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Producción de Azidotimidina (AZT)

En contraste con las bacterias, organismos unicelulares vivos que se reproducen por sí mismos, los virus requieren los recursos de una célula huésped para reproducirse.

Un virus, que consiste usualmente sólo de ADN y proteína, toma el control de una célula huésped para insertar su propio ADN en los cromosomas de ésta. A continuación, emplea el metabolismo de la célula con el fin de sintetizar una proteína viral y copiar el ADN viral para producir más virus. Estos organismos nuevos infectan otras células huéspedes y el ciclo se repite. Como las invaden para reproducirse, es difícil combatirlos sin también atacar las células huéspedes sanas. Los virus no responden a los antibióticos.

Los virus son los causantes del resfriado común, gripe, sarampión, poliometilitis y recientemente el síndrome de inmunodeficiencia humana (VIH), que causa el sida, es un retrovirus. A diferencia de casi todos los virus que constan de ADN y proteína, los retrovirus consisten de ARN y proteína. Una vez en la célula huésped, el ARN viral se transcribe de manera inversa en ADN, que luego pasa a dirigir la síntesis de la proteína viral. Debido a que la transcripción inversa es única de los retrovirus y no ocurre en las células normales, ha sido el objetivo de ataque de muchos investigadores que combaten el virus del VIH. Los medicamentos que bloquean la transcripción inversa se llaman inhibidores de la transcriptasa inversa (reverse transcriptase inhibitors, RTI).

Hasta hace poco tiempo, la única manera de aniquilar el virus era una vacuna preventiva, un procedimiento que emplea las propias defensas del cuerpo para combatir la enfermedad. Una vacuna consiste en introducir en el cuerpo una pequeña cantidad de virus inactivados, por lo general por medio de una inyección. Entonces el organismo desarrolla anticuerpos para el virus, los cuales permanecen en él y están disponibles para combatir la enfermedad en caso de que ocurra una infección con el virus real. Las vacunas han ayudado a controlar muchas afecciones virales, pero no todas.

La azidotimidina (C10H13N5O4), también conocida como AZT es una réplica del nucleósido timidina, con una diferencia importante: tres átomos de hidrógeno reemplazan el grupo hidroxi de la timidina (Como se muestra en la figura 1). Esta diferencia concluye el crecimiento de la cadena de ADN durante la transcripción inversa del ARN viral. La AZT se sintetizó por primera vez en 1964 como un posible medicamento contra el cáncer, pero no funcionó. En 1985 los investigadores comprendieron su potencial como inhibidor de la transcripción inversa y comprobaron su poder in vitro (en un tubo de ensayo) contra el virus del sida. Aunque las pruebas clínicas iniciales mostraron resultados prometedores, otras adicionales resultaron decepcionantes porque el virus del sida pronto desarrolló una resistencia a la AZT. En la actualidad, ésta es un componente crucial de la terapia de tres medicamentos utilizada para tratar el padecimiento.

Las composiciones de la presente invención pueden emplear opcionalmente una cantidad eficaz de un diluyente, una cantidad segura y eficaz de un disgregante, y una cantidad segura y eficaz de un lubricante o cualquier otro seguro y eficaz cantidades de excipientes comúnmente usados en la técnica.

Dos de los muchos compuestos que se incluyen comúnmente en múltiples fármacos regímenes de tratamiento para el VIH son zidovudina y lamivudina. La lamivudina (también conocido como 3TCTM) es un análogo nucleósido sintético, conocido químicamente como (2R, cis) -4-amino-1- (2-hidroximetil-1, 3-oxatiolan-5-il) - (1H) -pirimidin-2-ona.

En estudios in vitro han demostrado que, intracelularmente, la lamivudina es fosforilada a su metabolito-S'activa trifosfato (L-TP). El principal modo de acción de L-TP es la inhibición de la transcripción inversa a través de la cadena de ADN viral terminación. L-TP también inhibe la ADN polimerasa de ARN dependiente de ADN y actividades de la transcriptasa inversa retroviral.

Lamivudina también se ha referido como (-) - 2 ', 3'-didesoxi, 3'tiacitidina.

La lamivudina ha demostrado actividad antiviral contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y otros virus como la hepatitis B. La lamivudina es comercialmente disponible de Glaxo Wellcome Inc. con el nombre comercial EPIVIRTM.

