UNIVERISTATEA DE MEDICINA SI FARMACIE “VICTOR BABES” TIMISOARAFACULTATEA DE MEDICINA GENERALA

DISCIPLINA DE HISTOLOGIE

IMUNOFENOTIPIZAREA CELULELOR NEUROENDOCRINE SI PATOLOGIA ASOCIATA ACESTUI TIP DE CELULE

Student Pirvu CatalinFacultatea de Medicina Generala,Anul II,Seria D,Grupa 23

Timisoara,2011

CUPRINS

1. Premia 2. Generalitati:

2.1. Anatomie si embriologie 2.2. Histologi

3. Imunofenotipizarea celulelor neuroendocrine: 3.1. Sinaptofizina 3.2. NSE 3.3. NCAM 3.4. NEUROG3 3.5. Cromogranina A

4. Implicatiile clinice ale imunofenotipizarii celulelor neuroendocrine: 4.1. Feocromocitomul 4.2. Cancerul pulmonar cu celule non-mici

Concluzie

1.PREMISA

Manifestarile unor anumite forme de cancer nu sunt intodeauna tipice.Acestea sunt intrigante pentru medic,punand probleme in procesul de diagnosticare.Cancerele atipice s-au dovedit in trecut dificil de diagnosticat,evaluat si tratat,dar astazi,noile metode de evaluare imunohistologice coroborate cu cele de radioimagistica,au facut depistarea unor forme de cancer considerate rare in trecut,un lucru relative uzual in clinica.Tumorile sistemului neuroendocrin difuz,sunt unele dintre acestea,iar in ceea ce urmeaza vom prezenta cateva aspecte imunomorfologice ale acestui tip de patologie,insotit de descrierea manifestarilor clinice,si eventual a solutiei curative acolo unde este cazul.

2.GENERALITATI Anatomia si embriologia sistemului neuroendocrin difuz:Localizate in tesutul epitelial,aceste celule au fost initial denumite sistem APUD (amine precursor

uptake and decarboxilation) si s-a constat ca prezinta origine embrionara comuna,la nivelul crestelor neuronale.Studii ulterioare au relevant existenta unui grup de celule neuroendocrine cu origine diferita,endodermala,care vor forma o varietate a celulelor APUD, denumite celule SNED (Sistemul Neuroendocrin Difuz).

Celulele apartinand sistemului neuroendocrin difuz(SNED) prezinta o dispozitie variata la nivelul organismului uman,fiind implicate in functia de reglare umorala,producand o serie de factori cu actiune endocrina,paracrina sau autocrina,precum si neurotransmitatori.

Ele sunt localizate la nivelul: tractului digestiv,unde formeaza o larga varietate:

a. celule G - secreta gastrina (stimuleaza secretia gastrica acida)b. celule S - elaboreaza secretina (stimuleaza secretia de suc intestinal, pancreatic si bila) c. celule D la nivelul regiunii fundice - secreta SS (inhiba secretia unor celule aflate în

vecinatate)d. celule I la nivelul mucoasei duodenale - secreta CCK (stimuleaza contractia VB)e. celule A de la nivel intestinal - secreta glucagonf. celule K - secreta GIP (inhiba secretia gastrica),

sistemului respirator-celule clare în arborele bronsic; sistemul urogenital si a glandele mamare; glandelor tiroide:celulele „C”; pileii:melanocitele.

Histologia:

Celulele sistemului APUD sunt cel mai larg raspandite la nivelul tractului digestiv-intestinul subtire si o portiune a intestinului gros- unde sunt prezente 28 de tipuri celulare ale acestui sistem polimorfofunctional.Aceste celule au fost denumite „clare” datorita comportamentului lor histologic.Datorita cantitatii insuficiente de membrane si endomembrane,aceste celule nu prezinta conditii de bazofilie respectiv acidofilie.Datorita acestui fapt,ele nu sunt evidentiabile in coloratie Hematoxilina-Eozina de rutina.Pe de alta parte,prezinta proprietatea de a precipita sarurile de Argint,fiind evidentiabile in impregnare argentica.

3.IMUNOFENOTIPAREA CELULELOR NEUROENDOCRINE

Originea embrionara din celule stem pluripotente,dispersate in intregul organism,si diferentiate spre linia neuroendocrina,pledeaza pentru expresia unor markeri comuni,atat la nivelul sistemul nervos cat si a SNED. Vom prezenta cativa markeri mai reprezentativi:

SINAPTOFIZINA (major synaptic vesicle protein )sau p38 este o proteina umana codata de gena SYP.Ea este specifica sistemului neuroendocrin,dar si unor celule din sistemul nervos central.Are o masa moleculara de 38kD,si 4 domenii transmembranare

.Functia sa nu este pe deplin cunoscuta,studii recente aratand ca sorecii de laborator,la care a fost eliminata sinaptofizina,au suferit tulburari comportamentale in sensul cresterii instinctului de invatare,si a scaderii capacitatii de orientare spatiala de lunga durata.

In imunohistochimie,ea este unul din markerii cei mai folositi in evidentierea celulelor neuroendocrine si a celulelor malignizate cu pornire din SNED.

ENOLAZA NEURONAL SPECIFICA(NSE-Neuron Specific Enolase) este o enzima glicolitica, ea fiind localizata in special in citoplasma neuronala. Neuron Specific Enolaza este una dintre cele cinci izoenzime ale enzimei glicolitice enolaza.

