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ProjektverwaltungVon Planung über Kostenkalkulation und Personaleinstellung bis hin zur Kostenabrechnung

Ines Barnewitz

14.06.2019

•Antragseinreichung

•Planung / Kostenkalkulation

•Personaleinstellung

•Kostenabrechnung

Aufgaben der Drittmittelverwaltung

Von Planung über Kostenkalkulation und Personaleinstellung bis hin zur Kostenabrechnung

Information an Forschungsdekanat und Dekanat/Drittmittelstelle

•Warum sollen Forschungsdekanat und Präsidium informiert werden?

• Forschungsdekanat: Unterstützung der Forscher/innen, indem formale Anforderungen überprüft werden

• 3M-Stelle: Beratung zum Finanzplan, Prüfung auf sachliche Richtigkeit (z.B. Personalkosten-Ansätze)

• Präsidium: Vorbereitung der Unterschrift Dekan und Geschäftsführer (zeitliche Planung)

Geplant: Antragsberatung

Ablauf Antragseinreichung


Planung und Kostenkalkulation

• Stehen die notwendigen Arbeitsplätze zur Verfügung?

• Stehen die Räumlichkeiten zur Verfügung?

• Sind die Kosten in der richtigen Kostenart beantragt?

• Sind die angesetzten Kosten realistisch (insb. Brutto-Lohnkosten)?

• Sind Investitionen über 20.000€ geplant?• Sind keine Posten vergessen worden?

(Versicherung, Fahrtkosten, Auslandsfahrtkosten, …)


Planung - Nach Projektgenehmigung

• Die Zeit zwischen Projektgenehmigung und Projektstart sollte unbedingt genutzt werden, um den administrativen Ablauf zu planen.

• Lesen Sie den Mittelbescheid und die ANBest!

In diese Überlegungen sollte die Drittmittelstelle einbezogen werden bzw. Beratung nachgefragt werden.Geplant: Obligatorische Erstberatung mit der Drittmittelstelle.

• Benennen Sie bitte Ihre Projekte eindeutig und unterscheidbar.


Planung - Nach Projektgenehmigung

• Klärung der Bedingungen des Projektträgers: Fristen, Fälligkeit von Berichten, Bedingungen der Mittelverausgabung

• Zeitplan für den administrativen Ablauf

• Stellenausschreibungen

• Notwendige Absprachen mit den Kliniken

• Anschaffungen

• Vertragsschließungen

• Andere?


Personal – Stellenbesetzung intern

MHB-intern: Neuer Vertrag, Vertragsergänzung

Klinik-intern: Reduktion Klinikvertrag, MHB-Vertrag zusätzlich

•Achtung Eingruppierung! • Forschungstätigkeit ist nicht unbedingt

ärztliche Tätigkeit.

• Beantragte Stelle muss mit MA-Profil übereinstimmen.

• Eingruppierung geschieht durch Drittmittelverwaltung nach TV-L


Projektablauf - Bezahlung von Rechnungen (ideal)


Projektablauf - Bezahlung von Rechnungen

Sorgen Sie bitte für vollständige Informationen auf der Rechnung:

• Anschrift: Medizinische Hochschule CAMPUS GmbH, Fehrbelliner Str. 38, 16816 Neuruppin

• Zusätzliche Informationen: Kostenstelle, -name, -ansprechpartner

[email protected]

Besprechen Sie Ihre Bedarfe vor der Vertragserstellung mit der Drittmittelstelle und planen Sie genug Zeit für eine Prüfung der Verträge ein.


mailto:[email protected]

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Fragen

[email protected]