La zidovudina, conocida químicamente como 3'-azido-3'-desoxitimidina, es una pirimidina análogo de nucleósido disponible comercialmente de Glaxo Wellcome Inc. Bajo la RETROVIRTM nombre comercial para el tratamiento del VIH y otros virus.

En particular, la lamivudina muestra un efecto antiviral sinérgico cuando se utiliza en combinación con zidovudina.

En ensayos clínicos controlados, la terapia de combinación con lamivudina y zidovudina retrasó en la aparición de mutaciones zidovudina del VIH resistentes.

La segregación de los ingredientes activos en los polvos y granulados farmacéuticos es un problema ampliamente reconocido que puede resultar en dispersiones inconsistentes de los ingredientes activos en formas de dosificación finales. Algunos de los principales factores que contribuyen a la segregación son partículas de tamaño, forma y densidad. La segregación es especialmente problemática cuando se intenta formular una única tableta homogénea que contiene varios ingredientes activos que tienen diferentes densidades y diferentes tamaños de partícula. Los intentos previos de formular comprimidos que contienen lamivudina y zidovudina se ve obstaculizada por, precisamente, este tipo de problemas de segregación. Aunque mezclas mixtas eran inicialmente homogéneas, los ingredientes activos separados durante la manipulación del material y antes de la compresión de la tableta.

Los fluidificantes o deslizantes, comúnmente llamados reductores de agua, son aditivos que, por sus características, pueden producir las siguientes funciones:

•Aumentar la trabajabilidad para un mismo contenido de agua sin producir segregación.

•Disminuir el contenido de agua para la misma trabajabilidad.

Los deslizantes son sustancias que tradicionalmente se han utilizado para mejorar el flujo características de las granulaciones y polvos reduciendo la fricción entre partículas.

Los deslizantes son típicamente añadidos a las composiciones farmacéuticas inmediatamente antes de la tableta de compresión para facilitar el flujo de material granular en las cavidades de la matriz de prensas de comprimidos.

El deslizante utilizado es el dióxido de silicio (SiO2), también conocida como coloidal sílice, dióxido de silicio de pirólisis, sílice de pirólisis, ácido silícico anhidro ligero, o silícico anhídrido.

Otros deslizantes que se han usado son: talco libre de asbesto, aluminosilicato de sodio, silicato de calcio, celulosa en polvo, microcristalina, celulosa, almidón de maíz, benzoato de sodio, carbonato de calcio, de magnesio carbonato, estearatos metálicos, estearato de calcio, estearato de magnesio, zinc estearato, stearowet C, almidón, almidón 1500, lauril sulfato de magnesio, y óxido de magnesio.

La investigación sobre el problema de la segregación en las composiciones farmacéuticas ha demostrado sorprendentemente que los deslizantes se pueden usar para aumentar y ayudar a mezclar la composición homogénea.

Los deslizantes son usados para efectuar y mantener la homogeneidad de los ingredientes activos durante la manipulación antes de la compresión de la tableta.

La celulosa microcristalina es un excipiente ampliamente utilizado, una sustancia inerte usada en muchas formulaciones de píldoras y comprimidos. Como una fibra insoluble, la celulosa microcristalina no se absorbe en el torrente sanguíneo, por lo que no puede causar toxicidad cuando se toma por vía oral. De hecho, es tan inerte que se utiliza a menudo como un placebo en estudios de fármacos controlados.

La celulosa microcristalina se refina a partir de fibras vegetales insolubles.

El Estearato de magnesio es una sal de magnesio que contiene ácido esteárico. El ácido esteárico es un carbono largo (18) de grasas saturadas común en nuestra alimentación.

El estearato de magnesio se metaboliza fácilmente en ácido oleico (la grasa monoinsaturada del aceite de oliva). El ácido esteárico es el único entre todos los ácidos grasos saturados que no eleva los niveles de colesterol LDL.

La invención preferiblemente se presenta como una formulación farmacéutica adecuada para la administración oral.

Las cantidades del presente ejemplo de procedimiento de fabricación se basan en un tamaño de lote típico de 400 kg y puede ajustarse dependiendo del tamaño del lote.

En primer lugar, los componentes se pasan de los contenedores a granel en las siguientes cantidades:

MATERIAS PRIMAS CANTIDAD (kg)Zidovudina 160.00

Lamivudina 80.00

Microcristalina celulosa 143.80

Almidón glicolato sódico 12,00

Dióxido de silicio coloidal 1.20Estearato de magnesio 3.00

Los componentes se tamizan usando un Russell-SIV equipado con malla 14 (Abertura de 1,4 mm) o un tamiz y malla equivalentes, y se depositan en un contenedor de mezcla de acero inoxidable.

