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SINAPSES NERVOSAS
Neurotransmissores
Profa Silvia Mitiko Nishida
Depto de Fisiologia
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1
2 S1
S2
Eletromicrografia
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SINAPSE NERVOSA
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Tipos de Sinapse Nervosas
1 e 1’ axo-dendritica
2 axo-axonica
3 dendro-dendrítica
4 axo-somática
Um neurônio faz sinapse com muitos neurônios
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Chegada do
Impulso nervoso no
terminal do neurônio 1
Geração de impulso
nervoso no neurônio 2 Neurotransmissâo
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MECANISMO DA NEUROTRANSMISSÃO QUÍMICA
1. Chegada do impulso nervoso ao
terminal
2. Abertura de Canais de Ca
Voltagem dependentes
3. Influxo de Ca (2o mensageiro)
4. Exocitose dos NT
5. Interação NT- receptor pós-
sinaptico causando abertura de
canais iônicos NT dependentes
6. Os NT são degradados por
enzimas (6)
http://www.blackwellpublishing.com/matthews/nmj.html
http://www.blackwellpublishing.com/matthews/neurotrans.html
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NEUROTRANSMISSORES
Aminoácidos
-Acido-gama-amino-butirico (GABA)
-Glutamato (Glu)
-Glicina (Gly)
-Aspartato (Asp)
Aminas
- Acetilcolina (Ach)
- Adrenalina
- Noradrenalina
- Dopamina (DA)
- Serotonina (5-HT)
- Histamina
Purinas
- Adenosina
- Trifosfato de adenosina (ATP)
NEUROMODULADORES
Peptideos
a) gastrinas:
gastrina
colecistocinina
b) Hormônios da neurohipofise:
vasopressina
ocitocina
c) Opioides
d) Secretinas
e) Somatostatinas
f) Taquicininas
g) Insulinas
Gases
NO
CO
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MECANISMOS DE AÇÃO
DOS NEUROTRANSMISSORES
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1) Receptor Ionotrópico
O NT abre o canal iônico DIRETAMENTE
Efeito rápido
2) Receptor Metabotrópico
O NT abre o canal iônico INDIRETAMENTE - freqüentemente, presença de 2º mensageiro
para modificar a excitabilidade do neurônio
pós-sináptico
Efeito mais demorado
AÇAO DOS NT nos receptores pós-sinapticos é de de 2 tipos:
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Qual é a vantagem da comunicação por meio de 2º Mensageiro?
- Amplificação do sinal inicial
- Modulação da excitabilidade neuronal
- regulação da atividade intracelular
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Receptores acoplados a Proteína G
A Proteína G é uma proteína
complexa formada de três
subunidades (, e ) e que
funciona como um transdutor
de sinais.
Em repouso, a subunidade
está ligada a uma molécula de
GDP. Quando o NT se liga ao
receptor o GDP é trocada pelo
GTP e a proteína G se torna
ativa.
A proteína G ativada age sobre
uma molécula efetora, neste
caso, um canal iônico, cuja
condutância será indiretamente
modificada.
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PA
Potencial
pós-sinaptico
NT
Por que a sinapse química é o chip do SN?
O NT pode causar na membrana pós:
POTENCIAL PÓS-SINAPTICO EXCITATÓRIO
a) Despolarização
entrada de cátions
POTENCIAL PÓS-SINAPTICO INIBITORIO
a) Hiperpolarizaçâo
entrada de ânions
saída de cátions
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A) PEPS
O NT é EXCITATÓRIO
Causa despolarização na membrana pós-
sináptica (p.e.entrada de Na)
b) PIPS
O NT é INIBITÓRIO
Causa hiperpolarização na membrana pós-
sináptica (p.e. entrada de Cl ou saída de K)
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PEPS
PA
Os PEPS e PIPS são gerados apenas nos dendritos e no corpo celular que se propagam
em direção a zona de gatilho do PA.
Se o PEPS atingir o valor limiar haverá PA; se o PEPS for mais intenso que o limiar,
haverá mais de um PA gerado pela zona de gatilho.
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A amplitude do PEPS é diretamente
proporcional a intensidade do
estimulo e à freqüência dos PA
A quantidade de NT liberado
depende da freqüência do PA
Fadiga sináptica: esgotamento de
NT para serem liberados.
PEPS PA Liberação de NT
A freqüência do PA determina a quantidade de NT liberado
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A membrana dos dendritos e do soma computam
algebricamente os PEPS e PIPS.
O resultado dessas combinações determinarão se
haverá ou não PA e com que freqüência.
