Prof.Dr.Fuat Gürkan

Dicle Üniversitesi Tıp FakültesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı

Diyarbakır

TüberkülinTüberkülin

• Robert Koch 1890

– M.tuberculosis kültür ekstresi

– Old tüberkülin

– Heterojen: protein, polisakkarit, nükleik asit

– Tedavi amaçlı?

• Von pirquet 1907

– Tanı amaçlı

– Heterojen: Tanıda nonspesifik reaksiyonlar

PPDPPD

• Florence Seibert 1934

– Pürifiye Protein Derivasyonu

– Polisakkarit ve nükleik asitlerin ayrıştırılması

(Amonyum sülfat ve triklorasetik asit)

– Old tüberküline göre daha spesifik

– 1930’lardan beri yaygın kullanımda

PPD-SPPD-S

– 1939 Standardize

– Dünyada üretilen PPD’lerin PPD-S ile eşit güçte oldukları biyolojik olarak gösterilmelidir

Test SolüsyonlarıTest Solüsyonları

– ABD Tubersol

Aprisol

– Diğer ülkelerde RT-23

1 TU

250 TU

5 TU

Standart 5 TU 0.1mg/0.1 ml PPD-S

Test solüsyonuTest solüsyonu

– Isı ve ışık

– Karanlıkta bulundurulmalı

– +2 ila +8 derecede buzdolabında

– Uyguladıktan sonra dışarıda bekletilmemeli

DPPDDPPD

– Rekombinant PPD

– Sadece TB kompleks mikobakteriler

– LTBI için PPD ile benzer

– Daha spesifik

– Rekombinant PPD’nin henüz ticari formu yoktur

TCT endikasyonlarıTCT endikasyonları

– Aktif TB Kültür

– LTBI TCT

Çocuklarda Hastalık

TCT endikasyonlarıTCT endikasyonları

ABD’de TB eleminasyonunda temel strateji hedeflenmiş taramalarda LTBI saptamak

– Hedeflenmiş taramalar

• LTBI SAPTANDIĞINDA TEDAVİDEN YARAR GÖRECEK TB GELİŞME RİSKİ YÜKSEK OLANLAR

AAP. Targeted tuberculin skin testing and treatment of LTBI in children.

Pediatrics 2004; 114: 1175-1201

TB insidansı 5.7/100.000

Hedeflenmiş taramalarda

•5 kişiden birinde LTBI •83 kişiden birinde aktif TB

Maliyet

Yew WW, Leung CC. Update in tuberculosis 2006. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 541-546

Hastalık prevalansının düşük olduğu yerlerde

yalancı pozitif sonuçlar yüksek TCT uygulaması hadeflenmiş gruplara yapılır.

LTBI prevalansı >%20 Rutin TCT

Pediatrics 2004; 114: 1175-1201

YILDA BİR KEZ TCT TARAMASI YAPILACAKLAR

HIVAKTİF TB İLE

SÜREKLİ TEMAS

AKTİF TB RİSKİNİ ARTTIRAN DURUMLAR(DM, KS, KBY, MALİGNENSİ, KRONİK MALNÜTRİSYON GİBİ)

KÖTÜ YAŞAM KOŞULLARI

TOPLU YAŞAM YERLERİNDE

SÜREKLİ YAŞAYAN

TB ile temas

Akciğerde fibrotik lezyon

Yüksek prevalanslı

bölgeden göç

YILLIK TARAMA OLMAKSIZIN TCT ÖNERİLENLER

LTBI tedavisi yapılmazsa hastalık gelişme riski çocuklarda yüksek

Starke JR, et al. J Pediatr 1992;120(6):839– 55

1 yaşın altında %431-5 yaş arası %2411-15 yaş arası %15

AAP (TCT taraması önerileri) AAP (TCT taraması önerileri)

– Hayatın ilk 2 yılında TB risk değerlendirmesi yapılarak 6 ayda bir

– TCT pozitifliği saptanan çocuğun aile bireylerinde

Pediatrics 2004; 114: 1175-1201

LTBI tedavisi alan 8 yaş altı 297 çocuk 831 aile bireyi tarandığında

3 (%0.4) kişide TB hastalığı 330 (%40) kişide TCT pozitifliği

Sullam PM, et al. Am J Public Health 1986;76:1109–1111

TCT UygulamasıTCT Uygulaması

Von pirquet Deriyi çizerek

Moro Perkütan patch

Calmette Konjunktival

C.Mantoux İntradermal (1908)

TCT UygulamasıTCT Uygulaması

– İntradermal Mantoux Yöntemi

– Multipl delme testi

Heaf, aplitest, Mono-vacc, Tine

MantouxMantoux

– Ön kolun dorsal veya volar yüzüne, orta 1/3

– O.1 ml 27 gauge enjektör

– Antiseptik ?