La zidovudina, lamivudina, celulosa microcristalina, almidón de sodio glicolato, y dióxido de silicio coloidal se mezclan durante 20 minutos usando un mezclador adecuado, tal como un Matcon-Buls mezcladora tipo cubeta, un mezclador en V o equivalente. El estearato de magnesio se añade a continuación a la mezcla y mezcla se continúa durante aproximadamente 2 minutos.

La mezcla lubricada se comprime a continuación, utilizando una prensa de comprimidos rotatoria adecuada, típicamente una Courtoy R-190, R-200 o equivalente. Controles en proceso para la tableta peso y dureza se

aplican a intervalos apropiados a lo largo de la carrera de compresión y los ajustes a la prensa de la tableta se hacen necesarios.

Los componentes se tamizan usando un Russell-SIV equipado con malla 14

(Abertura de 1,4 mm) o un tamiz y malla equivalentes, y se depositan en un contenedor de acero inoxidable.

Las materias primas se mezclan durante 20 minutos usando un mezclador adecuado, tal como un Matcon-Buls mezcladora tipo cubeta, un mezclador en V o equivalente. El estearato de magnesio se añade a continuación a la mezcla y se continúa mezclando durante aproximadamente 2 minutos.

La mezcla lubricada se comprime a continuación, utilizando una prensa de compresión rotatoria adecuada, típicamente una Courtoy R-190, R-200 o equivalente.

Variables del proceso

Peso de la tableta.

Dureza de la tableta.

Cantidad de deslizantes: impiden la segregación de los ingredientes activos en los polvos y granulados. Se han utilizado para mejorar el flujo características de las granulaciones y polvos reduciendo la fricción entre partículas.

Tiempo de mezclado.

Naturaleza de la afección a tratar.

La edad y condición del paciente.

"El SIDA golpea al Tercer Mundo en una magnitud desconocida desde la Peste Negra que exterminó a un cuarto de la población europea. El SIDA no es un problema sanitario limitado a algunas regiones del globo; está causando la exterminación total del África. Más del 20% de la población de los países sub-saharianos es portadora del virus; en África del Sur, entre los jóvenes supera el 50%. En diez o veinte años esta enfermedad producirá consecuencias aún imposibles de imaginar. Jamás el mundo había visto morir a un continente porque sus habitantes fuesen pobres. Nosotros lo veremos".

Mientras que en los países ricos el SIDA se considera una enfermedad crónica, en los países pobres, donde viven el 95% de los 36,1 millones de afectados, es una enfermedad mortal. El 70% de los adultos y el 80% de los niños que tienen SIDA viven en África. En la mayoría de estos países tampoco se distribuye a las mujeres seropositivas embarazadas el AZT (medicamento de elección en la prevención de la transmisión vertical). El año pasado 5,3 millones de personas se contagiaron y 3 millones murieron.

Pero las industrias farmacéuticas facturan los tratamientos entre 10 y 15.000 dólares por año y por persona. EEUU pueden permitírselo y hacer esta terapia accesible a los enfermos. Pero ninguna nación del Tercer Mundo dispone de los medios. Por consiguiente el 95% de las personas enfermas de SIDA en el mundo no tienen acceso a ningún tratamiento.

Sin embargo la producción de estos medicamentos cuesta muy poco. Todos los países empobrecidos podrían fabricarlos y tratar el SIDA. Pero la industria farmacéutica - la industria más rentable del mundo - se pertrecha detrás de sus sacrosantas patentes para obtener beneficios contabilizados en miles de millones de dólares. Para proteger su riqueza y su poder, estas empresas utilizan al gobierno de EEUU para impedir que las naciones del Tercer Mundo produzcan genéricos de estos medicamentos.

La dosis oral actualmente recomendada de lamivudina para adultos y adolescentes es 150 mg dos veces al día administrada en combinación con zidovudina. Para los adultos con bajo peso corporal (menos de 50 kg o 110 libras) de la actual vía oral recomendada dosis de lamivudina es 2 mg/kg administrada dos veces al día en combinación con zidovudina. La dosis oral recomendada de lamivudina en pacientes pediátricos de 3 meses a 12 años de edad es de 4 mg/kg dos veces al día, hasta un máximo de 150 mg dos veces al día administrada en combinación con zidovudina.