Para que servem os PEPS E PIPS?
Como um neurônio que recebe milhares de
sinais excitatórios e inibitórios processam
esses sinais antes de gerar PA?
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SOMAÇAO DE PEPS
O mecanismo de combinação (ou
integração) dos sinais elétricos na
membrana pós-sináptica chama-se
SOMAÇÃO.
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Neurônio excitatório: ATIVO
Neurônio inibitório: inativo
A excitação se propagou do dendrito até o
cone de implantação.
Neurônio excitatório: ATIVO
Neurônio inibitório: ATIVO
A excitação causada pelo neurônio
excitatório foi totalmente bloqueada pelo
neurônio inibitório
Inibição pós-sináptica
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Papel modulador dos Interneurônios
+ PEPS = potencial pós-sinaptico excitatorio
+ = NT excitatorio
Potenciais de Ação
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-
PIPS = potencial pós-sinaptico inibitório
- = NT inibitório
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+
- PEPS + PIPS
Redução/Inibição do Motoneurônio
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- -
+ - -
+
Inibição
pré-sináptica
Inibição
pós-sináptica
Estimulação
pós-sináptica
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Neurônio excitatório
Distribuição do sinal Concentração do sinal
Tipos de circuitos neurais
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Neurônio inibitório
Neurônio excitatório
Reverberação do sinal
Modulação do sinal
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Neurônio inibitório
Neurônio excitatório
Aumento da
descriminação
do estimulo
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Neurônio inibitório
Neurônio excitatório
Neurônio motor
Músculo
interneurônio
inibitório
interneurônio
inibitório
interneurônios
excitatórios PEPS
PIPS
Liberação ou
facilitação do sinal
Modulação do sinal
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Orla subliminar
Zona de descarga Zona de descarga
Circuito Facilitatório
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CIRCUITOS NEURAIS
Um neurônio sozinho de nada vale.
As células nervosas são capazes de interpretar
estímulos sensoriais ou produzir comandos
motores porque vários neurônios funcionalmente
relacionados estabelecem circuitos neurais.
CIRCUITOS NEURAIS: redes de neurônios
funcionalmente relacionados.
Rede monossinaptica
Rede polissinaptica
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Donald Hebb (“The Organization of Behavior”) Propôs que as sinapses não eram imutáveis e que modulavam a
transmissão dos sinais.
Bliss &Lömo: a estimulação elétrica de alta frequência (100/s) no hipocampo
(coelho) provocava o potencial de longa duração (LTP), ou seja, uma resposta
facilitada e duradoura (por várias horas).
Eric Kandell: elucidou os mecanismos moleculares da memória e dos
processos de aprendizagem (aplisia).
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O que um molusco (invertebrado)
pode nos ensinar sobre os
mecanismos neurais da memória?
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Glu
DA
Mecanismos Neurais da Habituação A estimulação recorrente e inócua causa habituação da aplisia. Molecularmente, ocorreu redução
na estimulação dos motoneurônios que contraem as brânquias devido a neuromodulação sináptica.
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Expele tinta Expele tinta
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A sinapse axo-axônica
(interneurônio e o neurônio
sensitivo) é facilitadora: a 5-
HT estimula a liberação de
Glu pelo neurônio sensitivo. O
neurônio motor é mais
fortemente estimulado.
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1) Entrada de Ca e produção de
calmodulina, estimulando a
liberação de Glu;
2) Ação retrógrada na produção
de NO que libera mais Glu
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O hipocampo apresenta um fenômeno peculiar: LPT
Acontece quando ele é estimulado com muita frequencia.
Registro
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IONOTRÓPICO Receptores AMPA (não-NMDA)
Excitatório (rápido)
Abrem canais de Na
Receptores NMDA
Excitatório (lento)
Abrem canais de Ca, Na e K
METABOTRÓPICO
Receptores Kainato
Receptores NMDA
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Princípios de Neurofarmacologia
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Acetil CoA
Transportador
de colina
AChE Colina + Acetato
Colina
ACh
Transportador
de ACh
Etapas da biossíntese e degradação
enzimática do NT
Liberação do NT
Sítios receptores pré e pós-sinápticos
Onde as drogas
podem agir?
