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Professeur Jean-Luc Olivier> Faculté de Médecine
Les lipides des membranes: sources de médiateurs
Les lipides des membranes sont sources demédiateurs intracellulaires
Médiateurs: molécules conduisant un signal de la membrane à l’intérieur ou à l’extérieur de la cellule
-Les médiateurs issus des glycérophospholipides
-Les dérivés des acides gras
-Les médiateurs issus des sphingomyélines
-Les hormones dérivées du cholestérol
Noyau
Récepteur
Signal
ProductionMédiateurs
Actions intracellulaire
Actionsextra-
cellulaires
PLC
PLA2
PLA1
Action des différents types de phospholipases
H
H - C - O - C - R1
R2 - C - O - C - H
H - C - O - P - O -
=
==
O-
O
O
O
TêtepolaireCholine,
éthanolamine,sérine, inositol
PLD
Libération de médiateurs
Les lipides des membranes: sources de médiateursLes médiateurs issus des glycérophospholipides (1/4)
Acide phosphatidique
PLD
PLA2
Lyso-Phospho-
lipide
R2-COOHacide arachidonique
PLA1
PLA2
Prostaglandinesleucotriènes
O-
H H-C-O-C- R1 O R2-C-O-CH O O H-C-O -- P-O — H
=
==
HO
HO
OH
OH
OH
P
P
Produits formés par les phospholipases
Diglycéride
PLC
Inositol 1,4,5triphosphate
PLC
Les lipides des membranes: sources de médiateursLes médiateurs issus des glycérophospholipides (2/4)
Exemple des dérivés de l’acide arachidonique
COOH
acide arachidonique C20 :4 ( D 5, D8, D11, D14)
58
1120
Phospholipides membranaires
Phospholipases A2
- Certaines phospholipases A2 reconnaissent spécifiquement l’acide arachidonique
- Hydrolyse de la liaison ester en position 2 du glycérol (ne nécessite pas d’énergie)
Les lipides des membranes: sources de médiateursLes médiateurs issus des glycérophospholipides (3/4)
cyclooxygénases
lipoxygénases
COOH
acide arachidonique C20 :4 ( D 5, D8, D11, D14)
O
OH OH
COOH
prostaglandine E2
PG synthases
58
11 1420
COOHO
O
58
11
14 20Prostaglan-
dine H2
COOH
OH
OH
leucotriène B4
5
8
11
15
20
12
Exemple des dérivés de l’acide arachidonique
Il existe de nombreuses prostaglandines et de nombreux leucotriènes !!!!
Les lipides des membranes: sources de médiateurs
Les médiateurs issus des glycérophospholipides (4/4)
médiateurs très actifs- dégradés très rapidement- rôle local
Prostaglandines, leucotriènes....
R
R
R
R
R
R
Médiateurs
Effet(s) physiologique(s)
Tissu A
Tissu B
Rôles physiologiques- contraction des muscles lisses( intestin, utérus, vaisseaux,)- agrégation plaquettaire- régulation du métabolisme
Rôles physiopathologiques- inflammation, fièvre (l’aspirine inhibe les cyclooxygénases)
Les lipides des membranes: sources de médiateurs
Prostaglandines et leucotriènes : rôles
Les médiateursdérivés dessphingomyélines
HO
3 CH-CH=CH-(CH2)12-CH3
2 CH-NH-
1 CH2O
sphingosine
O-P-O-CH2-CH2-N+-(CH3)3
O-
acide gras saturé
OC
==
Phosphocholine
OHO-P-O-CH2-CH2-N+-(CH3)3
O-
=
Phosphocholine HO
