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Trombofilie
Prof. Giovanni Davì
Facoltà di Medicina e Chirurgia
Corso di Laurea in Medicina a Chirurgia
TrombofiliaTrombofilia
TendenzaTendenza aa svilupparesviluppare trombositrombosi comecome
conseguenzaconseguenza didi fattorifattori predisponentipredisponenti
cheche possonopossono essereessere geneticamentegeneticamente
determinati,determinati, acquisiti,acquisiti, oo entrambientrambi
The balance of hemostasisThe balance of hemostasis
FYBRINOLYSISFYBRINOLYSIS
COAGULATIONCOAGULATION
PLATELETSPLATELETS
GAIN OF FUNCTIONGAIN OF FUNCTION
LOSS OF FUNCTIONLOSS OF FUNCTION
Factors (tPA)Factors (tPA)HyperHyper--Platelet Platelet
FunctionFunction
ThrombocytosisThrombocytosis Factors (IFactors (I--XIII)XIII)
FV LeidenFV Leiden
Prothrombin G20210AProthrombin G20210A
InhibitorsInhibitors
(PAI(PAI--1)1)
PlateletPlatelet
InhibitorsInhibitors
(PGI(PGI22)) Natural AnticoagulantsNatural Anticoagulants
(Prot. C, Prot. S, ATIII)(Prot. C, Prot. S, ATIII)
Condizioni congenite ed acquisite associate al Condizioni congenite ed acquisite associate al
tromboembolismo venosotromboembolismo venoso
•• Condizioni congeniteCondizioni congenite
-- Deficit di Deficit di ATAT
-- Deficit di Deficit di PCPC
-- Deficit di Deficit di PSPS
-- DisfibrinogenemiaDisfibrinogenemia
-- FV LeidenFV Leiden
-- Protrombina G20210AProtrombina G20210A
-- Iperomocisteinemia Iperomocisteinemia associata a deficit congeniti associata a deficit congeniti
di Cdi CbbS, MS, e MTHFRS, MS, e MTHFR
•• Condizioni acquisiteCondizioni acquisite
-- Anticorpi antiAnticorpi anti--fosfolipidifosfolipidi
-- Iperomocisteinemia Iperomocisteinemia associata a carenze vitaminiche o associata a carenze vitaminiche o
altri disordini acquisitialtri disordini acquisiti
-- Resistenza a APC, Resistenza a APC, non associata a mutazioni genetichenon associata a mutazioni genetiche
-- Incremento dei livelli di fattore VIIIIncremento dei livelli di fattore VIII
Trombofilia acquisita associata ad altri disordini cliniciTrombofilia acquisita associata ad altri disordini clinici
NeoplasieNeoplasie
Sindrome nefrosicaSindrome nefrosica
Trombocitopenia eparinoTrombocitopenia eparino--indottaindotta
Disordini mieloproliferativi Disordini mieloproliferativi
Scompenso cardiaco congestizioScompenso cardiaco congestizio
Fibrillazione atrialeFibrillazione atriale
Caratteristiche dei pazienti con tromboembolismo venoso:Caratteristiche dei pazienti con tromboembolismo venoso:
trombofilia “lieve” o “grave”trombofilia “lieve” o “grave”
StoriaStoria clinicaclinica “Lieve”“Lieve” “Grave”“Grave”
EtàEtà primoprimo episodioepisodio << 5050 -- ++
TrombosiTrombosi ricorrentiricorrenti -- ++
AnamnesiAnamnesi familiarefamiliare positivapositiva -- ++
Tromboembolismo venoso (TEV)Tromboembolismo venoso (TEV)
Le dimensioni del problemaLe dimensioni del problema
ImportanteImportante causacausa didi morbiditàmorbidità ee mortalitàmortalità inin pazientipazienti
medicimedici ee chirurgicichirurgici
MenoMeno deldel 5050%% deidei pzpz concon emboliaembolia polmonarepolmonare (EP)(EP)
sopravvivesopravvive adad unun annoanno dall’eventodall’evento
TrombosiTrombosi venosavenosa profondaprofonda (TVP)(TVP)
insufficienzainsufficienza venosavenosa dada sindromesindrome postpost--tromboticatrombotica (SPT)(SPT)
inin ~~ ilil 3030%% deidei pzpz entroentro 88 annianni dall’eventodall’evento
TVPTVP ricorrentericorrente nelnel 3030%% deidei casicasi nellonello stessostesso intervallointervallo didi
tempotempo
Tromboembolismo venoso (TEV)Tromboembolismo venoso (TEV)
Le dimensioni del problemaLe dimensioni del problema
LaLa maggiormaggior parteparte deidei decessidecessi perper EPEP avvieneavviene entroentro 3030’’
dall’eventodall’evento acutoacuto
LaLa SPTSPT sisi sviluppasviluppa indipendentementeindipendentemente daldal trattamentotrattamento
delladella TVPTVP acutaacuta
La La prevenzione primariaprevenzione primaria della TVP rappresenta lo della TVP rappresenta lo
strumento più razionale per ridurne la morbidità e la strumento più razionale per ridurne la morbidità e la
mortalitàmortalità
TEV: terapia standardTEV: terapia standard
Eparina non frazionata (ENF)Eparina non frazionata (ENF)
e.v. a dosi aggiustate per 5e.v. a dosi aggiustate per 5--10 giorni in ospedale10 giorni in ospedale
Limiti ENF Limiti ENF necessità di strategie alternativenecessità di strategie alternative
TAOTAO
per almeno 3 mesiper almeno 3 mesi
Eparina a basso peso molecolare (EBPM)Eparina a basso peso molecolare (EBPM)
Vantaggi rispetto a ENFVantaggi rispetto a ENF
•• Emivita più lungaEmivita più lunga
•• DoseDose--risposta più prevedibilerisposta più prevedibile
•• rischio di trombocitopenia da eparinarischio di trombocitopenia da eparina
•• 1 o 2 somministrazioni al dì a dose fissa 1 o 2 somministrazioni al dì a dose fissa
•• non necessario monitoraggio PTTnon necessario monitoraggio PTT
•• necessità di monitorizzare la conta piastrinicanecessità di monitorizzare la conta piastrinica
•• via di somministrazione s.c.via di somministrazione s.c.