Receptor
pós-sinaptico
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Classificação das drogas
Muitas substancias exógenas afetam a neurotransmissâo:
Modos de ação
AGONISTAS: mimetizam o efeito do NT
ANTAGONISTAS: inibem a ação do NT
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Neurotransmissor Receptores Agonistas Antagonistas
Acetilcolina
Muscarínico Nicotínico
Muscarina Nicotina
Atropina Curare
Receptor Nicotínico
Ionotrópico
Fibras musculares esqueléticas
Abertura de canais de Na (despolarização)
Receptor Muscarínico
Metabotrópico
Fibras musculares cardíacas
- abertura de canais de K (hiperpolarizaçâo)
Fibras musculares lisas
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Ach
O canal foi diretamente aberto
pela Ach
Receptor nicotínico e
ionotrópico
O canal foi indiretamente aberto pela Ach
Receptor muscarínico e metabotrópico
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Patenteado pelos EUA na década de 40; usado na produção de relaxante muscular.
Curare: Bloqueia os
receptores nicotínicos
causando paralisia muscular
![Page 45: Profa Silvia Mitiko Nishida Depto de Fisiologia - … · Tipos de Sinapse Nervosas 1 e 1’ axo-dendritica 2 axo-axonica 3 dendro-dendrítica 4 axo-somática Um neurônio faz sinapse](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022051323/5ba2f59909d3f2b25b8ce4f7/html5/thumbnails/45.jpg)
Botox®: forma comercial da toxina botulínica A, produzida pela
bactéria Clostridium botulinum.
Mecanismo de ação: inibe a liberação de Ach do terminal sinaptico
causando bloqueio da neurotransmissao.
Em baixas doses: atenuação das rugas de expressão!
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IMPORTANCIA CLINICA: SINAPSES COLINÉRGICAS
Venenos de Cobra (alfa-toxinas): ligam-se a receptores nicotínicos e causam
bloqueio da neurotransmissâo. Paralisia muscular (morte por parada
respiratória).
Curare: extraída de uma planta tem o mesmo efeito. Usado farmacologicamente
como relaxante muscular.
Toxina botulínica: 220g mata todos os seres vivos do planeta!!
compromete a liberação de Ach das sinapses colinérgicas.
Miastenia grave: uma doença auto-imune em que o corpo produz anti-corpos
contra os receptores de Ach.
Paralisia muscular
Doença de Alzheimer: degeneração de neurônios colinérgicos do SNC
(encéfalo)
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da contração
SNA PS SNMS
Acetilcolina: possui 2 tipos de receptores
Músculo
Cardíaco
Receptor
muscarínico
Músculo
Esquelético
Receptor
nicotínico
da Contração da contração
da contração
SNA PS
Músculo
Liso
Receptor
muscarínico
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AMINAS BIOGÊNICAS
Noradrenalina (Nor)
Adrenalina (Adr)
Dopamina (DA)
Serotonina (5-HT)
Catecolaminas: compartilham a mesma via de biossíntese
que começa com a tirosina.
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Neurotransmissor Receptores Agonistas Antagonistas
Noradrenalina
Receptor Receptor
Fenilefrina Isoproterenol
Fenoxibenzoamina Propanolol
Receptores METABOTRÓPICOS
Receptores Excitatório (abre canais de Ca++)
Receptores Excitatório (fecha canais de K+)
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Neurotransmissor Receptores Agonistas Antagonistas
Dopamina D1, D2...D5
Doença de Parkinson: degeneração dos neurônios dopaminergicos
Tremores e paralisia espástica.
Psicose: hiperatividade dos neurônios dopaminergicos.
Toxoplasmose (Toxoplasma gondii) . O parasita transforma-se em
cistos e fabricam tirosina hidroxilase que estimula a produção de
dopamina. O aumento de DA causa surtos psicóticos e outras
alterações de comportamento que se assemelham à esquizofrenia e
ao transtorno bipolar.
Todos os receptores são metabotrópicos, acoplados a proteína G, cujo
aumento de cAMP causa PEPS
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Neurotransmissor Receptores
Serotonina
5 HT1A, 5 HT1B , 5 HT1C , 5 HT1D, 5HT2, 5HT3 e 5HT4
A 5-HT participa na regulação da
temperatura, percepção
sensorial, indução do sono e na
regulação dos níveis de humor
Drogas como o Prozac são
utilizados como anti-depressivos.
