
71%*(62%, 78%)
0
10
0–1 0–2 0–3
Annéesn : nombre absolu de patientes avec FV
5
15
1.5%
3.7%2.2%
7.7%
3.3%(n=92)
10.9%(n=310)
70%*(62%, 76%)
ZOLEDRONATE 5 mg en perfusion: HORIZONFRACTURES VERTEBRALES
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HORIZONFRACTURES PERIPHERIQUES
Réduction relative du risque (IC 95% ) vs placeboBlack DM, et al. NEJM 2007
p = 0,0002
Temps jusqu’à l’incidence de la 1ère fracture vertébrale (mois)Nombre absolu de fractures non vertébrales ZOL n = 292 placebo n = 388
2
4
6
8
10
12
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
25%(13%, 36%)
Placebo (n = 3861) ZOL 5 mg (n = 3875)
0
Inci
denc
e cu
mul
ée (%
)
![Page 52: PRISE EN CHARGE DE L’OSTEOPOROSE POSTMENOPAUSIQUE …€¦ · PRISE EN CHARGE. 1 – Le risque de chute est au premier plan. 2 – Il existe une fracture prévalente. 3 – Il n’existe](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081614/5fcd234036c46936187fb703/html5/thumbnails/52.jpg)
HORIZONFRACTURES DE L’ESF
Réduction relative du risque (IC 95% ) vs placeboBlack DM, et al. NEJM 2007
Temps jusqu’à l’incidence de la 1ère fracture ESF (mois)Nombre absolu de fractures ESF : ZOL n = 52 placebo n = 88
p = 0,0024
1
2
3
0
Placebo (n = 3861) ZOL 5 mg (n = 3875)
Inci
denc
e cu
mul
ée (
%)
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
41%*(17%, 58%)
![Page 53: PRISE EN CHARGE DE L’OSTEOPOROSE POSTMENOPAUSIQUE …€¦ · PRISE EN CHARGE. 1 – Le risque de chute est au premier plan. 2 – Il existe une fracture prévalente. 3 – Il n’existe](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081614/5fcd234036c46936187fb703/html5/thumbnails/53.jpg)
SYMPTOMES DITS GRIPPAUXSURVENANT DANS LES 3 JOURS APRES LA PERFUSION
0
2
4
6
8
10
12
14
16
Perfusion annuelle
Fièvre
Myalgiesyndrome pseudo-grippal
Maux de tête Arthralgies
1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3
Inci
denc
e (%
)
15%
2%
1%2%
1%1%
1%2%
1%2%
1%
8%7%
6% 5%
Placebo
Black DM, et al. Presented at: ASBMR 28th Annual Meeting; September 15-19, 2006; Philadelphia
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AUTRES PARAMETRES DE TOLERANCE• Fonction rénale
– Augmentation transitoire des valeurs de créatinine sérique chez 1,8% des patients (vs 0,81% placebo) avec retour à la normale et redosage pour tous les patients
• Hypocalcémie (calcium sérique < 2.075 mmol/L)– 49 cas (2,3%) 9 à 11 jours après la 1ère perfusion de ZOL 5 mg, pratiquement
aucun après la 2ème (0,1%) ou la 3ème perfusion (0,3%)– Tous cas asymptômatiques et transitoires
• Fonction cardiaque– Fibrillation auriculaire : SAEs plus fréquents dans le groupe ZOL
• n = 50 (1,3%) ZOL 5 mg • n = 20 (0,5%) placebo
– Examen ECG dans un sous-groupe de patients (n = 559) 9 à 11 jours après la 3ème perfusion : pas de différence entre le groupe ZOL 5 mg et le groupe placebo
Black DM, et al. NEJM 2007
![Page 55: PRISE EN CHARGE DE L’OSTEOPOROSE POSTMENOPAUSIQUE …€¦ · PRISE EN CHARGE. 1 – Le risque de chute est au premier plan. 2 – Il existe une fracture prévalente. 3 – Il n’existe](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081614/5fcd234036c46936187fb703/html5/thumbnails/55.jpg)
Le zolédronate 5 mg réduit le risque de mortalité à 3 ans. Bonne tolérance (rein, mâchoire, cœur)
Cum
ulat
ive
inci
denc
e (%
)
Months
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36
Hazard Ratio: 0.72 (95% CI: 0.56-0.93)p = 0.0117Absolute risk reduction: 3.7%
28%16
12
8
4
0
Zoledronic, 5 mg (n = 1,065)Placebo (n = 1,062)
Lyles K et al, ASBMR 2007La Lettre du Rhumatologue
ET REDUCTION DE LA MORTALITE…
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Cummings SR et al, ASBMR 2007
Facteurs de risque de fibrillation auriculaire (n = 7,714)RR (95% CI) p-value
Zolédronate 2.35 (1.43-3.88) 0.001Age 1.07 (1.02-1.11) 0.002Cardiopathie congestive
2.86 (1.12-7.25) 0.028
Tachyarythmie 6.01 (3.23-11.2) < 0.001Utilisation de BPs 1.81 (1.05-3.13) 0.034
La Lettre du Rhumatologue
TOLERANCE CARDIAQUE DU ZOLEDRONATE
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OSTEONECROSES DANS LA MACHOIRERECOMMANDATIONS DE L’AFSSAPS
DECEMBRE 2007
DANS LE CADRE DE L’OSTEOPOROSE
•Effectuer un bilan dentaire avant de débuter un bisphosphonate MAIS QUI NE DOIT PAS RETARDER la mise en route du traitement
• voir un dentiste 1 fois /an
•Pas une CI aux avulsions dentaires et à la mise d’un implant
![Page 58: PRISE EN CHARGE DE L’OSTEOPOROSE POSTMENOPAUSIQUE …€¦ · PRISE EN CHARGE. 1 – Le risque de chute est au premier plan. 2 – Il existe une fracture prévalente. 3 – Il n’existe](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081614/5fcd234036c46936187fb703/html5/thumbnails/58.jpg)
BISPHOSPHONATES
ALERTE FDA JANVIER 2008
• Douleurs musculo-squelettiques sévères avec tous les bisphosphonates
•Pas de facteurs prédictifs
• Résolution complète ou partielle
•A distinguer du syndrome pseudogrippal
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Bien évaluer le risque individuel...