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Problemsymptom Pruritus – wen, wie, womit behandeln?
57. Jahrestagung – Bay. Internistenkongress 20. Oktober 2018
Andreas E. Kremer, MD, PhD, MHBA
Medizinische Klinik 1
• Consultant / Advisor: Beiersdorf, Elsevier, GSK,
Intercept, Janssen, MSD
• Speaker: Abbvie, BMS, CMS, Falk, Intercept,
Janssen, MSD
• Clinical Studies: Bayer, BMS, CymaBay, Eli Lilly, Falk,
Gilead, GSK, Intercept, Janssen, Lilly, MSD, NGM,
Novartis
Disclosures
A. Kremer
Histamin
Akute Formen des Pruritus
A. Kremer
Mediatoren ?
Chronischer Pruritus kann quälend und unerträglich sein
www.drug-rehab-headquarters.com
A. Kremer
Pruritus auf primär normaler Haut
Chronische Kratzläsionen
Pruritus auf primär veränderter Haut
Dermatologische Erkrankungen
Prurigo nodularis, Lichen simplex
Systemische Erkrankungen
Neurologische Erkrankungen
Somatoformer Pruritus
CHRONISCHER PRURITUS
Entstehung von Juckreiz in der Haut
Yosipovitch and Bernhard, NEJM 2013;368:1625
Interaktion von Schmerz- und Juckreiz
Juck-
Stimulus
Schmerz-
Stimulus
DRG Rückenmark Gehirn
Peripheres
Nervensystem
Zentrales
Nervensystem
Juckempfinden
Schmerzempfinden
Haut
μ-Opioide/
Anästhetika
κ-Opioide
DRG: Hinterstrangganglion
Kremer et al., Drugs 2008; 68 (15): 2163 (modifiziert) A. Kremer
Chronische Niereninsuffizienz
Hepatobiliäre Erkrankungen
Hämatologische Krankheiten
Endokrinopathien
Infektionskrankheiten
Neurol. / Psychiatr. Krankheiten
Solide Malignome
Arzneimittelnebenwirkungen
Eisenmangel
Malassimilationssyndrome
Internistische Ursachen für chronischen Pruritus – Differenzialdiagnosen –
Galle
Hepatozyt
Gallengänge
Schwangerschaftscholestase BRIC / PFIC Alagille-Syndrom Hormone Medikamente Alkohol HCV
Primär biliäre Cholangitis
Primär sklerosierende Cholangitis Sekundär sklerosiernde Cholangitis Gallengangssteine Cholangiozelluläre Karzinome Hilare Lymphadenopathie Metastasen / Tumoren Biliäre Atresie
Hepatobiliäre Erkrankungen assoziiert mit Pruritus
Kremer et al., Dig Dis 2014; 32: 637
Charakteristika des cholestatischen Pruritus
A. Kremer
• Pruritus an Extremitäten, insbesondere an Hand-
flächen und Fußsohlen, aber auch generalisiert
• Zirkadiane Rhythmik mit maximaler Intensität in
frühen Abendstunden
• Verschlechterung prämenstruell, bei Hormon-
ersatztherapie und am Ende der Schwangerschaft
• Häufiger bei intrahepatischer als bei extra-
hepatischer Cholestase
A. Kremer
Hönig S et al., J Hep 2018; 68: S213; EASL 2018
Real-Life Daten in PBC-Patienten - Umfage in Deutschland (> 600 Patienten) -
Therapieplan bei chronischem Pruritus
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0
• Fingernägel kürzen
• Lockere
Baumwollkleidung
• Kühle nächtliche
Umgebung
• Kalte Dusche
• Reizstoffe meiden
• Juckreiz-verstärkende
Nahrungsmittel meiden
Schweregrad: Numerische Rating Skala
• Hydratisierende,
rückfettende Basiscreme
• Harnstoff
• Menthol
• Kampher
• Chloralhydrat
• Capsaicin
• Polidocanol
• (Glukokortikoide)
• Medikamentöse Therapie