Confronto enoxaparina a domicilio vs ENF in ospedaleConfronto enoxaparina a domicilio vs ENF in ospedale
per il trattamento a breve termine della TVPper il trattamento a breve termine della TVP
enoxaparinaenoxaparina ENFENF RRRR PP
a domicilioa domicilio in ospedalein ospedale
(n=247)(n=247) (n=253)(n=253)
TVPTVP 12 (4.9%)12 (4.9%) 15 (5.9%) 16.915 (5.9%) 16.9 0.70.7
EPEP 2 (0.8%)2 (0.8%) 2 (0.8%)2 (0.8%) 0.0 1.00.0 1.0
TEVTEV 13 (5.3%)13 (5.3%) 17 (6.7%) 20.917 (6.7%) 20.9 0.60.6
Emorr. magg. 5 (2.0%)Emorr. magg. 5 (2.0%) 3 (1.2%)3 (1.2%) 66.766.7 0.50.5
MortalitàMortalità 10 (4.0%)10 (4.0%) 16 (6.3%)16 (6.3%) 36.536.5 0.60.6
Mod. da Levine et al. Mod. da Levine et al. N Engl J MedN Engl J Med 1996;334:6771996;334:677
VantaggiVantaggi
Assunzione per os per periodi anche prolungatiAssunzione per os per periodi anche prolungati
Basso costo del farmacoBasso costo del farmaco
Basso costo del test di monitoraggioBasso costo del test di monitoraggio
SvantaggiSvantaggi
Intervallo di tempo per manifestare l’effettoIntervallo di tempo per manifestare l’effetto
Intervallo di tempo per eliminare l’effetto Intervallo di tempo per eliminare l’effetto
Rischio emorragicoRischio emorragico
Diversa sensibilità individuale al farmacoDiversa sensibilità individuale al farmaco
Anticoagulanti oraliAnticoagulanti orali
Anticoagulanti oraliAnticoagulanti orali
•• VariazioniVariazioni individualiindividuali didi affinitàaffinità recettorialerecettoriale
•• VariazioniVariazioni individualiindividuali didi disponibilitàdisponibilità vitvit.. KK
•• VariazioniVariazioni farmacocinetichefarmacocinetiche perper condizionicondizioni fisiopatologichefisiopatologiche
(malattie(malattie epatiche,epatiche, etàetà avanzata,avanzata, statistati ipermetabolici)ipermetabolici)
•• VariazioniVariazioni farmacodinamichefarmacodinamiche perper farmacifarmaci associatiassociati
(“spiazzamento”(“spiazzamento” dada proteineproteine didi trasporto,trasporto, effettieffetti susu recettorirecettori
oo sulsul metabolismometabolismo deldel farmaco)farmaco)
Necessità di adattare individualmente la posologiaNecessità di adattare individualmente la posologiaNecessità di adattare individualmente la posologiaNecessità di adattare individualmente la posologia
Terapia anticoagulante orale:Terapia anticoagulante orale:
controindicazionicontroindicazioni
GravidanzaGravidanza
RecenteRecente emorragiaemorragia ((22 annianni precedenti)precedenti)
UlceraUlcera pepticapeptica inin fasefase attivaattiva
RecenteRecente interventointervento neurochirurgiconeurochirurgico
VersamentoVersamento pericardico,pericardico, alcoolismo,alcoolismo, demenzademenza
EtàEtà avanzataavanzata (?)(?)
