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Probiotika bei Durchfallserkrankungen
Ludwig Kramer
I. Med. Abteilung mit Gastroenterologie, Krankenhaus Wien - Hietzing
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Übersicht – Durchfallserkrankungen • Definitionen, Ätiopathogenese, Häufigkeit, Folgen
Flüssigkeitsvolumina im Darm
Physiologie der Darmmotilität
Darmbarriere
Klinisch häufige Syndrome
Infektionen
• Probiotika: werden seit langem gegen Durchfall eingesetzt Antibiotika-assoziierte Diarrhö
Andere Formen der Diarrhö
Entzündliche Darmerkrankungen
Postoperativer Einsatz
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Nobelpreise für Medizin und Physiologie 1905 & 1909
Robert Koch, Ilya Ilyich Mechnikoff & Paul Ehrlich
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Mechnikoff‘s Hypothesen
• Gesundheit entstehe durch Überwiegen gesundheitsfördernder gegenüber toxischen Bakterien im Darm
• Milchsäurebakterien würden die Darmflora positiv beeinflussen und dadurch das Leben verlängern Mechnikoff selbst trank täglich mit
L. bulgaricus fermentierte Milch Er wurde 71 Jahre alt
Sein Werk inspirierte den Japaner Minoru Shirota, einen eigenen Stamm von Lactobacillus casei zu entwickeln
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Akute Diarrhö - Definition
• >3 flüssige Stühle / Tag
• Meist breiig, wässrig
• Beimengung von Blut, Schleim, Eiter möglich Infektionen
Entzündliche Darmerkrankung
Oft invasive Infektion
• malabsorptive /osmotische Diarrhö Sistiert ohne Nahrungsaufnahme/ nächtlich herrscht Frieden
• sekretorische/exsudative Diarrhö Kontinuierlich
Gewichtsverlust
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Woher kommt die helle Stuhlfarbe bei Diarrhö?
• Wässrig
• Hellgelb
• Grün
• hellbraun
• Dunkelbraun
Unterschiedliche Stuhlvolumina
Unterschiedliche Transitzeiten
Davon abhängig unterschiedliche
(bakterielle) Oxidation von Gallenfarbstoffen
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Leitsymptome und Differentialdiagnose
Leitsymptom typisch für
Blutige Diarrhö Colitis, Ulcera, bakterieller Infekt
Unblutige Diarrhö Virus, enterotox. E.coli, Toxin-assoziiert
Erbrechen Virus, Lebensmittelvergiftung
Schmerzen/Krämpfe unspezifisch
Fieber Infektionen, schwere Colitis
Schlagartiger Beginn toxin-assoziiert, Lebensmittelvergiftung
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Groß, Falk Gastro-Kolleg
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Dünndarmabschnitte
• Jejunum („Leerdarm“)
– Linker Oberbauch
– höhere Falten
– Viele Zotten (0,5-1mm)
– Maximale Absorption
• Ileum („Krummdarm“)
– Rechter Unterbauch
– Weniger Falten und Zotten
– Aber spezielle Transportsysteme
– Darm-assoziiertes Immunsystem
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Postoperative Diarrhö
• Kurzdarmsyndrom nach ausgedehnter Dünndarmresektion
• exogene Pankreasinsuffizienz: nach Pankreasresektionen
• Postgastrektomiesyndrom: Dyssynchronie (zu späte Sekretion von Pankreasenzymen)
Reduzierte Rückresorption von Gallensäuren durch verkürztes Ileum
• Postvagotomiesyndrom
• Diarrhö nach Cholezystektomie fehlende Koordination Gallesekretion-Nahrungsaufnahme
Sonderform osmotischer Diarrhö / chologene Diarrhö
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Infektiöse Diarrhö: Erreger und Klinik
Leukozyten im Stuhl sind als Zeichen von Entzündung
und invasiver Infektion zu werten
Calprotectin
Virulenz – Adhärenz – Toxinproduktion entscheiden über klin. Verlauf
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Shigella
• Bakterielle Infektion
• Gruppe A-D (S. dysenteriae, flexneri, boydii, sonnei)
• Dysenterie – Diarrhö mit Blut und Mucus im Stuhl
• Übertragung durch
kontaminierte Nahrung, Wasser
Direkter Kontakt MSM
• Morphologie
Invasion und Zerstörung von Zellen im Dickdarm
Ulcera, blutige Diarrhö
Fieber, Bauchkrämpfe, rektale Schmerzen
• Meist Besserung innerhalb von 7 Tagen
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Shigella
• 165 Millionen Fälle/Jahr Davon nur 1.5 Millionen in Industriestaaten
Ca. 70% betreffen Kinder
Mortalität 2-5%
• Inkubationszeit 12 Stunden bis 4 Tage.