– İğnenin kesik ucu yukarı bakacak şekilde

– 6-10 mm çapında papül

Multipl delme testiMultipl delme testi• Tüberkülin ile kaplı iğneler• Uygulamada enjektör yok, kolay• Solüsyon miktarı ?• Spesifite ve sensitivite düşüktür

Tüberkülin reaksiyonuTüberkülin reaksiyonu

• 2-8 hafta • Geç tip hipersensitivite

• Antijen uygulamasıyla 5-6h içinde hücre göçü başlar (48-72h max)

• Erken reaksiyon…….eritem

Testin okunmasıTestin okunması

• 48-72 h sonra longitudinal aksa dik endürasyon çapı

Doğru Yanlış

Testin okunmasıTestin okunması• 72 h’i aşmış ise negatif test

tekrarlanır, pozitif ise gerek yoktur

• Deneyimli okuyucu• Negatif veya pozitif değil (0

mm)

Testin okunmasıTestin okunması

1. Tükenmez kalem yöntemi(Sokal 1975)

2. Palpasyon yöntemi

Kalem yöntemi farklı okuyucular arasında daha güvenlidir

Sokal J.E. N Eng J Med 1975; 293:501–502.

Kalem yöntemi

%5 oranında aynı okuyucunun ikinci ölçümlerinde 2.7 düşük; 3 mm yüksek

Pouchot, J, et al. Ann Intern Med 1997; 126:210.

Reaksiyonun değerlendirilmesiReaksiyonun değerlendirilmesi(SB Verem Savaş Daire Bşk)(SB Verem Savaş Daire Bşk)

BCG’lilerde 0-4 mm5-14 mm15 mm ve üzeri

Negatif kabul edilirBCG’ye atfedilirPozitif kabul edilir

BCG’sizlerde

0-4 mm5-9 mm

10 mm ve üzeri

Negatif kabul edilirŞüpheli kabul edilir

(testten sonraki 7-14 gün içinde test tekrarlanır. Yine 5-9 mm bulunursa negatif, 10 mm ve üzerinde bulunursa pozitif kabul edilir)

Pozitif kabul edilir

*Bağışıklığı baskılanmış, malnütrisyonlu ve HIV pozitiflerde 5 mm ve üzeri pozitif kabul edilir.

Reaksiyonun değerlendirilmesiReaksiyonun değerlendirilmesi(ATS,CDC, AAP, IDSA)(ATS,CDC, AAP, IDSA)

• Pozitif olan endürasyon çapında LTBI ve hastalık gelişme riski belirleyicidir

• Epidemiyolojik ve klinik bulgular dikkate alınır

Endürasyon ≥ 5 mmEndürasyon ≥ 5 mm

• TB hastası ile yakın temas• Klinik ve radyolojik olarak TB şüphesi

• İmmünsuprese hastalar – organ transplantasyonu– >1 ay > 15 mg/gün KS– HIV

Endürasyon ≥ 10 mmEndürasyon ≥ 10 mm

• Dissemine hastalık riski yüksek çocuklar

– <4yaş– Medikal koşullar

• Hodgkin, lenfoma, DM, KBY, malnütrisyon

Endürasyon ≥ 10 mmEndürasyon ≥ 10 mm

• TB ile temas riskini arttıran durumlar

– Kendisi veya ailesi yüksek prevalanslı bölgede doğanlar

– HIV ile enfekte, evsiz, ilaç bağımlısı, bakımevinde kalan, göçmen tarım işçisi gibi yetişkin ile sık temas öyküsü

– Endemik bölgeye seyahat

Endürasyon ≥ 15 mmEndürasyon ≥ 15 mm

• TB için risk faktörü olmayan 4 yaşın üstü çocuklar

PPD’nin akciğer TB tanısında spesifite ve sensitivitesi

Ursavaş A ve ark. Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 30 (1) 11-15, 2004

Yalancı negatiflikYalancı negatiflik

• (-) LTBI veya aktif TB hastalığı ekarte etmez

• Çocuklarda %10-25

TB hastalarında TCT pozitifliğiÇocuk %89; Erişkin %54Nelson LJ, et al. Pediatrics 2004;114:333– 341.