Tal como se muestra en la siguiente tabla.

Diariamente mueren cinco mil personas a causa del sida.

Casos de VIH sida en el mundo.

La OMC pretende que todos los países acepten que durante 20 años los propietarios de patentes tengan la exclusividad de la comercialización y que tan sólo ante un caso de emergencia nacional esta normativa pueda obviarse. La pandemia que se vive en África podría justificar el estado de emergencia.

A pesar de ello, las grandes corporaciones multinacionales se mantienen implacables en la defensa de las patentes, aunque esto implique demandar a las naciones más pobres que quieren elaborar o importar genéricos. Las farmacéuticas creen que si pierden el pleito de Sudáfrica, otros países se sentirán animados a aplicar leyes similares. Creen también que ahora el tema es el SIDA, pero luego puede ser el cáncer, las enfermedades infecciosas, etc. También temen que si a los países más pobres se les permitiese importar medicamentos baratos, también lo harían los ricos.

La presión es intensa, sobre todo en Washington, donde las farmacéuticas se han gastado una fortuna para apoyar la elección de George Bush. Public Citizen, grupo de opinión independiente, denunció que la industria farmacéutica había invertido 230 millones de dólares durante la elección presidencial americana, en contribuciones directas a la campaña, dando soporte a los lobbies de la industria en el Congreso y en anuncios y campañas publicitarias para favorecer sus intereses.

El presidente de Pharmaceutical Research and Manufacturers of America, Alan Holmer, argumenta a favor de las patentes y de la libertad de precio de esta manera: "el control de precios de los medicamentos no ayudará a los que carecen de cobertura para los medicamentos prescritos, y puede ser perjudicial para aquellos que esperan nuevos tratamientos para enfermedades como el Alzheimer, cáncer o SIDA. El control de precios puede originar una ralentización en el desarrollo de nuevos y mejores medicamentos".

Una compleja situación de intereses, que se ha extendido por los ámbitos políticos y de opinión. En la práctica lo que se está debatiendo es si el derecho a la salud en los países del Tercer Mundo está antes o después de los derechos económicos de las industrias sobre sus patentes.

La situación mundial del SIDA y el comportamiento de algunas de las grandes multinacionales farmacéuticas han puesto en evidencia las contradicciones de un mundo ya globalizado. El detonante de la crisis actual ha sido el juicio que el pasado mes de abril iba a fallar la demanda presentada por 39 multinacionales farmacéuticas, lideradas por Glaxo-Smith-Kline, contra el Gobierno de Sudáfrica, país que cuenta con 4,2 millones de personas infectadas por el VIH (virus de la inmunodeficiencia humana), y con 2.000 nuevos casos cada día. Con esta demanda las farmacéuticas pretendían derogar una ley que en 1997 aprobó Nelson Mandela para facilitar el acceso de los enfermos a los tratamientos contra el SIDA y permitir asimismo las importaciones paralelas de medicamentos.

Referencias.

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Lieberman, Lachman, y Schwartz, “Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets”, Volumen 1, p. 177-178 (1989)

Goodman & Gilman, “Las bases farmacológicas de la terapéutica”, 9ª ed., p. 1704-1705 (1996).

Davis, Whitten, Peck, Stanley, Tro, Hein. “Temas selectos de Química”, p. 72-76 (2012)

http://teoriadeconstruccion.net/blog/fluidificantes-definicion-y-efectos

http://www.eurosur.org/acc/html/revista/r44/44salu.htm

http://www.sumser.com.ar/fichas/FLUDIFICANTE.pdf

mex.sika.com/.../aditivos-polvo-para-mortero-concreto-sikacem.pdf

http://cdn.patentoppositions.org/uploads/patent_application/user_uploaded_file/4fb9812904a7f96c1300000a/3f0ee6e0-8503-012f-9be3-4040e16a13f4.pdf

http://www.blanver.com.br/DaVinci/site/arquivos/20120530103436MSDS_Explosol.pdf

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http://saludbio.com/articulo/el-estearato-de-magnesio-y-los-suplementos-alimenticios

http://www.aditivos-alimentarios.com/2014/01/e460-celulosa-microcristalina.html

http://www.aditivos-alimentarios.com/2014/01/e572-estearato-magnesio.html