TRANKİLİZAN TRANKİLİZAN İLAÇLARİLAÇLAR

Prof. Dr. Prof. Dr. ÜnsalÜnsal ÇALIŞÇALIŞhttp://yunus.hacettepe.edu.tr/~ucalis/

Psikofarmakolojik ilaçlar, psikiyatrik hastalıklarıntedavisinde kullanılan ve merkezi sinir sistemini seçiciolarak etkileyen önemli bir ilaç grubudur. Psikofarmakolojik ilaçlar, mental aktiviteyi seçici olarakdeprese veya stimüle ederler.

Psikofarmakolojik ilaçlar :Psikoterapötik, psikoaktifveya psikotrop ilaçlarolarak da isimlendirilirler.

Psikofarmakolojik (Psikoterapötik, psikoaktif ,psikotrop) ilaçların Sınıflandırılması

���� Trankilizanlar���� Nöroleptikler���� Antidepresanlar� Analeptikler� Psikosomimetikler

����Trankilizan ilaçlarStresin insan üzerindeki etkilerini, sıkıntı, gerginlik, anksiyete ve disfori gibi duyguları azaltan veya ortadan kaldıran ilaçlardır.

Çoğu Trankilizan ilaçlar, Sedasyon, Antikonvulsan ve Kas gevşetici etkiye de sahiptir.

Trankilizan ilaçlar kimyasal yapılarına göre:► Benzodiazepin türevleri► Propandiol dikarbamat türevleri► Difenilmetan türevleri► Siklopirolon türevleri► Diğer bileşikler

► Benzodiazepin türevleri

Benzodiazepinler, trankilizan ilaçların en önemli grubunu oluşturur.

•Anksiyolitik etkilerini sedasyon yapmadan göstermeleri,• terapötik indekslerinin geniş oluşu, • psişik bağımlılık yapmamaları,• karaciğer oksidatif enzimleri ile etkileşmemeleri

nedeniyle en tercih edilen trankilizan ilaç grubudur.

����Alkol alınmadığı takdirde benzodiazepin türevi ilaçlarla intihar etmek mümkün değildir.

LİBRİUM “Klordiazepoksit” ilk tedaviye giren İlaçtır. (ROCHE, 1960)Diazepam daha sonra tedaviye girmiştir.

Benzodiazepin türevi trankilizan ilaçlar kimyasalyapılarına göre altı grupta incelenirler.

•••• Benzodiazepin ve benzodiazepin-N-oksit türevleri•••• Benzodiazepin-2-on türevleri•••• 3-Sübstitüe benzodiazepin-2-on türevleri•••• Triazolobenzodiazepin türevleri•••• Oksazolobenzodiazepin türevleri•••• Diğer benzodiazepin türevleri

N

N

CH 3

Cl

•••• Benzodiazepin ve benzodiazepin-N-oksit türevleri

N

NO

NH CH3

Cl

Klordiazepoksit: 7-Kloro-2-metilamino-5-fenil-3H-1,4-diazepin-4-oksit

Medazepam7-Kloro-1-metil-5-fenil-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin

•••• Benzodiazepin-2-on türevleri

Klonazepam7-Nitro-5-(2-klorofenil)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on

Diazepam7-Kloro-1-metil-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on

R1 R2 R3

-CH3-Cl -H

-H -NO2 -ClDelorazepam7-Kloro-5-(2-klorofenil)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on -H -Cl-Cl

Fludiazepam7-Kloro-1-metil-5-(2-fluorofenil)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on -CH3 -Cl -F

32

1R

RR

1 23

6

78

9

45

O

N

N

Flurazepam7-Nitro-1-(2-dietilaminoetil)-5-(2-fluorofenil)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on

N

N

O

RR

R1

23

Flunitrazepam7-Nitro-1-metil-5-(2-fluorofenil)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on

R1 R2 R3

-CH3

-H

-F

-NO2

Halazepam7-Kloro-1-(2,2,2-trifluoroetil-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on

-CH2CF3 -H-Cl

Nimetazepam7-Nitro-1-metil-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on -CH3