Test edilen kişiyle ilgili faktörler (1)

-Viral (HIV, kızamık, kabakulak, suçiçeği)-Bakteryel (Tifo,brusella, lepra)-Fungal (Blastomikoz)

(Kızamık, kabakulak, polio). (Kızamık aşısı yapılmışsa test 4-6 hafta ertelenmelidir)

Canlı virüs aşıları

İnfeksiyonlar

Test edilen kişiyle ilgili faktörler (2)

•Lenfoid organ hastalıkları (Hodgkin, lenfoma, lösemi, sarkoidoz)

•İlaçlar (KS, immünsupresif ilaçlar)

•Metabolik bozukluk (KBY)

•Protein eksiklikleri (beslenme yetersizliği, kronik malnütr.)

•Yaş (<3ay ve yaşlılar)•TB infeksiyonundan sonra <10 hafta•Sitokinlerin inhibisyonu•Ağır TB (Örn; milyer TB)•Stres (cerrahi, yanık, mental hastalık, greft versus host)

Test edilen kişiyle ilgili faktörler (3)

Test solüsyonu ile ilgili durumlar

•Uygunsuz saklama (Isı ve ışığa maruziyet)

•Kimyasal denatürasyon•Kontaminasyon•Adsorpsiyon

(Tween 80 ilavesi ile kısmen önlenir)

Uygulama ve okuma ile ilgili durumlar

•Antijenin azlığı (yetersiz doz)•Subkütan enjeksiyon•Enjeksiyonu geciktirme•Deneyimsiz okuyucu•Okumada ve kaydetmede hata

Yalancı Pozitif TCT

•Nontüberküloz Mikobakteri (NTM)•Çoğunlukla 10 mm

•BCG Aşılaması•Risk faktörüyle birlikte değerlendirilmeli

BCG ve TCTBCG ve TCT

Yenidoğandaki aşılamadan sonra

TCT pozitifliği oranı (≥10mm)

3 ay %12-314-12 ay %3-131-5 yaş %0-18

AAP.Pediatrics 2004; 114: 1175-1201

BCG skarı olan 1-6 yaş arası kreş çocuklarında

PPD reaksiyonu

0-4 mm %73.75-9 mm %6.7 >10 mm %19.8

Kurçer MA, ve ark. Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2000; 48:340-344

Singapur’da 266005 okul çocuğunda

YD döneminde BCG aşısı olanların12 yaşta %17’si TCT≥10mm

Chee CBE, et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med 164, 2001: 958-961

Erişkinlerde

2835 ve 1071 kişide PPD endurasyon çapı

≥ 10 mm olanlar: %67.3 ve %79.3

Uçan ES, ve ark. Toraks Dergisi 2000;1:25-29. Karadağ M, ve ark. Tüberküloz ve Toraks 1994;42(4):257-9.

18 yaşın altında %23.118 yaşın üstünde %76.9

•Reaksiyonun büyüklüğü (-) koruma düzeyi

•Reaksiyon LTBI ?BCG?

•Yüksek TB prevalansıTCT LTBI

BCG?

•Reaksiyon (BCG) 3-19 mm arasıdır

BCG veTCT LTBI olasılığı ne zaman

artar?BCG aşısı sonrası >5 yıl zaman geçmesi (Max 10 yıl)

Geniş TCT reaksiyonlarında

Yüksek TB prevalansı

Skar sayısının az olması

Bazal TCT sonraki TCT değerinde >10 mm artış

BCG veTCT LTBI olasılığı ne zaman

artar?

Reaksiyonun değerlendirilmesiReaksiyonun değerlendirilmesi(SB Verem Savaş Daire Bşk)(SB Verem Savaş Daire Bşk)

BCG’lilerde 0-4 mm5-14 mm15 mm ve üzeri

Negatif kabul edilirBCG’ye atfedilirPozitif kabul edilir

BCG’sizlerde

0-4 mm5-9 mm

10 mm ve üzeri

Negatif kabul edilirŞüpheli kabul edilir

(testten sonraki 7-14 gün içinde test tekrarlanır. Yine 5-9 mm bulunursa negatif, 10 mm ve üzerinde bulunursa pozitif kabul edilir)

Pozitif kabul edilir

*Bağışıklığı baskılanmış, malnütrisyonlu ve HIV pozitiflerde 5 mm ve üzeri pozitif kabul edilir.

Bazal TCT negatif

TBI yıllar önce 1-3 hafta sonra TCT tekrarlanır

İkinci TCT pozitif

Booster fenomeni ve iki basamaklı test

İki basamaklı testİki basamaklı test

1. Gelecekte regüler test yapılması planlanan 2. Son 12 ayda TCT testi yapılmamış3. İlk yapılan test ile Negatif sonuç çıkarsa

Yaşlılarda ve BCG aşılı olanlarda Booster etki sık

TCT ne zaman kontrendikedir?