• Typischerweise Schmerzen (Dysenterie)
• hochinfektiös
• AB bei schwerem Verlauf Ciprofloxacin, Ampicillin
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E.coli
• Enterohämorrhag. E.coli (EHEC)
Schmierinfektion
Nahrung
Direkte Übertragung
• Diarrhö, Fieber, Erbrechen
Komplikationen: HUS (Gasser Syndrom)
TTP (Moshkowitz-Syndrom)
Weitere EC: enteropathogene (EPEC), enteroinvasive (EIEC), enterotoxische (ETEC – oft ReiseDiarrhö), enteroaggregative (EaggEC), diffus adhärente (DAEC)
• Impfstoff (Dukoral) – Immunität gegen Toxine
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Pseudomembranöse Colitis
Clostridium difficile DD Ischämische Colitis, Klebsiella oxytoca
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Rotavirus
• Weltweit führende Ursache schwerer Diarrhö und Dehydratation
111 Mio Episoden lt.WHO, ~ 527.000 Tote (2004)
• Altersgipfel: 3 Mon – 2(5) Jahre Patienten in Entwicklungsländern erkranken jünger !
Eine/r von 5 Patienten: Klinikbesuch
Eine/r von 65 Patienten: Klinikaufnahme
Eine/r von 293 Patienten: Tod
• Verbreitung direkter Kontakt
fäko-oral, Tröpfcheninfektion, Gegenstände (Spielzeug).
Keine Verhinderung durch sauberes Wasser und hygienische Maßnahmen
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Rotavirus
• Symptome 2-3 Tage nach Infektion
Erbrechen, stark wässrige Diarrhö macht orale Rehydratation schwierig
Fieber, Bauchschmerz
Viruslast: 10^12 / g Stuhl
Europa, USA: Häufung im Winter (Vitamin D?)
• Diagnose: ELISA
• Therapie: unspezifisch orale Rehydratation
• Vakzine Effekte nicht gut gesichert
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Rotavirus-Mortalität und Einkommen
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Noroviren
• unbehüllte Viren, einzelsträngige RNA
• Bezeichnung leitet sich aus der Typspezies der Gattung, dem Norwalk-Virus, ab
1968 Epidemie in Norwalk, Ohio • Mit Stuhl-Ultrafiltrat übertragbar
• Einteilung in 7 Spezies
Spezies Humanes Norovirus Alphatron
Spezies Humanes Norovirus Saitama
Spezies Bovines Norovirus-CH126
Spezies Bovines Norovirus-Jena
Spezies Murines Norovirus
Spezies Norovirus des Schweines (Porcines Norovirus)
Spezies Norovirus der Auster
50nm
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Noroviren
• weltweit verbreitet
Resistenz gegenüber Umwelteinflüssen −20 bis +60°C, tagelang infektiös
saisonaler Gipfel Oktober bis März
Mensch als einziger Reservoirwirt
Min. Infektionsdosis 10 bis 100 Viruspartikeln
Infektiöses Aerosol bei Erbrechen
• Endemische Norovirusinfektionen
Krankenhäuser gehäuft auf geriatrischen Abteilungen
Alten- oder Pflegeheime
50nm
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Noroviren
• Inkubationszeit beim Menschen
ca. 10–50 Stunden
Gastroenteritis, plötzlich auftretender Durchfall und Erbrechen
Übelkeit, Kopfschmerzen, Muskelschmerzen.
• Erkrankung meist kurz und heftig
klingt nach 1-3 Tagen wieder ab
Mortalitätsrate < 0,1%
Vor allem sehr alte Menschen versterben
• Nachweis
RT-PCR
ELISA
50nm
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• Besonders häufig: Antibiotika
SSRI
Mycophenolat
Colchicin
Theophyllin
NSAR
Chemotherapeutika 5-FU, Irinotecan
Antihypertensiva
Antiepileptika (Valproat)
Mg++
Diuretika
PPI Sonderform Kollagencolitis
Osmotisch aktive Substanzen Osmolalitätslücke im Stuhlzentrifugat >50 mosm/l
Medikamentös induzierte Diarrhö
Colitis durch Chemotherapie (5-FU)
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Diarrhö durch mikroskopische Colitis: Kollagencolitis & lymphozytäre Colitis
Normale Krypten Kollagenband, Stromafibrose, Lymphozyteninfiltration
Absetzen auslösender Medikamente Steroidtherapie
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Motiität im Dünndarm
• Basale myogene Aktivität im Duodenum: ca. 12/min
• Frequenz nimmt nach aboral ab
Inhalt wird auch bei nicht propulsiver Peristaltik nach distalt geschoben.