3 CH-CH=CH-(CH2)12-CH3
2 CH-NH-
1 CH2OH
sphingosine
acide gras saturé
OC
=
Sphingomyélinases (cf phospholipases C)
acide gras saturé OHO-C
=
HO
3 CH-CH=CH-(CH2)12-CH3
2 CH-NH2
1 CH2OH
sphingosine
CéramidasesIl existe plusieurssphingomyélinaseset céramidases(protéines et gènes)
Céramides
Les lipides des membranes: sources de médiateurs
Les médiateurs dérivés des sphingomyélines (1/2)
Actions physiologiques des dérivés des céramides et sphingosines
R
Stress ousignal de « mort »
Activation dessphingomyélinases
acides/neutres Hydrolyse desphingomyéline
CéramidesApoptose=
« mortprogrammée »
La production de céramides dans la cellule est une étape vers sa mort (apoptose)
Les lipides des membranes: sources de médiateurs
Les médiateurs dérivés des sphingomyélines( 2/2)
lipase pancréatique = estérase
a CH2O-OCCOO- C H b a CH2O-OC
CH2OHCOO C H CH2OH
COOH
COOH
monoglycéride (et diglycérides)
acides gras
les sels biliaires : des agents émulsifiants
TG
TG
sels biliaires
Emulsion
surface d'attaqueactivité de la lipase
Les lipides des membranes: sources de médiateurs
Les dérivés du cholestérol:les acides et sels biliaires (1/3)
6HO3 5
7
12 18
b
cholestérolStructure desacides biliaires
H
HO
OH
COOH
CH3
3
12
a
acide désoxycholique(acide secondaire)
H
HO
COOH
CH3
3a
acidelithocholique
(acide secondaire)
Acides secondaires: conversion des acides primaires par les bactéries intestinales (7 et 12 a-déhydroxylation)
HO OH
OH
COOH
CH3
3 7
12
aacide cholique
OH
H
HO
COOH
CH3
3 7a acide chénodé-soxycholique
H
Synthèse des acidesprimaires dans le foie
Les lipides des membranes: sources de médiateurs
Les dérivés du cholestérol:les acides et sels biliaires (2/3)
HO3 5
67
12 18
b
cholestérol 7a-hydroxycholestérol
HO3 5
6
7
12 18
b
OHNADPH+H+
O2
7a-hydroxylase
NADP+
cholyl-CoA
HO OH
OH
C-S-CoA
O
CH3
3 7
12
a
=
OH
H
HO
C-S-CoA
O
CH3
3 7a
chénodé-soxyl-CoA
=
NADPH+H+
+2CoASH + O2
CH3-CH2-C-S-CoA
O
=
Propionyl-CoA
Synthèse hépatiquedes acides biliairesprimaires
Les lipides des membranes: sources de médiateurs
Les dérivés du cholestérol:les acides et sels biliaires (3/3)
H
HO OH
OH
COO-
CH3
3 7
12
a
acide cholique(ou chénodésoxycholique)
Na+
partiehydrophobe
extrémitéhydrophile
Structure globaled'un sel biliaire
H
C - N - CH2 - COO- Na+
O
+H3N - CH2 - COO-
glycine
glycoconjugué
+H3N - CH2 - CH2 - SO3-
Taurine
H
C - N - CH2 - CH2 - SO3- Na+
O
tauroconjugué(3 1)
Les lipides des membranes: sources de médiateurs
Conjugaison des acides biliaires etformation des sels biliaires
O
O
O
HO
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
OH
OH
Testostérone
Estradiol
CH2OH
C = OOH
HOCH3
Cortisol
CH2OH
C = OO H C
Aldostérone
Sécrété(e) par
testicules
cortico-surrénales
cortico-surrénales
ovaires,placenta
Action
maturationspermatozoïdes
etc...
métabolismeglucidique
excrétionsels
cycleovarien
etc..