• UV-Behandlung
• Klinische Studien
Allgemeine Maßnahmen Topische Behandlung Systemische Therapie
Individueller Therapieplan
• akkumulieren in der Zirkulation
Potentielle Pruritogene in der Cholestase - therapeutische Strategien -
A. Kremer
Albumin-Dialyse: • Molecular Adsorbents Recirculating System (MARS®) • Prometheus®
Cohen et al., Gut 1985; 26: 291 Pares et al., Am J Gastroenterol 2004; 99: 1105 Pusl et al., J Hepatol 2005; 45 : 887 Pares et al., J Hepatol 2010; 53 : 307
Temporäre Verbesserung hartnäckigen Juckreizes in PBC Patienten
Entfernung potentieller Pruritogene aus der Zirkulation
Apoptose Nekrose
Gallensalze
Reduktion der Gallentoxizität
Stimulierung der hepatozellulären Sekretion
Stimulierung der cholangiozellulären Sekretion
Beuers, Nature Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2006; 3: 318
antiapoptotische Effekte
Cholestase UDCA
Hepatozyt
Galle
Cholangio- zyt
Potentielle Mechanismen von UDCA
Juckre
iz-I
nte
nsität
(score
)
Cholestyramin
n=42
UDCA
n=42
Behandlungszeit (Tage) Kondrackiene et al. Gastroenterology 2005; 129: 894
Behandlung der Schwangerschaftscholestase mit UDCA
EASL Clinical Practice Guidelines, J Hepatol 2009; 51: 237 Kremer et al. Drugs 2008; 68: 2163
Ursodeoxycholsäure (13-15 mg/kg/d) nur ICP
Therapie des Pruritus bei Schwangerschaftscholestase
A. Kremer
Gong et al., Amer J Gastroenterol 2007; 102: 1799
UDCA vermindert nicht Pruritus bei PBC
Ursodeoxycholsäure (UDCA) verbessert nicht
Studien RR* 95%-CI*
Patientenzahl mit Pruritus 5 0,97 0,78 bis 1,19
Juckreizintensität 3 -0,20 -0,44 bis 0,05
* RR, relatives Risiko; CI, Konfidenz-Intervall
A. Kremer
• akkumulieren in der Zirkulation
• werden biliär sezerniert und durchlaufen enterohepatischen Zyklus
Potentielle Pruritogene in der Cholestase - therapeutische Strategien -
A. Kremer
Nasobiliäre Drainage
Temporäre Remission hartnäckigen Juckreizes in BRIC und PBC Patienten
Beuers et al., Hepatology 2006; 44 (1): 280 Stapelbroeck et al, Hepatology 2006: 43 (1): 51
Entfernung potentieller Pruritogene aus der Zirkulation
(n=5)
Modifiziert nach Beuers et al., Hepatology 2006; 44 :280
Kremer AE et al., Hepatology 2012; 56:1391
Ju
ckre
iz-I
nte
nsit
ät
[%]
Nasobiliäre Drainage
0
20
40
60
80
100
120
140
0 1 2 3 4 5 6 7
Zeit nach Beginn der Intervention [Tage]
Juckreizintensität (VAS)
15-144
A. Kremer
Nasobiliäre Drainage vermindert rasch den Pruritus
Colestyramin (4–16 g/d) 1. Wahl:
Ursodeoxycholsäure (13-15 mg/kg/d) nur ICP
Van Itallie et al. NEJM 1961; 265: 469 Datta et al. Gastroenterology 1966; 50: 323 Duncan et al. BMJ 1984; 289:22 Di Padova et al. Meth Find Exp Cin Pharmacol 1984; 6:773 Tandon et al. Am J Gastroenterol 2007;102:1528
(Cave: getrennt (> 4h) von anderen Medikamenten)
Colesevelam (1350 mg/d) nicht besser als Placebo
Aber…
Kuiper et al. Hepatology 2010; 52: 1334
Therapie des cholestastischen Pruritus
EASL PBC Guideline, J Hepatol 2017; 67: 145 S2k-Leitlinie chronischer Pruritus, JDDG 2017; 15: 860 Kremer et al. Drugs 2008; 68: 2163