ProblemiProblemi fisici,fisici, psicologicipsicologici oo logisticilogistici perper
l’effettuazionel’effettuazione oo perper ilil monitoraggiomonitoraggio delladella terapiaterapia
Mod. da Mod. da ChestChest 2001;119:176s2001;119:176s
______________________________________________________________________________________________________________
IndicazioneIndicazione INRINR______________________________________________________________________________________________________________
Terapia TVPTerapia TVP
Terapia EPTerapia EP
Prevenzione embolia sistemicaPrevenzione embolia sistemica 2.02.0--3.03.0
Valvole cardiache tissutaliValvole cardiache tissutali
IMA (prevenzione embolia)IMA (prevenzione embolia)
Valvulopatia cardiacaValvulopatia cardiaca
FAFA
Protesi valvolari meccaniche (alto rischio)Protesi valvolari meccaniche (alto rischio) 2.52.5--3.53.5
Valvola meccanica a doppio disco aorticaValvola meccanica a doppio disco aortica 2.02.0--3.03.0______________________________________________________________________________________________________________
TAO: range terapeutico raccomandatoTAO: range terapeutico raccomandato
Mod. da Mod. da ChestChest 20012001
Problema della “finestra terapeutica”Problema della “finestra terapeutica”
Adattato da Hylek EM, et al. Adattato da Hylek EM, et al. New Engl J Med New Engl J Med 1993;120:8971993;120:897
Porpora,Porpora, petecchie,petecchie, ematomiematomi
secondarisecondari adad eccessivaeccessiva
anticoagulazioneanticoagulazione
EmorragiaEmorragia intracerebraleintracerebrale
Esempi di complicanze emorragiche secondarie a TAOEsempi di complicanze emorragiche secondarie a TAO
Complicanze emorragiche secondarie a TAOComplicanze emorragiche secondarie a TAO
fattori favorentifattori favorenti
AnticoagulazioneAnticoagulazione didi intensitàintensità elevataelevata
PatologiaPatologia sottostantesottostante
AssunzioneAssunzione didi ASA,ASA, FANS,FANS, farmacifarmaci attiviattivi sullesulle piastrine,piastrine,
farmacifarmaci gastrogastro--lesivi,lesivi, inibentiinibenti lala sintesisintesi deidei fattorifattori vitvit.. KK--
dipendentidipendenti
EtàEtà >> 6565 annianni
StoriaStoria didi strokestroke oo emorragiaemorragia GIGI
PatologiePatologie concomitanticoncomitanti qualiquali insufficienzainsufficienza renalerenale oo anemiaanemia
Fattori con effetto addittivoFattori con effetto addittivoFattori con effetto addittivoFattori con effetto addittivo
Durata ottimale della TAO dipende dal bilancio Durata ottimale della TAO dipende dal bilancio
tra rischio di sanguinamento e rischio di TEV tra rischio di sanguinamento e rischio di TEV
ricorrentericorrente
Durata ottimale della TAO dipende dal bilancio Durata ottimale della TAO dipende dal bilancio
tra rischio di sanguinamento e rischio di TEV tra rischio di sanguinamento e rischio di TEV
ricorrentericorrente
RischioRischio didi emorragiaemorragia maggioremaggiore ~~ 33%% perper annoanno
(mortalità(mortalità ~~ 00..66%% perper anno)anno)
TassoTasso didi mortalitàmortalità perper TEVTEV ricorrentericorrente ~~ 55--77%% perper
annoanno (maggiore(maggiore inin pzpz concon EP)EP)
Terapia della TVP nella fase postTerapia della TVP nella fase post--acuta:acuta:
durata della TAOdurata della TAO
33--66 mesimesi Primo episodio in presenza di fattori di Primo episodio in presenza di fattori di
rischio transitori (chirurgia, traumi, rischio transitori (chirurgia, traumi,
estroestro--progestinici); V Leiden, G20210A progestinici); V Leiden, G20210A
protrombinaprotrombina
>>66 mesimesi TEV idiopatico, primo episodioTEV idiopatico, primo episodio
12 mesi 12 mesi ––
indefinitaindefinitaPrimo episodio, con cancro, APS, deficit Primo episodio, con cancro, APS, deficit
ATIII/PC/PS, V Leiden omoz.;ATIII/PC/PS, V Leiden omoz.;
eventi recidivanti idiopatici eventi recidivanti idiopatici
Mod. da Mod. da Chest Chest 2001;119:176s2001;119:176s
Frequenza (%) delle sindromi trombofiliche ereditarie nella Frequenza (%) delle sindromi trombofiliche ereditarie nella
popolazione generale e nei pazienti con trombosi venosa popolazione generale e nei pazienti con trombosi venosa
PopolazionePopolazione pz non selezionati pz selezionati pz non selezionati pz selezionati
AlterazioneAlterazione generale con trombosi venosa con trombosi venosagenerale con trombosi venosa con trombosi venosa
Deficit Deficit AT AT 0.020.02--0.170.17 1.11.1 0.50.5--4.94.9
Deficit Deficit PC PC 0.140.14--0.50.5 3.23.2 1.41.4--8.68.6
Deficit Deficit PSPS -- 2.22.2 1.41.4--7.57.5
ResistenzaResistenza APC APC 3.63.6--66 2121 1010--6464
ANTITROMBINA IIIANTITROMBINA III (cofattore eparinico I)(cofattore eparinico I)
-- Sintesi epaticaSintesi epatica
-- Gene sul braccio lungo del cromosoma 1Gene sul braccio lungo del cromosoma 1
--Principali bersagli: Trombina e FXa, ma anche FIXa, FXIa e FXIIaPrincipali bersagli: Trombina e FXa, ma anche FIXa, FXIa e FXIIa