• Bei der Steuerung der Aktivität spielt der Plexus myentericus eine wichtige Rolle.
Neurotransmitter Acetylcholin wirkt hemmend auf Ringmuskulatur, excitatorisch auf Längsmuskulatur
Disinhibition durch gastrointestinale Hormone VIP, Substanz P, Motilin
Inhibition durch Sympathicus
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Motilität im Dünndarm
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Motilität im Dickdarm
• Nichtpropulsive Motilität: ähnlich der rhythmischen Segmentation am Dünndarm
• Peristaltische Wellen: fortschreitende Kontraktionswellen mit vorauslaufender Relaxation (Reflexe)
• Massenbewegungen: „Holzknecht-Bewegungen“, „große Colonbewegung“ 3 bis 4 pro Tag
erzeugen Vortrieb
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Bakterienfunktionen im Darm „Bioreaktor“
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Abhängigkeit der Darmflora von Substraten
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Scott et al. 2006.
Präbiotika modifizieren Darmbakterien: Produktion und Verbrauch kurzzeitiger Fettsäuren
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Was ist das intestinale Mikrobiom?
• Mikrobiota: Gesamtheit der in den Verdauungsorganen vorkommenden Mikroorganismen
• Zahl: >10fache Körperzellen (incl. Gehirn)
• Gene (Mikrobiom): >100-fache Körperzellen
• Einfluss durch Genetik, Alter, Körper selbst und Umwelt Unterschiede zwischen Individuen
• Stabilität und Vielfalt in Gesundheit
• Veränderung /Instabilität und Speziesreduktion Beispiele:
Akute und chronische Krankheiten
Stress
Antibiotikatherapie
Aufenthalt im Pflegeheim
• Natürliches vs. prozessiertes Essen?
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MICROBIOTA
• Ökosystem mit mind. 1014 Bakterien und bis zu 2000 verschiedene Bakterienstämme, bis zu 1,5 kg Gewicht
• Unterschiedlicher Bakterien – 90-95% Anaerobier (Bacteroidetes, Firmicutes)
• Pilze, Viren (Viriom)
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Was macht das intestinale Mikrobiom?
Hilft dem Körper bei der Spaltung
sonst unverdaulicher Nahrungsbestandteile
Trainiert/kontrolliert das Immunsystem
Unterdrückt schädliche Bakterien
Beeinflusst Stoffwechsel
und Entwicklung von Körperorganen
und Gehirn
Unterdrückt schädliche Bakterien
Erzeugt Vitamine
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Mikrobiom und Mundgeruch
Analyse eines Bakterienabstrichs der hinteren Zunge
gesund Mundgeruch (Halitosis)
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Entwicklung des Mikrobioms – die ersten 838 Tage
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Wie wird das Mikrobiom während des Lebens beeinflusst/gesteuert?
• Schützt gegen Pathogene • Trainiert/ stimuliert
Immunsystem • Erzeugt Nährstoffe, Energie,
Vitamine, freie Fettsäuren
Gesundheit
Infektionskrankheiten, Stoffwechselkrankheiten, entzündliche Erkrankungen
• Entzündung (lokal>systemisch) • Oxidativer Stress • Vermehrt gramneg. Bakterien • Infektion • Veränderte
Stoffwechselprodukte
Geburt 3 Jahre Erwachsener älterer Mensch
Erkrankung
Mikrobiom: Komplexität
und Stabilität
Störung
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Vergleich Mikrobiota europäischer Stadt- und afrikanischer Landkinder
Europa: Firmikuten dominieren Afrika: Bacteroidetes dominieren
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Komplexe biochemische Änderungen „Metabolom“ als Folge der Diät
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MUCUS
Barriere für Bakterien! Trennt Darminhalt von Epithel, enthält antimikrobielle Bestandteile, IgA
Innere Darmoberfläche beim Gesunden ist steril!
Dünndarm: Mucus einschichtig und diskontinuierlich, (Ileocoecalklappe hält Dünndarm beim Gesunden bakterienarm); in Magen und Colon zweischichtig, kontinuierlich.