-F

(CH2)2NC2H5

C2H5-NO2

-NO2

Nordazepam7-Kloro-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on

N

N

O

RR

R1

23

Nitrazepam7-Nitro-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on

R1 R2 R3

-H

-Br

-NO2

Fenazepam7-Bromo-5-(2-klorofenil)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on

-H -Cl

Prazepam7-Kloro-1-siklopropilmetil-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on

-H

Flutoprazepam7-Kloro-1-siklopropilmetil-5-(2-fluorofenil)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on

-H

-H -Cl

CH2

CH2

-Cl

-Cl

-H

-F

•••• 3-Sübstitüe benzodiazepin-2-on türevleri

KlorazepatPotasyum 7-kloro-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on-3-karboksilat

Kamazepam7-Kloro-1-metil-3-(N,N-dimetilkarbamoiloksi)-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on

R1 R2 R3

-CH3 -H

-H

Etil iyoflazepatEtil 7-kloro-5-(2-fluorofenil)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on-3-karboksilat

-H -F

N

NCl

OR

R

R

1

2

3

-H

OCONCH3CH3

-COOK

-COOC2H5

Lorametzepam7-Kloro-1-metil-3-hidroksi-5-(2-klorofenil)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on

R1 R2 R3

-CH3

-Cl -OH-H

Oksazepam7-Kloro-3-hidroksi-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on

-H

-Cl

Lorazepam7-Kloro-3-hidroksi-5-(2-klorofenil)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on

-CH3

-H

N

NCl

OR

R

R

1

2

3

Temazepam7-Kloro-1-metil-3-hidroksi-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on

-H

-OH

-OH

-OH

•••• Triazolobenzodiazepin türevleri

Estazolam6-Fenil-8-kloro-4H-[1,2,4]-triazolo[4,3-a]-1,4-benzodiazepin

Alprazolam6-Fenil-8-kloro-1-metil-4H-[1,2,4]-triazolo[4,3-a]-1,4-benzodiazepin

R1 R2 R3

-CH3 -Cl

-H

Triazolam8-Kloro-6-(2-klorofenil)-1-metil-4H-[1,2,4]-triazolo[4,3-a]-1,4-benzodiazepin

R3R2

R1

N

N

N

N12

3

4

5678

-CH3 -Cl

-Cl

-Cl

-H

-H

•••• Oksazolobenzodiazepin türevleri

Oksazolam11b-Fenil-10-kloro-2-metil-2,3,7,11b-tetrahidrooksazolo-[3,2-d]-1,4-benzodiazepin-6(5H)-on

Kloksazolam10-Kloro-11b-(2-klorofenil)-2,3,7,11b-tetrahidrooksazolo-[3,2-d]-1,4-benzodiazepin-6(5H)-on

R1 R2

-Cl -H

R2

R1

N

NCl

OH

O1 2

34

56

7

7a8

9

10

11

11a11b

-H -CH3

•••• Diğer benzodiazepin türevleri

N

N

N

OCH N N CH3

ClO2N

N

N

SC2H5

NNH3C

Cl

Loprazolam(Z)-6-(2-Klorofenil)-2,4-dihidro-2-[(4-metil-1-piperazinil)metilen]-8-nitro-1H-imidazo[1,2-a]-1,4-benzodiazepin-1-on

Etizolam4-(2-Klorofenil)-2-etil-9-metil-6H-tiyeno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin

Ketazolam11-Kloro-8,12b-dihidro-2,8-dimetil-12b-fenil-4H-[1,3]oksazino[3,2-d]-1,4-benzodiazepin-4,7-(6H)-dion

Flutazolam10-Kloro-11b-(2-fluorofenil)-2,3,7,11b-tetrahidro-7-(2-hidroksietil)oksazolo [3,2-d]-1,4-benzodiazepin-6-(5H)-on

Meksazolam10-Kloro-11b-(2-fluorofenil)-2,3,7,11b-tetrahidro-3-metiloksazolo[3,2-d]-1,4-benzodiazepin-6-(5H)-on

N

NCl

O

O

H

Cl CH3

N

NCl

O

OF

CH2 CH2 OH

N

NCl

OCH3

O

CH3

O

NH2

CR R

OHidroliz

R

NH2

+COCl

R R

NH CO

R

R

NH CO

CR

O

R

H2N ClN

N

ClOH

R

R

R

H3O+

2 2

2 2

23

3 3

3

3

3

3

p-sübstitüeAnilin

o-sübstitüeBenzoil klorür

2 ZnCl2

(4-kloro Anilin)