-- Tipo ITipo I: deficit sia : deficit sia funzionale funzionale che che antigenicoantigenico
-- Tipo IITipo II: deficit : deficit solo funzionalesolo funzionale
Meccanismo d’azioneMeccanismo d’azione
Forma complessi irreversibili con le molecole Forma complessi irreversibili con le molecole
bersaglio. La presenza di bersaglio. La presenza di eparinaeparina aumenta aumenta
notevolmente la velocità di reazionenotevolmente la velocità di reazione
Deficit di antitrombina IIIDeficit di antitrombina III
Rischio di trombosi venosa più
elevato rispetto ai deficit di proteina
C e S, soprattutto in gravidanza
PROTEINA CPROTEINA C
-- Sintesi epatica e vitamina KSintesi epatica e vitamina K--dipendentedipendente
-- Il suo gene si trova sul braccio lungo del cromosoma 2Il suo gene si trova sul braccio lungo del cromosoma 2
-- Cofattore: PROTEINA SCofattore: PROTEINA S
-- Principali bersagli: Principali bersagli: FVa, FVIIIaFVa, FVIIIa
-- Stimola la fibrinolisiStimola la fibrinolisi, proteggendo il t, proteggendo il t--PA dall’azione inibitrice PA dall’azione inibitrice
del PAIdel PAI
Meccanismo d’azioneMeccanismo d’azione
La PC è attivata in presenza di La PC è attivata in presenza di trombina, trombina,
trombomodulina e Catrombomodulina e Ca++++ ed inattiva, a sua ed inattiva, a sua
volta, il FV ed il FVIIIvolta, il FV ed il FVIII
TF
Va
X
XVIIa
X
a
X
aPr
o
T
TMF1+2F1+2 T PCPC
PCPC PCPC
PP
aPaP
CC
Va
aPaP
CCS
Vi
TF
VIII
a
I
X
I
XVIIa
IX
a
IX
a XX
X
a
VIII
a VIIIi
VIII
aV
aPaP
CCS
Deficit di proteina CDeficit di proteina C
Tipo ITipo I: deficit di PC sia : deficit di PC sia funzionale funzionale che che antigenicoantigenico
Tipo IITipo II: deficit di PC : deficit di PC solo funzionalesolo funzionale (numerose varianti)(numerose varianti)
AcquisitoAcquisito: epatopatia, stato settico, CID, ARDS, : epatopatia, stato settico, CID, ARDS,
alcuni farmaci (chemioterapici)alcuni farmaci (chemioterapici)
Deficit di proteina CDeficit di proteina C
Rischio di trombosi venosa 7 volte in
eterozigoti
Purpura fulminans neonatale in omozigoti o
doppi eterozigoti
Necrosi cutanea all’inizio della terapia TAO
PROTEINA SPROTEINA S
-- Proteina vitamina KProteina vitamina K--dipendentedipendente
-- Sintetizzata a livello di fegato, endotelio, megacariociti Sintetizzata a livello di fegato, endotelio, megacariociti
-- Gene sul cromosoma 3Gene sul cromosoma 3
-- Non possiede un sito enzimaticamente attivoNon possiede un sito enzimaticamente attivo
-- Svolge un Svolge un ruolo cofattorialeruolo cofattoriale
Meccanismo d’azioneMeccanismo d’azione
La PS elimina il ruolo protettivo che il FXa La PS elimina il ruolo protettivo che il FXa
esercita sul FVaesercita sul FVa
Deficit di proteina SDeficit di proteina S
Tipo ITipo I: deficit di PS sia : deficit di PS sia funzionale funzionale che che antigenicoantigenico
Tipo IITipo II: deficit di PS : deficit di PS solo funzionalesolo funzionale (numerose varianti)(numerose varianti)
Tipo IIITipo III: normale concentrazione di PS totale, ma : normale concentrazione di PS totale, ma
diminuita concentrazione di PS liberadiminuita concentrazione di PS libera
AcquisitoAcquisito: gravidanza, contraccettivi orali, CID: gravidanza, contraccettivi orali, CID
Meno frequente rispetto al deficit di PCMeno frequente rispetto al deficit di PC
Trombosi venosa: associazione più
controversa rispetto a deficit di proteina C
Trombosi arteriosa: dati contrastanti
Deficit di proteina SDeficit di proteina S
Caratteristiche cliniche di pazienti con deficit congeniti Caratteristiche cliniche di pazienti con deficit congeniti
di AT, PC, PS, e Resistenza alla proteina Cdi AT, PC, PS, e Resistenza alla proteina C
Tromboembolismo venoso Tromboembolismo venoso (> 90% di casi)(> 90% di casi)
Trombosi venosa profonda arti inferiori (frequente)Trombosi venosa profonda arti inferiori (frequente)
Embolia polmonare (frequente)Embolia polmonare (frequente)
Tromboflebiti superficialiTromboflebiti superficiali
Trombosi vena mesenterica (rara ma caratteristica)Trombosi vena mesenterica (rara ma caratteristica)
Trombosi vene cerebrali (rare ma caratteristiche)Trombosi vene cerebrali (rare ma caratteristiche)
Anamnesi familiare positiva per episodi tromboticiAnamnesi familiare positiva per episodi trombotici
Primo episodio di trombosi in giovane età Primo episodio di trombosi in giovane età (< 40 aa)(< 40 aa)
Ricorrenza Ricorrenza
Porpora fulminante neonatalePorpora fulminante neonatale
(Deficit omozigote proteina C e proteina S)(Deficit omozigote proteina C e proteina S)
Mutazione G1691A del gene per il
fattore V (fattore V Leiden)
Mutazione G1691A del gene per il
fattore V (fattore V Leiden)
Incidenza nella popolazione generaleIncidenza nella popolazione generale: 5-10%