Thaher Pelaseyed et al, The mucus and mucins of the goblet cells and enterocytes provide the first
defense line of the gastrointestinal tract and interact with the immune system
Immunological Reviews 2014
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Bacteroides, eub.rectale (FISH) an der Darmwand: Unterschiede Mucusinvasion
Swidsinski et al., 2008
Crohn colon irritabile
normal
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Mucus • Becherzellen produzieren Muzine für
Mucusschicht • (MUC2 im Colon, MUC5AC im Magen)
• Im distalen Colon Schleimproduktion
und rasche Erneuerung wegen hohem Bakterienanteil.
• Reduktion/Defekte der Becherzellen (z.B. Colitis) → gestörte Mucinsekretion / Tenside → dünne/permeable Mucusschicht!
• Regulation durch Bakterien, AMP, … Johansson, M. E. V. et al. (2013)
Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2013
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Antimikrobielle Peptide (AMP) beim Menschen
• Defensine Starke Unterschiede
Humanes Defensin-5 (HD-5) bei MC vermindert
• Cathelicidine Nach Spaltung wirksam
Neutralisieren LPS
LL-37: Wundheilung, Gefäßwachstum
• Histatine Ausschließlich in Primaten
Vor allem gegen Pilze aktiv
Verwandt mit Azol- Antimykotika
• wirksam bei Azol- Resistenz
• Platelet-AMP
• Psoriasin
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Barriere-Kontrollmechanismen des Körpers
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Veränderungen im Mikrobiom, die bei entzündlichen Darmerkrankungen bekannt sind
• Mikrobielle Zusammensetzung: Dysbiose Abnahme der bakteriellen Vielfalt
Weniger Bakteroidetes, Firmikuten
Vermehrt E. coli, insbesondere invasive und adhärente Keime
Fusobakterien
Abnahme von Clostridien, Lactobazillen, Ruminokokken,
Abnahme von F. prausnitzii
• Mikrobielle Funktion Weniger Erzeugung von freien Fettsäuren, Butyrat
Weniger Erzeugung von Aminosäuren
Vermehrter Transport von Aminosäuren, Sulfat,
Vermehrt oxidativer Stress
Vermehrt Toxinbildung
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Hvid et al., Gut 2011
M.Crohn, Colitis – mitausgelöst durch Veränderung der
intestinalen Flora?
Risiko entzündlicher Darmerkrankungen und Anzahl von Antibiotikatherapien in der
Vorgeschichte
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Risiko Gastroenteritis und PPI
• laufender Protonenpumpenblocker
Erhöhtes Risio für Gastroenteritis
(RR 2.9; 95% CI, 2.5–3.5).
• Auch bei rezent abgesetzten PPI erhöhtes Risiko
(RR, 1.45; 95% CI, 1.10 –1.95).
Dosisabhängigkeit:
• Niedrigdosis RR 2.69
• Standarddosis RR 2.67
• Hochdosis (2x1) RR 5.02
Aseeri et al., Am J Gastroenterol. 2008;103:2308
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Orale Rehydratationslösung (ORS)
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Orale Rehydratationslösung (ORS)
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• Zn – a truly novel antidiarrheal compound provides substantial benefit
induction of cation absorption
inhibition of anion secretion
reduction of stool output and disease duration
Combined with
safety, selectivity of action, and low cost
• Zn is administered easily, is safe, well tolerated, and, most important in developing countries,
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Wann Antibiotika? • Vorgehen nach Kultur kommt oft zu spät
Hohes Fieber
Septische Komplikationen
• Heilung: durch AB nicht immer schneller
EHEC, Campylobacter
eher längere Erkrankung durch AB
Yersinia:
verkürztes shedding
Krankheitsdauer nicht verkürzt
C. difficile
Indikation zur AB-Therapie
Syndrom der bakteriellen Überwucherung (SIBO)
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2. Intravenöse Flüssigkeit
• Indikationen Ausgeprägte Hypovolämie
Comorbidität
Natriumverlust durch Diarrhö
Organversagen
Kreislauf, Niere
ZNS
Pneumonie
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Welche Flüssigkeitsinfusion?
„Vollelektrolytlösungen“
gering hyperosmolar
• NaCl, ELO-MEL isoton, Ringerlösung
Chlorid?
Wasserbindung
Ödeme
„2/3 Elektrolytlösungen“
hypoosmolar
• Ringerlactat, Elo-mel semiton
„Kompromisslösung“
: zuviel Cl-
Elektrolytfreie Lösungen
– Glucose 5%
– Nicht bei Hypovolämie
– Nicht bei Hypotonie
– Gut bei dominierendem Wasserverlust / Exsiccose nach Ausgleich der Hypovolämie
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Wann antisekretorische Medikamente ?