4-sübstitüe-N,2-(2-sübstitüebenzoil)anilin

4-hidroksi-6-sübstitüe-2-(2-sübstitüefenil)-3-(4-klorofenil)-4-(2-sübstitüefenil)kinazolin

2-amino-5-sübstitüebenzofenon

GENEL SENTEZ YÖNTEMİ

•••• Benzodiazepin-2-on türevleri

R2: Cl , NO2 , BrR3: H , Cl , F2-amino-5-sübstitüeBenzofenon

(Etil 2-aminoasetat)

KlonazepamDelorazepamNitrazepamNordazepamFenazepam

333

222

NH2

R C OR CH3ONa

H5C2OOC CH2 NH2

Piridin

N

NR

OH

R

N

NR

O

R

R'

(R')2SO4

(alkilsülfat)

DiazepamFludiazepamFlunitrazepamFlurazepamHalazepamNimetazepamPrazepamFlutoprazepam

•••• Benzodiazepin ve benzodiazepin-N-oksit türevleri

DİAZEPAM

N

N

OCH3

ClLiAlH4

N

N

CH3

Cl

Medazepam

N

N

CH2 Cl

OClCl CH2 COCl

NH2

C NOH

ClH2N OH

CH3COOH

NH2

C OCl

2-amino-5-klorobenzofenon

Oksim Türevi

(kloroasetilklorür)

6-kloro-2-klorometil-4-fenilkinazolin-3-oksid

CH3NH2Klordiazepoksit

222

N

N

CH2 Cl

OClR

Cl CH2 COClNH2

C NOH

ClR

H2N OH

CH3COOH

NH2

C OClR

R2: H , F , Cl2-amino-5-klorobenzofenon

Oksim Türevi

(kloroasetilklorür)

6-kloro-2-klorometil-4-fenilkinazolin-3-oksid

NaOH

222

N

N

OH

O COCH3Cl

R

N

N

OH

OHCl

R

NaOH(CH3CO)2ON

N

OH

OClR

LorazepamOksazepam

(asetik anhidrit)

•••• 3-Sübstitüe benzodiazepin-2-on türevleri

2CH 3ONa

(CH 3)2SO4N

NCl

O

R

CH3

OHLorazepamOksazepam

LorametzepamTemazepam

(dimetilsülfat)

N

N

O

OCONCl

CH3

CH3CH3

N

N

O

OHCl

CH3

Cl CONCH3CH3

Temazepam Kamazepam

(N,N-dimetilkarbamoil klorür )

NH2

CNCl

MgBr NH2

CCl NH

COOC2H5CHH2NCOOC2H5

Cl

N

N

H OHOH

COOC2H5

KOH

Cl

N

N

H

COOK

O

2-siyano-4-kloroanilin

(fenilmagnezyumbromür)

5-fenil-7-kloro-2,2-dihidroksi-1,4-benzodiazepin-3-karboksilik asit etil esteri

(dietil 2-aminomalonat)

Klorazepat

•••• Triazolobenzodiazepin türevleri

N

N

N

R2

NR1

R3

R1 CO OHH2N NH2

NH2

R2 C OR3

N

NR2

R3

NH2 N

NR2

N

R3

HH2N

CH 2 NH2NC

R2: ClR3: H , Cl2-amino-5-klorobenzofenon

(2-aminoasetonitril)

(hidrazin)

(formik Asit veya

Asetik asit)

AlprazolamEstazolamTriazolam

•••• Oksazolobenzodiazepin türevleri

NH2

Cl C OR1

Cl CO

CH2 BrNH

Cl C OR1

CO

BrCH2 HO CH CH2 NH2

R2 N

NCl

OH

OR1

R2

CH3COONa

R1: H , Cl2-amino-5-klorobenzofenon

(bromoasetilklorür)

R2: H , CH3(Etanol amin)

KloksazolOksazolam

1 numaralı konumdaki R1 sübstitüenti ile ilgili Yapı Aktivite İlişkileri

BAN

N

O

R1

R2R3

R

•••• YAPI AKTİVİTE İLİŞKİLERİ

2 ve 3 numaralı konumdaki C=O ve R sübstitüenti ile ilgili Yapı Aktivite İlişkileri

5 numaralı konumdaki Fenil sübstitüenti R3 ile ilgili Yapı Aktivite İlişkileri

7 numaralı konumdaki R2 sübstitüenti ile ilgili Yapı Aktivite İlişkileri

● Benzodiazepin’lerde (B halkası) aktivite için gereklidir.