• akkumulieren in der Zirkulation
• werden biliär sezerniert und durchlaufen enterohepatischen Zyklus
• werden in der Leber oder dem Darm biotransformiert
Potentielle Pruritogene in der Cholestase - therapeutische Strategien -
A. Kremer
Transkriptionelle Modifikation der “Detoxifizierungskapazität” über nukleäre Rezeptoren
Pregnan X-Rezeptor Retinoid X-Rezeptor
Promotor
CYP3A4
UGT1A1
MRP2, MRP3 +
Rifampicin
Tandon et al. Am J Gastroenterol 2007; 102: 1528
Rifampicin verbessert deutlich Pruritus bei cholestatischen Erkrankungen
Studien SMD* 95%-CI*
Juckreizintensität 4 -1,62 -3,05 bis -0,18
* SMD, standardisierte Medianabweichung; CI, 95%-Konfidenzintervall
Studie oder
Subgruppe N
Rifampicin
Durchschnitt
(SD)
N
Kontrolle
Durchschnitt
(SD)
SMD
(random)
95%-CI
Gewichtung
(%)
SMD
(random)
95%-CI
Ghent 9 220,00 (60,00) 9 378,00 (88,00) 23,59 -2,00 (-3,18, -0,82)
Bachs 22 0,81 (0,87) 22 1,44 (0,92) 27,20 -0,69 (-1,30, 0,08)
Woolf 12 53,00 (11,00) 12 54,00 (18,00) 26,27 -0,06 (-0,87, 0,74)
Podesta 14 5,21 (10,74) 14 67,50 (17,66) 22,58 -4,14 (-5,52, -2,57)
Gesamt (95%-CI) 57 57 100,00 -1,62 (-3,05, 0,18)
Test auf Heterogenität: Chi2 = 28,71, df = 3 (p < 0,00001), F = 89,5%
Test auf Gesamteffekt: Z = 2,21 (p = 0,03)
-10 -5 0 5 10
Rifampicin besser Kontrolle besser
Colestyramin (4–16 g/d) 1. Wahl:
Rifampicin (150–600 mg/d) 2. Wahl:
Ursodeoxycholsäure (13-15 mg/kg/d) nur ICP
(Cave: Hepatotoxizität in < 5%)
Therapie des cholestastischen Pruritus
A. Kremer
Webb GJ et al., Aliment Pharmacol Ther 2018; 47, 1213
EASL PBC Guideline, J Hepatol 2017; 67: 145 S2k-Leitlinie chronischer Pruritus, JDDG 2017; 15: 860 Kremer et al. Drugs 2008; 68: 2163
• akkumulieren in der Zirkulation
• werden biliär sezerniert und durchlaufen enterohepatischen Zyklus
• beeinflussen das endogene serotoninerge und opioiderge System
• werden in der Leber oder dem Darm biotransformiert
Potentielle Pruritogene in der Cholestase - therapeutische Strategien -
Tandon et al. Am J Gastroenterol 2007; 102: 1528
μ-Opioid-Antagonisten verbessern geringgradig Pruritus in der Cholestase
Studien SMD* 95%-CI*
Juckreizintensität 5 -0,68 -1,19 bis -0,17
* SMD, standardisierte Medianabweichung; CI, 95% Konfidenz-Intervall
Studie oder
Subgruppe N
Rifampicin
Durchschnitt
(SD)
N
Kontrolle
Durchschnitt
(SD)
SMD
(random)
95%-CI
Gewichtung
(%)
SMD
(random)
95%-CI
01 Oral
Wolfhagen
Bergasa99
Terg
Gesamt oral (95%CI)
8
8
20
36
-49,00 (29,80)
-77,00 (62,00)
3,55 (2,41
8
8
20
36
7,50 (26,98)
0,00 (62,00)
5,23 (2,46)
11,77
13,91
23,57
49,26
-1,88 (-3,11, -0,65)
-1,17 (-2,26, -0,09)
-0,68 (-1,32, -0,04)
-1,08 (-1,75, -0,41)
Test auf Heterogenität:Chi2 = 3,03, df = 2 (p = 0,22), F = 34,0%
Test auf Gesamteffekt: Z = 3,16 (p = 0,002)
02 Intravenös
Summerfield
Bergasa95
Gesamt i.v. (95%-CI)
20
28
48
-0,95 (11,20)
-0,58 (1,05)
20
29
49
-1,33 (11,20)
0,00 (1,05)
24,10
26,64
50,74
0,03 (-0,59, 0,65)
-0,54 (-1,07, -0,02)
-0,28 (-0,84, 0,29)
Test auf Heterogenität:Chi2 = 1,93, df = 1 (p < 0,16), F = 48,2%