Mutazione puntiforme resistenza alla proteina
C attivata (aPCR), che rende il FV meno sensibile
alla degradazione da parte della PC attivata
4-6% dei casi di aPCR: non mutazione G1691A,
ma verosimilmente in altro sito del gene per il
fattore V o per il fattore VIII
Trombosi venosa Trombosi venosa rischio rischio 77 volte per eterozigoti volte per eterozigoti
rischio rischio 8080 volte per omozigotivolte per omozigoti
Mutazione G1691A del gene per il
fattore V (fattore V Leiden)
Mutazione G1691A del gene per il
fattore V (fattore V Leiden)
OMOCISTEINAOMOCISTEINA
-- Aminoacido solforatoAminoacido solforato derivato dal metabolismo derivato dal metabolismo
intracellulare della metioninaintracellulare della metionina
-- Presente in circoloPresente in circolo per il 70% legata a proteine per il 70% legata a proteine
plasmatiche, e per il rimanente 30% liberaplasmatiche, e per il rimanente 30% libera
Forme circolanti di omocisteinaForme circolanti di omocisteina
80%80% legato a proteinelegato a proteine
20%20% dimero omocisteinadimero omocisteina
cisteina omocisteinacisteina omocisteina
omocisteina liberaomocisteina libera
Livelli di omocisteinaLivelli di omocisteina
1616--3030 mmmol/L moderatamol/L moderata
IperomocisteinemiaIperomocisteinemia 3131--100100 mmmol/L intermediamol/L intermedia
>100>100 mmmol/L severamol/L severa
Valori normali 5Valori normali 5--15 15 mmmol/Lmol/L
1313 omocisteinaomocisteina
5% popolazione generale5% popolazione generale omocisteinaomocisteina
1313--47% casi di malattia vascolare47% casi di malattia vascolare omocisteinaomocisteina
Cause di iperomocisteinemia ICause di iperomocisteinemia I
Deficit enzimaticiDeficit enzimatici
CCbbSS
MTHFRMTHFR
MSMS
Deficit vitaminiciDeficit vitaminici
FolatiFolati
Vitamine BVitamine B1212, B, B66
Malattie cronicheMalattie croniche
Insufficienza renale, anemia perniciosa, ipotiroidismo, Insufficienza renale, anemia perniciosa, ipotiroidismo,
neoplasie (mammella, ovaio, pancreas, LLA), diabete, neoplasie (mammella, ovaio, pancreas, LLA), diabete,
psoriasi, trapianto, LESpsoriasi, trapianto, LES
FarmaciFarmaci
Antagonisti dei folati (metotrexate, fenitoina, carbamazepina)Antagonisti dei folati (metotrexate, fenitoina, carbamazepina)
Antagonisti della vit. BAntagonisti della vit. B66 (teofillina, colestiramina, colestipolo, (teofillina, colestiramina, colestipolo,
acido nicotinico, tiazide, ciclosporina)acido nicotinico, tiazide, ciclosporina)
Antagonisti della vit. BAntagonisti della vit. B1212
DemograficiDemografici
Età avanzataEtà avanzata
Sesso maschileSesso maschile
MenopausaMenopausa
Cause di iperomocisteinemia IICause di iperomocisteinemia II
Homocyst(e)ineHomocyst(e)ine
Reactive oxygen Reactive oxygen
speciesspecies
HomocysteineHomocysteine
thiolactonethiolactone
LDLLDL--
homocysteinehomocysteine
thiolactonethiolactone
aggregateaggregate
Foam cellsFoam cells
HomocystineHomocystine
LDLLDL
ATHEROTHROMBOSISATHEROTHROMBOSIS
EndothelialEndothelial
dysfunctiondysfunctionLipidLipid
peroxidationperoxidation
Proliferation ofProliferation of
vascular smoothvascular smooth--
muscle cellsmuscle cells
OxidationOxidation
of LDLof LDL
Homocysteine levels and mortality in patients with CADHomocysteine levels and mortality in patients with CAD
Nygard O et al. Nygard O et al. N Engl J MedN Engl J Med 1997;337:2301997;337:230--66
Mutazione Mutazione C677TC677T del gene per la metilendel gene per la metilen--
tetraidrofolatotetraidrofolato--reduttasi (MTHFR)reduttasi (MTHFR)
Mutazione Mutazione C677TC677T del gene per la metilendel gene per la metilen--
tetraidrofolatotetraidrofolato--reduttasi (MTHFR)reduttasi (MTHFR)
• Variante termolabile dell’enzima coinvolto nella Variante termolabile dell’enzima coinvolto nella
via metabolica della metioninavia metabolica della metionina
•• Può causarePuò causare iperomocisteinemia lieveiperomocisteinemia lieve--
moderatamoderata,, associata conassociata con rischio di trombosi rischio di trombosi
arteriosa e venosaarteriosa e venosa
•• Prevalenza dell’omozigosi nei Caucasici: Prevalenza dell’omozigosi nei Caucasici:
55--20%20%
Trombosi venosa: Trombosi venosa: iperomocisteinemia lieveiperomocisteinemia lieve--
moderata moderata rischio di rischio di 2.62.6 voltevolte
Malattia coronarica:Malattia coronarica: 10% del rischio nella 10% del rischio nella
popolazione generale attribuibile all’omocisteinapopolazione generale attribuibile all’omocisteina
Vasculopatia periferica:Vasculopatia periferica: significativa correlazione significativa correlazione
con livelli di omocisteina (con livelli di omocisteina (RR 2.2RR 2.2))
Mutazione Mutazione C677TC677T del gene per la metilendel gene per la metilen--
tetraidrofolatotetraidrofolato--reduttasi (MTHFR)reduttasi (MTHFR)
Mutazione Mutazione C677TC677T del gene per la metilendel gene per la metilen--