In neoplasmele neuroendocrine intalnim adesea coexpresia NSE si Chr A( chromogranin A). Izoenzima gamma-gamma a enolazei se intalneste in concentratie crescuta in sange in cadrul cancerului pulmonar cu celule mici si in neuroblastoma.

NSE poate fi eliberata in concentratie crescuta in sange in neoplasme neuronale sau neuroendocrine si de asemenea in cancerul pulmonar.

Cresteri ale NSE se intalnesc in neuroblastom, dar si alte tumori ale copiilor. Totusi nivelul de peste 100 ng/ml la copil este inalt sugestiv pentru neuroblastom.Cresteri se mai pot intalni si la pacienti care fac dializa.

Metoda de testare cea mai folosita se numeste RIA.Valorile de referinta:0-12.5-15 ng/mL. Valorile crescute:15-40 ng/ml.

NCAM(Neural Cell Adhesion Molecule) cluster de diferentiere CD56 este o glicoproteina cu rol de adezivitate celulara,exprimata pe suprafata celulelor SNC si SNED.Acest marker este exprimat uneori in cancerele pulmonare cu celule mari si diferentiere neuroendocrina.

NEUROG3 este de asemnea unul din markerii imunohistochimici ai SNED,regasit cu precadere la nivelul pancreasului si a a intestinului subtire.

CROMOGRANINA A (parathyroid secretory protein 1) este o proteina exprimata de celulele neuroendocrine,membra a familiei graninelor si codificata de gena CHGA.Ea este expimata de celule medulosuprarenale,paraganglionare,enterocromafine si de celulele beta alea pancreasului.Ea este un precursor al vasostatin, pancreastatin, catestatin si parastatin.

Ea reprezinta un marker al feocromocitoamelor,a cancerelor de pancreas si prostatice.

4.APLICATIILE CLINICE ALE IMUNOFENOTIPIZARIICELULELOR NEUROENDOCRINE

Importanta acestor celule este ca atunci cand tind sa se divida necontrolat,duc la aparitia unor sindroame neoplazice si a unor tumori pe care orice clinician ar trebui sa le ia in considerare atunci cand evalueaza un pacient cu manifestari tipice si atipice asociate.Dintre acestea,enumeram:

-Tractul Gastro-Intestial:Tumori carcinoide Sindromul Zollinger Ellison

Vipoamele Sindromul WDHA-Tiroida:Carcinom al medularei tiroidiene-Piele:Mielom Multiplu-Medulosuprarenala:Feocromocitom-Sindrom Wermers-neoplasm endocrin multiplu de tipul 1-Sindrom Sipples-neoplasm endocrin multiplu-Neoplasme endocrine multiple de tipul Iib-Tumori ale SNC:-Paraganglioame

-NeuroblastoameTNE(tumorile neuroendocrine) prezinta reactie imunohistochimica pozitivă pentru

cromogranina A, sinaptofizină, NSE (Enolaza Neuronspecifica) şi pentru receptori hormonali SST1-5, pentru hormoni gastro enteropancreatici: VIP, gastrină, insulină, glucagon sau pentru serotonină, dopamină 3.b. index de proliferare (agent nuclear KI-67)

Feocromocitomul

Feocromocitomul este o tumoare rara, localizata in majoritatea cazurilor in partea interna a glandei suprarenale (medulosuprarenala).

In conditiile formarii unui feocromocitom, glandele suprarenale produc unii hormoni in exces, ducand la cresterea tensiunii arteriale si a frecventei cardiace. Aceasta tumoare este amenintatoare de viata daca nu este depistata si tratata. Feocromocitomul poate aparea in cadrul unei neoplazii endocrine multiple (NEM) de tip IIA sau IIB. In 1% din cazuri, feocromocitomul se asociaza cu neurofibromatoza.

In majoritatea cazurilor (90%), feocromocitomul este o tumoare benigna (necanceroasa), iar cu ajutorul tratamentului, tensiunea poate fi readusa in limitele normale.

Celule neoplazice,implicate in producerea feocromocitomului,sunt derivate din celule neurosecretorii ale medulosuprarenalelor,si vor exprima in consecinta markeri celulelor SNED,dar in special,un nivel crescut al CgA.

Tratamentul este chirurgical,prin excizia formatiunii tumorale pe calea laparotomiei sau a laparoscopiei.Tratametul conservator include alfa blocante ale adrenoreceptorilor,si beta blocante.

CANCERUL PUMONAR CU CELULE NON-MICI

Intr-un studiu al Departamentului de Imagistica a Facultatii de Medicina din cadrul Universitatii de Medicina din Trondheim,Norvagia,se arata ca,dintr-un lot de 20 de cazuri de pacienti diagnosticati cu cancer pulmonar cu celule non-mici,probele de biopsie s-au dovedit pozitive in proportie de 10% la Sinaptofizina,5% pentru CgA si 20% pentru NCAM.Ceea ce dovedeste ponderea considerabila a implicarii celulelor SNED in procesele de malignizare neoplazica.

Concluzie:Datorita polimorfofunctionalitatii si a localizarii variate a celulelor SNED acestea

reprezinta un element histologic si anatomic de luat in seama in evaluarea pacientului oncologic cu elemente clinice contradictorii,care depasesc limitele tabloului clinic clasic.Imunohistochimia,vine sa sustina diagnosticul clinicianului,si sa sprijine progresul terapiei anticanceroase sau paleative in cazul TNE,oferind toate informatiile necesare pentru alegerea unei conduite terapeutice cat mai favorabile