1 numaralı konumdaki R1 sübstitüenti ile ilgili Yapı Aktivite İlişkileri

BAN

N

O

R1

R2R3

R

● 1 Numaralı konumdaki R1 sübstitüenti metil ise aktivite yüksektir. Çünkü 2 numaralı konumda bulunan laktamkarbonili ile totomerizasyon önlenmektedir.

● R1’in büyümesi metabolizasyonundadealkilasyon zorlaştığından aktivite kısmen azalmaktadır.

2 ve 3 numaralı konumdaki C=O ve R sübstitüenti ile ilgili Yapı Aktivite İlişkileri

BAN

N

O

R1

R2R3

R

● 2 Numaralı konumunda bulunan amit karbonili aktivite içingereklidir.

● Karbonilin tiyona çevrilmesiyle aktivite düşerken, ● Metilen haline redüksiyonu ile aktivite artar.

● 3 Numaralı konumda bulunabileceksübstitüentler ( R ) aktiviteyi genellikleazaltır, ancak hidroksilli türevler ile bubileşiklerin esterlerinde aktivitede

azalma görülmemektedir.

BAN

N

O

R1

R2R3

R

5 numaralı konumdaki Fenil sübstitüenti R3 ile ilgili Yapı Aktivite İlişkileri

● 5 Numaralı konumdan bağlı olan fenil halkasına ortokonumdan (R3) klor veya fluor bağlanması ile aktiviteyükselmektedir.

● R3 sübstitüentinin meta veya para konuma kaydırılması ileaktivite düşmektedir.

● 7 Numaralı konuma (R2) elektronegatif sübstitüentlerin getirilmesi ile aktivite artmaktadır. Bu artış aşağıdaki sıraya göre olur.NO2 > Br > Cl > H = F > CH3

BAN

N

O

R1

R2R3

R7 numaralı konumdaki R2 sübstitüenti ile ilgili Yapı Aktivite İlişkileri

► Propandiol dikarbamat türevleri

Meprobamat2-Metil-2-propilpropan-1,3-diol dikarbamat

TibamatN-Bütil-2-metil-2-propilpropan-1,3-diol dikarbamat

-H

-C4H9

Mebutamat2-Metil-2-izobutilpropan-1,3-diol dikarbamat CH

CH3

CH2 CH3

RC

CH3

CH2

CH2

O C

ONH R1

C

O

NH2O

R R1

-C3H7

-C3H7

-H

Meprobamat, tedaviye ilk sokulan bileşiktir.

Sedatif ve Hipnotik etkili BarbitüratlarlaTrankilizan etkili 1,4-Benzodiazepinler arasında Geçiş sağlayan Grup PROPANDİOL’lerdir.

RC

CH3

CHO

H+ HCHO NaOH R

CCH3

CH2OH

CH2OH

RC

CH3

CH2OH

CH2OH+ ClCOCl2

RC

CH3

CH2

CH2

OCOCl

OCOCl

MeprobamatMebutamat

Tibamat

RC

CH3

CH2

CH2

OCOCl

OCOCl

NH32

1.