tetraidrofolatotetraidrofolato--reduttasi (MTHFR)reduttasi (MTHFR)
Mutazione G20210A del gene della
protrombina
Mutazione G20210A del gene della
protrombina
Mutazione puntiforme aumento dei
livelli di protrombina in circolo (130%)
Aumentata efficienza di trasduzione o
aumentata stabilità dello RNA trascritto
rispetto al “wild type”
Prevalenza nei Caucasici: 1-4%
Trombosi venosa:Trombosi venosa: rischio rischio 2.82.8 voltevolte
Mutazione G20210A del gene della
protrombina
Mutazione G20210A del gene della
protrombina
Leiden Thrombophilia StudyLeiden Thrombophilia StudyRischio relativo ed assoluto di un episodio iniziale di Rischio relativo ed assoluto di un episodio iniziale di
trombosi venosa nella popolazione generaletrombosi venosa nella popolazione generale
Incidenza/Incidenza/
RischioRischio anno (%)anno (%)
NormaleNormale -- 0.0080.008
IperomocisteinemiaIperomocisteinemia 2.5x2.5x 0.020.02
Mutazione Protrombina Mutazione Protrombina 2.8x2.8x 0.0220.022
Contraccettivi oraliContraccettivi orali 4x4x 0.030.03
Eterozigosi Fattore V Leiden Eterozigosi Fattore V Leiden 7x7x 0.060.06
Contraccettivi orali Contraccettivi orali 35x35x 0.30.3
+ Fattore V Leiden+ Fattore V Leiden
Omozigosi Fattore V Leiden Omozigosi Fattore V Leiden 80x80x 0.50.5--11
Inherited dysfibrinogenemiaInherited dysfibrinogenemia
CausedCaused byby mutationsmutations inin thethe codingcoding regionregion ofof
thethe fibrinogenfibrinogen genegene
ApproximatelyApproximately 245245 fibrinogenfibrinogen genegene
abnormalitiesabnormalities reportedreported
PrevalencePrevalence amongamong patientspatients withwith aa historyhistory ofof
venousvenous thrombosisthrombosis:: 00..88%%
InheritanceInheritance almostalmost alwaysalways autosomalautosomal
dominantdominant
AsymptomaticAsymptomatic ((5555%%),), bleedingbleeding ((2525%%),),
thrombosisthrombosis ((2020%%))
Inherited dysfibrinogenemiaInherited dysfibrinogenemia
Pathophysiology of thrombosisPathophysiology of thrombosis
1.1. ImpairedImpaired anticoagulantanticoagulant functionfunction (defective(defective thrombinthrombin
bindingbinding toto lowlow--affinityaffinity nonsubstratenonsubstrate bindingbinding sitessites onon
fibrin,fibrin, andand releaserelease ofof thrombinthrombin intointo thethe circulation)circulation)
2.2. ImpairedImpaired profibrinolyticprofibrinolytic functionfunction (defective(defective bindingbinding ofof
profibrinolyticprofibrinolytic proteinsproteins –– tPA,tPA, plasminogenplasminogen –– toto fibrinfibrin
oror resistanceresistance ofof fibrinfibrin toto thethe digestivedigestive actionaction ofof
plasmin)plasmin)
Acquired dysfibrinogenemiaAcquired dysfibrinogenemia
UsuallyUsually causedcaused byby diseasedisease ofof thethe liverliver oror
biliarybiliary tracttract (cirrhosis,(cirrhosis, chronicchronic activeactive liverliver
disease,disease, acuteacute liverliver failure,failure, obstructiveobstructive jaundice,jaundice,
……))
ItIt isis alsoalso aa paraneoplasticparaneoplastic markermarker (hepatoma,(hepatoma,
renalrenal cellcell carcinoma)carcinoma)
Altre cause di trombofilia Altre cause di trombofilia
congenitacongenita
-- Deficit di Deficit di PLASMINOGENOPLASMINOGENO
-- Deficit di Deficit di COFATTORE EPARINICO IICOFATTORE EPARINICO II
-- Deficit di Deficit di TROMBOMODULINATROMBOMODULINA
-- Deficit di Deficit di FATTORE XIIFATTORE XII
Management dei pazienti con difetti protromboticiManagement dei pazienti con difetti protrombotici
Classificazione del rischioClassificazione del rischio ManagementManagement
Rischio ModeratoRischio Moderato
1 evento con una causa1 evento con una causa Profilassi vigorosaProfilassi vigorosascatenante notascatenante nota in situazioni ad alto rischio in situazioni ad alto rischio
AsintomaticoAsintomatico
Management dei pazienti con difetti protromboticiManagement dei pazienti con difetti protrombotici
Classificazione del rischioClassificazione del rischio ManagementManagement
Alto rischioAlto rischio
2 o più eventi spontanei2 o più eventi spontanei Trattamento anticoagulanteTrattamento anticoagulantedi duratadi durata indefinitaindefinita
11 evento spontaneo ad alto rischio per la vitaevento spontaneo ad alto rischio per la vita(embolia polmonare fatale, cerebrale, (embolia polmonare fatale, cerebrale, mesenterica, trombosi vena porta)mesenterica, trombosi vena porta)
1 evento spontaneo in associazione con 1 evento spontaneo in associazione con sindrome da anticorpi antifosfolipidi, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, deficit AT III, o più difetti geneticideficit AT III, o più difetti genetici
Elevated factor VIII levelsElevated factor VIII levels
•• FactorFactor VIIIVIII isis anan importantimportant cofactorcofactor inin thethe
activationactivation ofof factorfactor XX byby thethe tenasetenase complexcomplex