Agem inibindo a recaptaçâo do
NT, prolongando os efeitos do
5HT
![Page 52: Profa Silvia Mitiko Nishida Depto de Fisiologia - … · Tipos de Sinapse Nervosas 1 e 1’ axo-dendritica 2 axo-axonica 3 dendro-dendrítica 4 axo-somática Um neurônio faz sinapse](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022051323/5ba2f59909d3f2b25b8ce4f7/html5/thumbnails/52.jpg)
Positron emission tomography (PET) scan
Vermelho: elevada taxa de utilização de glicose (metabolismo elevado)
Amarelo e azul: pouca ou nenhuma
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Neurotransmissor Receptores Agonistas Antagonistas
Glutamato AMPA NMDA
Kainato
AMPA NMDA
CNQX
AP5
IONOTRÓPICO
Receptores AMPA (não-NMDA)
Excitatório (rápido)
Abrem canais de Na
Receptores NMDA
Excitatório (lento)
Abrem canais de Ca, Na e K
METABOTRÓPICO
Receptores Kainato
E o mais importante NT excitatório do SNC
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Neurotransmissor Receptores Agonistas Antagonistas
GABA
GABAA Barbitúricos Benzodiazepínicos
Bicuculina
GABAB
GABAA: Ionotópicos; abrem canais de Cl- e
hiperpolarizam a membrana (entrada do ion).
GABAB :Metabotrópicos; estão acoplados a proteína
G e aumentam a condutância para os íons K+,
hiperpolarizando a membrana (saída do ion).
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Neurotransmissor Receptores Agonistas Antagonistas
NO
-
-
O NO é lipossolúvel e liga-se a proteínas intracelulares;
Ação muito fugaz sendo dificil de ser estudado.
Também tem ação parácrina.
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Substância
Química
Receptor Tipo Localização Agonista Antagonista
Ach Colinergico
a) Nicotinico
b) muscarinico
RCl
RPG
m. Esquel.; g. autonom. e SNC
m. liso, cardíaco, glândulas e
SNC
Nicotina
Muscarina
Curare
Atropina
Noradrenalina Adrenérgico
a) Alfa
b) Beta
RPG
m. liso, cardíaco, glândulas e
SNC
-
-
Ergotamina
Propanolol
Dopamina Dopamina (D) RPG SNC bromocriptina antipsicoticos
Serotonina Serotonérgico (5-HT) RC SNC Sumatriptano LSD
Histamina Histamina (His) RPG SNC - Cimetidina
Glutamato Glutaminérgico ionotropico (iGluR)
a) AMPA
b) NMDA
Glutaminérgico ionotropico (mGluR)
RC
RC
RPG
SNC
SNC
SNC
-
-
Quiscalato
-
-
-
Gaba GABA RC SNC Álcool,
barbituricos
Picrotoxina
Glicina Glicina RC SNC - Strcnina
Adenosina Purina (P) RPG SNC - -
NO N/A N/A SNC - -
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As sinapses neuromusculares são diferentes das sinapses nervosas.
SINAPSE NERVOSA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR
NT Vários excitatórios e
inibitórios Ùnico excitatório (acetilcolina),
No de vesículas 1 PA: 1vesicula 1 PA: 200 vesículas
PPS 0,1mV 50mV
Excitabilidade É necessário vários PA para liberar muitas vesículas e
somações
Um único PA causa a resposta motora
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Esquelética
JUNÇOES NEURO-MUSCULARES: sinapses entre o neurônio e a célula muscular
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Lisa
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Potenciação de longo prazo (Long-Term Potentiation) LTP: fenômeno
onde uma estimulação pré-sináptica persistente provoca maior sensibilidade do receptor. Um
dos mecanismos pelos quais a memória é consolidada.
1 – Glu ligam-se a receptores NMDA
2 – Os receptores NMDA contêm canais transmembrânicos para Ca2+ que se abrem.
3- Aumenta a permeabilidade da membrana ao Ca2+.
4- A entrada de Ca2+ ativa a proteína cinase II dependente de cálcio-calmodulina
(CaMKII).
5- A cinase fosforila o receptor AMPA., tornando-se permeável a íons Na+
6- a membrana fica desporalizada e mais sensível
7 – A longo prazo, atividade aumentada da CaMKII aumenta o número de receptores
AMPA na sinapse
SAIBA MAIS:
http://www.sumanasinc.com/webcontent/animations/content/receptors.html
http://www.bristol.ac.uk/synaptic/receptors/
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Glutamato: principal NT excitatório do SNC
Dois receptores: ionotropicos e metabotrópicos
Três variantes IONOTRÓPICAS
NMDA
AMPA
KAINATO
RECEPTOR IONOTRÓPICO
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Glutamato: principal NT excitatório do SNC
Dois receptores: ionotrópicos e metabotrópicos
RECEPTOR IONOTRÓPICO (Mglu)
Divididos três grupos I- acoplados a PLC e sinalização de cálcio intracelular
II e III- negativamente acoplados AC