• Gefahr des Volumsverlust >> Gefahr durch Medikament.
Ausschluss von tox. Megacolon, CU, Sepsis
Ausschluss paradoxer Diarrhö bei bakter. Überwucherung (SIBO) infolge v. Stenosen
Ausschluss blutiger Diarrhön
Toxisches Megacolon de.wikipedia
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Probiotika – rechtliche Situation
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Probiotika – in Österreich zugelassene Arzneimittel
• Antibiophilus (Lactobacillus casei rhamnosus-35)
• Bioflorin (Enterococcus faecium)
• Hylak forte (nur Stoffwechselprodukte, kein Probiotikum!)
• Mutaflor (E. coli Nissle)
• Omniflora (L. gasseri, B. longum)
• Symbioflor (Enterococcus faecalis)
• Symbioflor (E. coli)
• Yomogi (Saccharomyces boulardii = S. cerevisiae = Bierhefe)
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Wirkmechanismen von Probiotika bei infekt. Diarrhö
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Probiotika für akute infektiöse Diarrhö-Metaanalyse
• 63 Studien (56 inkludierten auch Kinder, 8014 Teilnehmer) Unterschiede in Definition, Erfolgskriterien, Setting
Unterschiedliche Risiken für Bias
Unterschiedliche Dosierungen und Präparate
• Wenn gemeinsam mit Rehydrierung verwendet, scheinen Probiotika sicher zu sein
• Wirkung bei akuter infektiöser Diarrhö nachgewiesen Verkürzung der Dauer (- 25 h, 95% CI 16-34, n= 4555)
Reduktion >4 Tage anhaltenden Durchfalls (OR =0.41, 95 % CI 0,32-0,45, n= 2853)
Reduktion Stuhlfrequenz am Tag 2 (0.80, 95%CI = 0.45-1.14, n= 2751)
• Keine unerwünschten Nebenwirkungen durch Probiotika-Intervention
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Probiotika zur Verhinderung Antibiotika-assoziierter Diarrhö bei Kindern
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Antibiotika-assoziierte Diarrhö bei Kindern
• 23 RCTs, 938 Kinder, 0 - 18 Jahre Vergleich Probiotika versus aktive Behandlung, Placebo oder keine
Behandlung
Reduzierte Inzidenz Antibiotika-assoziierter Diarrhö durch Probiotika
RR= 0,46 ( 95 %CI , 0,35-0,61)
NNT = 10
Kein Signal für Nebenwirkungen (n=2455, niedrige Qualität)
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Welche Probiotika?
• Unter den unterschiedlichen untersuchten Probiotika erscheinen vor allem Lactobacillus rhamnosus oder Saccharomyces boulardii in einer Dosis von 5 to 40 Milliarden CFU / Tag angebracht
• mäßige NNT, kaum Nebenwirkungen
• Wirkung Spezies-spezifisch
• Die vorliegenden Daten erlauben keine Stellungnahme über Effizienz und Sicherheit anderer Probiotika für kindliche AAD
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Zusammenfassung
• Among trials enrolling participants at high risk of developing CDAD (> 5%), the potential benefit of probiotics is more pronounced with a 70% risk reduction on average.
• Side effects were assessed in 32 studies (8305 participants)
• results suggest that taking probiotics does not increase the risk of developing side effects. The most common side effects reported include abdominal cramping,
nausea, fever, soft stools, flatulence, and taste disturbance.
• The short-term use of probiotics appears to be safe and effective when used along with antibiotics in patients who are not immunocompromised or severely debilitated.
• There is need for further research
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Probiotics for the Prevention of Antibiotic-Associated Diarrhea in Outpatients—A Systematic Review and Meta-Analysis
Antibiotics (Basel). 2017 Dec; 6(4): 21
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Zusammenfassung
• Es gibt Evidenz, dass Probiotika bei akuten Durchfallserkrankungen die Dauer der Diarrhö verkürzen können Antibiotika-assoziierte Diarrhö
Akute Diarrhö bei Kindern und Erwachsenen
• Effekt auf Mortalität: nicht untersucht
• Chronische Diarrhoe: variable Daten Studien: oft sehr geringe Datenqualität
• Sehr diverse Wirkmechanismen
• Mikrobiomdaten: versprechen spezifische Interventionen Neue Probiotika?