•• factorfactor VIIIVIII levelslevels areare potentiallypotentially prothromboticprothrombotic byby
increasingincreasing stabilitystability ofof thethe tenasetenase complexcomplex oror byby
conferringconferring aa relativerelative resistanceresistance toto APCAPC degradationdegradation
•• LeidenLeiden ThrombophiliaThrombophilia StudyStudy factorfactor VIIIVIII levelslevels
areare associatedassociated withwith venousvenous thrombosisthrombosis
Elevated factor VIII levelsElevated factor VIII levels
•• FactorFactor VIIIVIII levelslevels varyvary dependingdepending onon bloodblood groupgroup
type,type, andand familialfamilial clusteringclustering ofof elevatedelevated factorfactor VIIIVIII
levelslevels hashas beenbeen detecteddetected
AA geneticgenetic associationassociation isis likely,likely, butbut notnot firmfirm
geneticgenetic mechanismsmechanisms havehave yetyet beenbeen illuminatedilluminated
Elevated factor XI levelsElevated factor XI levels
•• FactorFactor XIXI isis responsibleresponsible forfor activatingactivating factorfactor IXIX
•• ElevatedElevated factorfactor XIXI levelslevels (>(>9090thth percentile)percentile) havehave
beenbeen reportedreported toto bebe aa riskrisk factorfactor forfor venousvenous
thrombosisthrombosis
•• AA geneticgenetic basisbasis hashas beenbeen postulatedpostulated
SINDROME DA ANTICORPI SINDROME DA ANTICORPI
ANTIFOSFOLIPIDIANTIFOSFOLIPIDI
•• SINDROME DA LUPUS SINDROME DA LUPUS
ANTICOAGULANTEANTICOAGULANTE
•• SINDROME DA ANTICORPI SINDROME DA ANTICORPI
ANTICARDIOLIPINAANTICARDIOLIPINA
•• ALTRI “SOTTOTIPI”ALTRI “SOTTOTIPI”
SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDISINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI
•• PrimitivaPrimitiva
•• SecondariaSecondaria
Disordini reumatici e del connettivoDisordini reumatici e del connettivo
Infezioni acute o cronicheInfezioni acute o croniche
Sindromi linfoproliferativeSindromi linfoproliferative
FarmaciFarmaci
AltreAltre
SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDISINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI
Possibili meccanismi patogenetici (1)Possibili meccanismi patogenetici (1)
•• Interferenza con i fosfolipidi endotelialiInterferenza con i fosfolipidi endoteliali
•• Interferenza con il rilascio di prostaciclinaInterferenza con il rilascio di prostaciclina
•• Inibizione della trombomodulina/proteina C e SInibizione della trombomodulina/proteina C e S
•• Induzione della resistenza alla proteina C Induzione della resistenza alla proteina C
attivataattivata
•• Interazione con i fosfolipidi delle piastrineInterazione con i fosfolipidi delle piastrine
•• Inibizione del rilascio di tInibizione del rilascio di t--PA endotelialePA endoteliale
•• Diretta inibizione della proteina C e/o SDiretta inibizione della proteina C e/o S
SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDISINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI
Possibili meccanismi patogenetici (2)Possibili meccanismi patogenetici (2)
•• Inibizione dell’annessina VInibizione dell’annessina V
•• Interazione/attivazione della protrombinaInterazione/attivazione della protrombina
•• Interazione/attivazione del fattore tissutaleInterazione/attivazione del fattore tissutale
•• Inibizione del TFPIInibizione del TFPI
•• Attivazione del fattore XIAttivazione del fattore XI
•• Inibizione della precallicreina/fibrinolisiInibizione della precallicreina/fibrinolisi
SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDISINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI
Principali manifestazioni clinichePrincipali manifestazioni cliniche
•• Trombosi venosa senza causa apparenteTrombosi venosa senza causa apparente
•• Aborti ricorrenti Aborti ricorrenti
•• TIA TIA
•• Trombosi cerebrovascolare Trombosi cerebrovascolare
•• Malattia cardiovascolare Malattia cardiovascolare
•• Sindrome catastroficaSindrome catastrofica
(insufficienza multiorgano)(insufficienza multiorgano)
SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDISINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI
Comuni sedi di trombosi venosa Comuni sedi di trombosi venosa
•• Trombosi venosa profonda art inferioriTrombosi venosa profonda art inferiori
•• Embolia polmonareEmbolia polmonare
•• Trombosi delle vene e dei seni intracraniciTrombosi delle vene e dei seni intracranici
•• Trombosi della vena cava inferioreTrombosi della vena cava inferiore
•• Trombosi della vena epatica (S. BuddTrombosi della vena epatica (S. Budd--Chiari)Chiari)
•• Trombosi della vena portaTrombosi della vena porta
•• Trombosi della vena splenicaTrombosi della vena splenica
•• Trombosi della vena renaleTrombosi della vena renale
•• Trombosi della vena retinicaTrombosi della vena retinica
SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDISINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI
Comuni sedi di trombosi arteriose Comuni sedi di trombosi arteriose
•• Arterie coronaricheArterie coronariche
•• Arterie cerebraliArterie cerebrali
•• Arterie carotidiArterie carotidi
•• Arterie retinicheArterie retiniche
•• Arterie brachialiArterie brachiali
•• Arterie mesentericheArterie mesenteriche
•• Arterie perifericheArterie periferiche
•• AortaAorta
SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDISINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI
Classificazione secondo i distretti interessatiClassificazione secondo i distretti interessati
•• Tipo ITipo I TVP e/o EPTVP e/o EP
•• Tipo IITipo II Trombosi coronarica, carotidea, aorticaTrombosi coronarica, carotidea, aortica
•• Tipo IIITipo III Trombosi cerebrale, retinica, TIATrombosi cerebrale, retinica, TIA
•• Tipo IVTipo IV Combinazione dei Tipi I, II, III (rara)Combinazione dei Tipi I, II, III (rara)
•• Tipo VTipo V Aborti ricorrenti, trombosi placentareAborti ricorrenti, trombosi placentare
•• Tipo VITipo VI aa--PL in assenza di manifestazioni clinichePL in assenza di manifestazioni cliniche
•• Tipo VIITipo VII Vasculiti, trombosi microvasali, ulcere Vasculiti, trombosi microvasali, ulcere
da stasida stasi
SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDISINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI
Criteri clinici (Diagnosi)Criteri clinici (Diagnosi)
Criteri cliniciCriteri clinici
1.1. Trombosi vascolari:Trombosi vascolari:
uno o più episodi di trombosi arteriosa, venosa o dei uno o più episodi di trombosi arteriosa, venosa o dei
piccoli vasi, in qualsiasi organo o tessuto, confermati piccoli vasi, in qualsiasi organo o tessuto, confermati
da tecniche di imaging, doppler o dall’istopatologia da tecniche di imaging, doppler o dall’istopatologia
2.2. Patologia ostetrica:Patologia ostetrica:
a) una o più morti fetali oltre la 10a) una o più morti fetali oltre la 10°° settimanasettimana
b) uno o più parti prima della 34b) uno o più parti prima della 34°° settimana, con settimana, con
preeclampsia o severa insufficienza placentarepreeclampsia o severa insufficienza placentare
c) tre o più aborti prima della 10c) tre o più aborti prima della 10°° settimana settimana
SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDISINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI
Criteri di laboratorio (Diagnosi)Criteri di laboratorio (Diagnosi)
1.1. Anticorpi anticardiolipina (aCL) Anticorpi anticardiolipina (aCL) (IgG e/o IgM) a titolo medio(IgG e/o IgM) a titolo medio--
alto, misurati con ELISA, due o più volte con un intervallo di alto, misurati con ELISA, due o più volte con un intervallo di
almeno due mesi.almeno due mesi.
2.2. Lupus Anticoagulant, Lupus Anticoagulant, positivo in due rilevazioni a 8 o più positivo in due rilevazioni a 8 o più
settimane di intervallo, secondo i criteri del Sottocomitato del settimane di intervallo, secondo i criteri del Sottocomitato del
Lupus Anticoagulant/phospholipid Dependent Antibodies:Lupus Anticoagulant/phospholipid Dependent Antibodies:
a)a) prolungamento di un test di coagulazione dipendente dai prolungamento di un test di coagulazione dipendente dai
fosfolipidi (KCT, aPTT, dRVVT, ecc.);fosfolipidi (KCT, aPTT, dRVVT, ecc.);
b)b) mancata correzione con mixing di plasma normale;mancata correzione con mixing di plasma normale;
c)c) correzione ottenuta con aggiunta di fosfolipidi;correzione ottenuta con aggiunta di fosfolipidi;
d)d) esclusione di altre coagulopatie.esclusione di altre coagulopatie.
SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDISINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI
Criteri clinici e di laboratorio (Diagnosi)Criteri clinici e di laboratorio (Diagnosi)
SonoSono richiestirichiesti unouno oo piùpiù critericriteri
cliniciclinici eded unouno oo piùpiù critericriteri didi
laboratoriolaboratorio nellonello stessostesso pazientepaziente
perper porreporre diagnosidiagnosi didi SindromeSindrome
dada AnticorpiAnticorpi AntifosfolipidiAntifosfolipidi
SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDISINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI
Terapia anticoagulante oraleTerapia anticoagulante orale
•• Rappresenta la terapia di prima linea Rappresenta la terapia di prima linea
per la profilassi secondaria per la profilassi secondaria
•• Circa il 65% dei pazienti non risponde Circa il 65% dei pazienti non risponde
alla TAO (interferenza farmacologica?)alla TAO (interferenza farmacologica?)
LaLa terapiaterapia dovrebbedovrebbe essereessere interrottainterrotta
soltantosoltanto sese gligli anticorpianticorpi permangonopermangono
assentiassenti perper almenoalmeno 66 mesimesi
SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDISINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI
Terapia anticoagulante oraleTerapia anticoagulante orale