•Daha önce TCT ile ağır reaksiyon öyküsü

(Anaflaksi, nekroz, ülserasyon)

•Uygulanan yerde yanık, ekzema

TCT uygulama ve yorumlamadaki sorunlar

1. Spesifitesi düşük (BCG aşısı-NTM)2. Sensitivitesi değişken3. Yalancı negatiflik yüksek4. İkinci kez hasta viziti5. Değerlendirme kişiye bağımlı

Avantajlar

1. Ucuz2. Basit teknoloji

Invitro IFNGRAInvitro IFNGRA

T hücreleri mikobakteryel antijen ile yeniden karşılaştığında gamma IFN üretirler

PPDESAT-6 (early secreted antigen target 6)CFP-10 (culture filtrate protein 10)TB 7.7

M.Tb genomunun RD-1 (region of difference 1) bölgesindeki genler tarafından kodlanan ag.ler

ESAT-6 CFP-10

M.tuberculosis M.kansasii, M.szulgai, M.marinum

(+)

(-) BCGDiğer NTM’ler

T-SPOT-TB

ELISPOT

(Oxford Immunotec, Abingdon UK)

Quantiferon TB testi (PPD)

Quantiferon TB-Gold (RD1)

Quantiferon TB-Gold-In tube

ELISA (Cellestis, Victoria Australia)

IFNGRA

LTBI saptamada TCT’ye oranla NTM ve BCG’den etkilenmeden daha spesifik sonuç verdiği bildirilmektedir

Mazurek GH, et al. JAMA 2001; 286:1740.Kang YA, et al. JAMA 2005; 293:2756.

IFNGRA 75 çalışmayı kapsayan derleme

LTBI saptama oranları % 80TCT ve gamma IFN testi %60-80 örtüşüyor

Yüksek cut-off değerlerinde %96 uygunluk

Pai, M, et al. Lancet Infect Dis 2004; 4:761.

Yew WW,et al. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 541-546.

1226 erişkinBCG aşısı (+)MAC (+)

Daha çok TCT pozitifliğiDaha çok IFNGRA negatifliği

Mazurek, GH, et al. JAMA 2001; 286:1740.

94 MAC hastasında

QFT-TB (+) %7TCT (+) %61

Kobashi, et al.Clin Infect Dis 2006; 43:1540

BCG yapılanlarda daha fazla TCT pozitifliği

ELISPOT testi ile BCG arasında aynı ilişki gösterilememiştir

Ewer K, et al. Lancet 2003; 361:1168

IFNGRA aktif hastalık ile LTBI ayırımını yapmamakta

<17 yaş ?İmmünkompromize hasta ?Yakın zaman TB temasında duyarlılık ?

MMWR Recomm Rep 2005; 54: 49-55.

IFNGRA

Ağır malnütrisyonda HIV enfeksiyonunda TB içinTCT testinden daha sensitif

Liebeschuetz S, et al. Lancet 2004;364:2196–2203

T SPOT TB testi ve TCT karşılaştırması

Aktif TB hastası ile temaslı 138 immünsuprese hematoloji hastası

TB SPOT TB testi daha fazla duyarlı

Piana, F, et al. Eur Respir J 2006; 28:31.

Başarılı TB tedavisi sonrası ELISPOT ileazalan ag.ler gösterilmiştir

tedaviye yanıt kriteri ?

Aiken AM, et al. BMC Infect Dis 2006; 6:66

Quantiferon TB-Gold CDC tavsiye rehberleri2005 yılında yayınlandı

MMWR Recomm Rep 2005; 54: 49-55.

Özellik TCT IFNGRA

BCG ile Y(+) Var Yok

NTM ile Y(+) Var Yok

Booster Var Yok

Sonuç 2-3 gün 1-2 gün

Hasta viziti İki Bir

Maliyet Laboratuvar

DüşükGerekli değil

Orta-yüksekGerekli

TCT ve IFNGRA FARKLARI

SonuçSonuç

• TCT, TB tanısında tek başına yeterli değildir

• 15 mm üzeri değerler, risk veya BCG aşı durumuna bakılmadan pozitif kabul edilir

• 10-14 mm arasındaki değerler BCG aşısına da bağlı olabileceğinden dikkatli değerlendirilmelidir. TB bulgusu veya temas varlığında enfeksiyon lehine değerlendirilebilir

SonuçSonuç

• Her ülkenin kendi sınır değerlerine yönelik çalışmalara ihtiyaç vardır

• Invitro INFGRA ile BCG ve NTM’nin neden olduğu yalancı pozitiflik oranlarının azaldığı bildirilmektedir