Test auf Gesamteffekt: Z = 0,97 (p = 0,33)
Gesamt (95%-CI) 84 85 100,00 -0,68 (-1,19, -0,17)
Test auf Heterogenität:Chi2 = 9,27, df = 4 (p < 0,05, F = 56,8%
Test auf Gesamteffekt: Z = 2,61 (p = 0,009)
-10 -5 0 5 10
Opioid-Antagonisten besser
Kontrolle besser
Colestyramin (4–16 g/d) 1. Wahl:
Rifampicin (150–600 mg/d) 2. Wahl:
Naltrexon (25–50 mg/d) 3. Wahl:
Ursodeoxycholsäure (13-15 mg/kg/d) nur ICP
(Cave: entzugsähnliche Symptomatik)
Therapie des cholestastischen Pruritus
A. Kremer
EASL PBC Guideline, J Hepatol 2017; 67: 145 S2k-Leitlinie chronischer Pruritus, JDDG 2017; 15: 860 Kremer et al. Drugs 2008; 68: 2163
Colestyramin (4–16 g/d) 1. Wahl:
Rifampicin (150–600 mg/d) 2. Wahl:
Naltrexon (25–50 mg/d) 3. Wahl:
Sertralin (75–100 mg/d) 4. Wahl:
Ursodeoxycholsäure (13-15 mg/kg/d) nur ICP
Mayo et al. Hepatology 2007;45:666
Therapie des cholestastischen Pruritus
A. Kremer
EASL PBC Guideline, J Hepatol 2017; 67: 145 S2k-Leitlinie chronischer Pruritus, JDDG 2017; 15: 860 Kremer et al. Drugs 2008; 68: 2163
A. Kremer
http://www.n-tv.de/wissen/Juckreiz-neue-Volkskrankheit-article422323.html
Was tun, wenn alles nichts hilft?
Nasobiliäre Drainage
Experimentell Ondansetron, Cannabinoide
Albumindialyse; Plasma-Separierung/Anionen-Absorption
Lebertransplantation
Colestyramin (4–16 g/d) 1. Wahl:
Rifampicin (150–600 mg/d) 2. Wahl:
Naltrexon (25–50 mg/d) 3. Wahl:
Sertralin (75–100 mg/d) 4. Wahl:
Ursodeoxycholsäure (13-15 mg/kg/d) nur ICP
Therapie des cholestastischen Pruritus
EASL PBC Guideline, J Hepatol 2017; 67: 145 S2k-Leitlinie chronischer Pruritus, JDDG 2017; 15: 860 Kremer et al. Drugs 2008; 68: 2163
New drugs on the block…
A. Kremer
• Gabapentin / Pregabalin
• Nalfurafine
• Fibrate
• IBAT-Inhibitoren
Düll & Kremer, Dermatol Clin 2018; 36: 293
Bezafibrat verringert Juckreizintensität
A. Kremer Raig A et al., Am J Gastroenterol. 2018; 113:49-55
Severity of pruritus in patients
with PBC before and during
bezafibrate therapy
Pruritus recurrence after
bezafibrate discontinuation
Bezafibrat verringert Juckreizintensität
A. Kremer
Corpechot C et al., NEJM 2018; 378: 2171
Kremer AE et al, Gut 2018; in press
FITCH: Investigator-initiated trial
Geringer Benefit des κ-Opioidrezeptor-Agonisten Nalfurafin bei cholestatischem Pruritus
A. Kremer
Kumada H et al., Hepatol Res 2017; 47: 972
Yagi M et al., EASL 2018, THU-223
Bergasa NV et al., Hepatology 2006; 44: 1317 Huesmann M et al, JDDG 2013; 11: 158
Gabapentin/Pregabalin bei cholestatischem Pruritus?
A. Kremer
Gabapentin/Pregabalin etabliert bei neuropathischen Schmerz und urämischen Pruritus
Bergasa NV et al., Hepatology 2006; 44: 1317 Huesmann M et al, JDDG 2013; 11: 158 A. Kremer
RCT mit Gabapentin zeigte negative Ergebnisse, aber: - geringe Teilnehmerzahl (7 vs 6) - zu kurzer Beobachtungszeitraum von 2 Wochen
Gabapentin/Pregabalin etabliert bei neuropathischen Schmerz und urämischen Pruritus
Retrospekitve Studie mit positivem Effekt
Gabapentin/Pregabalin bei cholestatischem Pruritus?