2.NH2C4H9

NH3

Uygun AldehitFormaldehit

2-Alkil-2-metil-1,3-propandiol

Fosgen

► Difenilmetan türevleri

N N RCHCl

CH2 CH2 O CH2 CH2 OHHidroksizin1-(4-Klorobenzhidril)-4-[2-(2-hidroksietoksi)etil]piperazin

Meklizin1-(4-Klorobenzhidril)-4-(3-metilbenzil)piperazin CH2

CH3

Buklizin1-(4-Klorobenzhidril)-4-(4-tersiyerbütilbenzil)piperazin CH2 C

CH3CH3

CH3

Klorsiklizin1-(4-Klorobenzhidril)-4-metilpiperazin CH3

R

N N RH

N N RCHCl

SOCl2H2C O

ClCH

ClOH CH

ClClCl

AlCl3

COCl

P-klorobenzofenon

(4-sübstitüepiperazin) Hidroksizin Meklizin

Buklizin Klorsiklizin

► Siklopirolon türevleri

X

XN

O

O CO N N CH3

R

NCl

Zopiklon6-(5-Kloro-2-piridil)-5-(4-metil-1-piperazinil)karboniloksi-7-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]pirazin

N N Cl

Suriklon6-(7-Kloro-1,8-naftiridin-2-il)-5-(4-metil-1-piperazinil)karboniloksi-7-okso-2,3,6,7-tetrahidro-1,4-ditiino[2,3-c]pirol

N

S

X R

X: N pirazin-2,3-dikarboksilik Asit anhidriti

X: S 5,6-dihidro-1,4-tiino-2,3-dikarboksilik Asit anhidriti

(4-metilpiperazin-1-karbonilklorür)

ZopiklonSuriklon

X

X

O

O

O

H2N R

Oks. X

X

N

O

O

R KBH4

X

XN

O

R

OH

X

XN

O

R

OH

N N CH3COCl

X

XN

O

R

O N N CH3CO

► Diğer Bileşikler

Buspiron8-[4-[4-(2-Pirimidinil)-1-piperazinil]bütil]-8-azaspiro[4,5]dekan-7,9-dion

N

O

O

CH2 CH2 CH2 CH2 N NN

N

O

O

O

N NN

NH

CH2 CH2 CH2 BrNC H2 / Raney NiN N

N

NCH2 CH2 CH2NC

N NN

NCH2 CH2 CH2CH2H2N

4-(2-pirimidinil)piperazin

(4-bromobutironitril)

1-(3-siyanopropil)-4-(2-pirimidinil)piperazin

(8-oksaspiro[4,5]dekan-7,9-dion)

(Red.)

Buspiron

Tofisopam1-(3,4-Dimetoksifenil)-5-etil-7,8-dimetoksi-4-metil-5H-2,3-benzodiazepin

Alpidem6-Kloro-2-(4-klorofenil)-N,N-dipropilimidazo[1,2-a]piridin-3-asetamit

N

NCl

CH2 CONC3H7

C3H7

ClN

NCl

CH2Cl

COOH

H NC3H7C3H7

COClCOCl

6-Kloro-2-(4-klorofenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-asetik asid

(okzalil klorür)

(dipropilamin)

Alpidem

NN

CH3O

CH3O

H5C2 CH3

OCH3OCH3

C

CH3O

CH3O

OCH3OCH3

O

CH C CH3

O

H5C2

H2N NH2 .H2O

2-(1-Asetil)propil-4,5-dimetoksi-3’,4’-dimetoksibenzofenon

(hidrazin hidrat)

Tofisopam

Klometiyazol5-(2-Kloroetil)-4-metiltiyazol

HCl / H2O2N

S

CH3

CH2 CH2 ClHSCl CH

COCH3

CH2 CH2 Cl+H2N C S NH4

SN

S

CH3

CH2 CH2 ClAmonyum ditiyokarbamat

3,5-dikloro-2-pentanon

(hidroklorik asit-hidrojen peroksit)

Klometiyazol

MüstahzarlarAlprazolam:

Xanax (Eczacıbaşı), Apo-Alpraz (Biocer)

Buspiron:Buspon (Deva)

Diazepam:Diazepam Desitin (Medsan), Diazem (Deva), Nervium (Saba)

Klorazepat:Anksen (Adilna-Sanovel), Tranxsilene (Sanofi-Doğu)

Klordiazepoksit:Klipaks (İ.E. Ulagay), Libkol (Saba), Librax (Roche)

Lorazepam:Ativan (Wyeth)

Medazepam:Nobral (Nobel)

Meprobamat:Meprol (Lokman)

Oksazepam:Serepax (Wyeth)

Zopiklon:İmovane (Eczacıbaşı Rhône Poulenc)