HO
3
17
2021
45
11
17
17
11
4 5
3
3
3
12 6
Les lipides des membranes: sources de médiateursLes dérivés du cholestérol : les hormones stéroïdiennes (1/6)
Cholestérol
Prégnénolone
Autres hormonesstéroïdiennes
Aromatases =Déplacement ou créationde doubles liaisons
Hydroxylases=Ajout de OH
Raccourcissement de la chaîne ramifiée
Activités spécifiques selon les glandes
Les lipides des membranes: sources de médiateurs
Les dérivés du cholestérol :les hormones stéroïdiennes (2/6)
H
22
H
HO3 A B
C D
H
OHOH
2NADPH + 2H+
2NADP+
2O2
2H2O
Oxydasecytochrome p450adrenoxine (Fe-S)
adrenoxin reductase (flavoprotéine)
Cholestérol
20,22-dihydroxy-Cholestérol
H
HO3 A B
C D17
2021
5
11
Les lipides des membranes: sources de médiateursLes dérivés du cholestérol : les hormones stéroïdiennes (3/6)
H
HO3 A B
C D
H
OHOH
Pregnénolone
H
HO3 A B
C D
H
O
OC
H
Desmolase
NADPH + H+ + O2
NADP+ + H2O
20,22-dihydroxy-Cholestérol
Isocaproaldéhyde
Les lipides des membranes: sources de médiateursLes dérivés du cholestérol : les hormones stéroïdiennes (4/6)
Pregnénolone
HO
O
H
H3 A B
C D17
20
21
45
11
18
Testostérone
Oestradiol
17-hydroxylase
aromatase
(testicules)
(ovaires)
Corticostérone
Aldostérone
21-hydroxylase11-hydroxylase
18-hydroxylase18-hydroxy- déshydrogènase
(surrénales)
Cortisol
17-hydroxylase
17- hydroxyPregnénolone
17- hydroxyProgestérone
D4,5 isomérase
21-hydroxylase11-hydroxylase
(surrénales)
Progestérone
D4,5 isomérase
(ovaires+ autres)
Les lipides des membranes: sources de médiateursLes dérivés du cholestérol : les hormones stéroïdiennes (5/6)
Mitochondrie
Cytosol
Réticulumendoplasmique
prégnenolone
prégnenoloneCorticostérone
Corticostérone
Aldostérone
Aldostérone
11-Désoxycortisol
11-Désoxycortisol
Cortisol
Cortisol
Vésiculede stockage
cholestérol
Esters decholestérol
cholestérol
cholestérolLes synthèses des hormones stéroïdiennesnécessitent des navettes entre
les mitochondries et le réticulum endoplasmique
Les lipides des membranes: sources de médiateursLes dérivés du cholestérol : les hormones stéroïdiennes (6/6)
Rôle important dans le métabolisme osseux
Carence = rachitisme
Apports alimentaires journaliers(apports faibles en D2, D3)
Synthèse au niveau de la peaupar exposition aux UV (D3)
Donc à la fois vitamine et hormone
Moléculela plus active
OH
OHHO
1,25 dihydro-cholécalciferol
Cholestérol(peau)
Précurseur alimentaires(intestin)
Rein
Foie
Les lipides des membranes: sources de médiateurs
Les dérivés du cholestérol : la vitamine D
chaîne isoprénique ( H2C CH
C CH2
CH3
(
n
Le cholestérol et les autres stérols sont des dérivés d’isoprènes
Les lipides des membranes: sources de médiateursLes lipides comportent d’autres molécules:
dérivés d’isoprènes
Motif polymérisé par les plantes pour la synthèse de nombreux composés
CaoutchoucEssence de térébenthine
(résine)
Caroténoïdes(précurseursvitamine A)
Vitamines liposolubles(vitamine E et K)
Les vitamines sont des molécules, indispensables en petite quantité,apportée par l’alimentation (végétaux)
Lipides : conclusions
Classe hétérogène de molécules hydrophobes ou amphiphiles
structure : acides gras, chaînes poly isopréniques, noyau stérol
propriétés physicochimiques : fluidité, amphiphilie
- lipides de réserve : TG - lipides de structure : PL, glycolipides, cholestérol - précurseurs de molécules actives : hydrolyse des PL, oxydation des acides gras (hormones stéroïdes) vitamines liposolubles
rôles : divers
Auto-test sur les dérivés de l’acide arachidoniqueet du cholestérol
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