Trauner M et al., Hepatology 2017; 65 : 1393
Wichtige Rolle des enterohepatischen Kreislaufs
IBAT
Maralixibat, A4250, GSK672
IBAT Inhibitor GSK672 senkt Pruritus deutlich
A. Kremer Hegade et al., Lancet 2017, 389: 1114
GLIMMER: Phase III Studie
A. Kremer
Hönig S et al., J Hep 2018; 68: S213
Real-Life Daten in PBC-Patienten - Umfage in Deutschland (> 600 Patienten) -
• Pruritus bei hepatobiliären Erkrankungen ist ein häufiges, teils
schwerwiegendes Symptom, welches oft unterschätzt wird.
• Die aktuellen Leitlinien empfehlen ein vier-stufiges Schema zur
Behandlung mit Colestyramin, Rifampicin, Naltrexon und
Sertralin.
• Bei unzureichendem Therapieerfolg sollten Patienten in klinische
Studien eingeschlossen oder experimentelle medikamentöse
sowie interventionelle Verfahren in spezialisierten Zentren
angewandt werden.
Take Home Message – aktueller Standard
• Gabapentin/Pregabalin
• IBAT-Inhibitoren
• Fibrate
• κ-Agonisten
- Bezafibrat (400 mg/Tag) effektiv in RCT - Aktuelle multizentrische RCT (D, E, F, NL)
- Negative RCT mit Gabapentin - Guter Effekt in retrospektiver Analyse
- Maralixibat nicht effektiver als Placebo in RCT - GSK672 mit signifikantem Effekt (> 50%)
- Nalfurafin in Japan zur Behandlung zugelassen - Fraglicher Benefit
Take Home Message – zukünftige Optionen
Dr. Dr. med. Andreas Kremer Medizinische Klinik 1
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen Ulmenweg 18, 91054 Erlangen
Tel: 09131/85-35000 Mail: [email protected]
Spezialambulanz für Juckreizpatienten (bei internistischen Erkrankungen)
Klinische Studien bei chronischem Juckreiz
Forschungslabor zur Erkennung der Ursachen des Juckreizes bei internistischen Erkrankungen
Schwierige Fälle / Fragen:
Vielen Dank!
Gallensalze
Contra • Ø Korrelation
• nicht alle Jucken
Pro • Cholestase ↑
• (induzieren Pruritus)
• Austauscherharze
• Obeticholsäure
Endogene Opioide
• Cholestase (↑)
• induzieren Pruritus
• μ-Opioid-Antagonisten
• Ø Korrelation
• Spätere Stadien ↑
Hypothesen des cholestatischen Pruritus
Pruritus wird vermeintlich ausgelöst durch
Progesteron- Metabolite
Contra • Ø Korrelation
• nur Schwangerschaft
Pro • Schwangerschaftscholestase ↑
• induzieren Kratzverhalten
• TGR5 in DRG
Autotaxin / Lysophosphatidsäure (LPA)
• Cholestase ↑
• induzieren Kratzen/Jucken
• Korrelation mit Intensität
und Therapieansprechen
• Kein ATX-Inhibitor /
LPAR Antagonist
Hypothesen des cholestatischen Pruritus
Pruritus wird vermeintlich ausgelöst durch
EASL Clinical Practice Guidelines, J Hepatol 2017; 67: 145
Fibrate bei cholestatischem Pruritus?
Maralixibat nicht effektiver als Placebo
A. Kremer
–25.63–27.34 –26.49
–23.36
-40,0
-35,0
-30,0
-25,0
-20,0
-15,0
-10,0
-5,0
0,0
LS m
ean
ch
ange
in
Itch
RO
we
ekly
su
m s
core
******
***
***
Maralixibat10 mg
(n = 21)
Maralixibat 20 mg
(n = 21)
Maralixibat overall(n = 42)
Placebo(n = 24)
***p < 0.0001 for within-group LS mean change from baseline to week 13/ET (nominal p value)Horizontal colored line, LS mean change; box, standard error; whiskers, 95% confidence interval (CI) for LS mean
0
−5.0
−10.0
−15.0
−20.0
−25.0
−30.0
−35.0
−40.0
Mayo et al., EASL 2016; PS 121
IBAT Inhibitor A4250 mit leichtgradigem Benefit
A. Kremer Baumann U et al., EASL 2017