Interne ForschungsförderungForschungsworkshop MHB intern

Patricia Ruiz

14. Juni 2019

Forschungsbereiche

Gesundheit und Krankheit des Alterns bei populationsrelevanten Erkrankungen

09.07.2019 2

Herzkreislauf-

erkrankungen

Onkologische

Erkrankungen

Seelische

Gesundheit

Patienten-orientierte Grundlagenforschung

Klinische Forschung

Versorgungsforschung

Psychologie

7. März 2019 Interne Forschungsförderung / Reißig 3

Forschungsförderung MHB intern

Jährliches Fördervolumen 450.000 €Projektgebundene

Förderung

128.000 €• Ex-ante

Clinical Scientist Stellen

102.000 €• Ex-ante

LOM

220.000 €

• Ex-post

Publikationspreis

• Ex-post

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Projektgebundene Förderung

Jährliches Fördervolumen 128.000 €

• Ex-ante, kompetitiv, begutachtet durch FK

• Anschubfinanzierung für kleine Projekte in Vorbereitung DM-Antrag

• Max. 10.000 €/a → beantragt wird keine Pauschale sondern eine begründbare Summe• Max. 24 Monate → beantragte Laufzeit richtet sich nach dem Projekt• Evaluation des Projektabschlusses (Bericht, Publikation, Folgeanträge)

• 7-10 Projekte förderbar

• Antragsvoraussetzung:

(1) Nachwuchswissenschaftler <10 Jahre Hochschulabschluss oder < 6 Jahre nach Promotion

(cum laude)

(2) Mitarbeiter der MHB oder einer der Trägerkliniken, Lehrkrankenhäuser, kooperierenden

(3) Einordnung in einem Profilbereich

• Ein Mitarbeiter kann grundsätzlich nur einen Antrag stellen.

• Antragsunterlagen: Projektbeschreibung / Kostenkalkulation → siehe Homepage / Forschung

7. März 2019 Interne Forschungsförderung / Reißig

Stichtag 30. April

5

Clinical Scientist Stellen



• Ex-ante, kompetitiv, begutachtet durch FK

• Kernelement dieses Programms ist die geschützte Zeit für Forschung:

bei 6-monatiger Laufzeit 100% bzw. bei 1-jähriger Laufzeit 50%

• Max. 38.000 € für Ärzte (max. 2 Stellen)• Max. 26.000 € für Psychologen (1 Stelle)• Verlängerung durch Trägereinrichtung möglich und bevorzugt.

• Evaluation des Projektabschlusses (Bericht, Publikation, Folgeanträge)

• Antragsvoraussetzung:

(1) Nachwuchswissenschaftler <10 Jahre Hochschulabschluss oder < 6 Jahre nach Promotion,

nach FA

(2) Mitarbeiter* der MHB oder einer der Trägerkliniken, Lehrkrankenhäuser, kooperierenden

Krankenhäuser oder Gastwissenschaftler der MHB

(3) Einordnung in einen Profilbereich

• Ein Mitarbeiter kann grundsätzlich nur einen Antrag stellen.

• Antragsunterlagen: Projektbeschreibung → siehe Homepage / Forschung

Stichtag 30. April

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Leistungsorientierte Mittel (LOM)


• Ex-post

• Erfasst werden für jede Klinik/Institut/Abteilung (pro MHB-Professur):

(1) Peer reviewed Publikationen und Monographien mit MHB-Affiliation des Vorjahres

(2) Verausgabte DM über MHB des Vorjahres

• LOM stehen dem Klink-/Institutsdirektor/Psychologieprofessur zur Verfügung, frei für Forschung einsetzbar

• Abfrage der Daten erfolgt mit Erfassung des Forschungsberichtes zum 31. Januar eines jeden Jahres via FactScience und über ein entsprechendes Formular (Zusendung erfolgt am 1. November durch das PDFW)


Stichtag 31. Januar

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Publikationspreis

Jährliches Fördervolumen ab 2020 4.000 €

• Ex-post, kompetitiv, begutachtet durch FK

• Besonders herausragende Publikationen werden einmal im Jahr durch die MHB ausgezeichnet

• Antragsberechtigung: Angehörige der MHB und assoziierte Wissenschaftler

• Peer reviewed Originalpublikation im Kalenderjahr vor Antragsstellung

• Richtlinie → siehe Homepage / Forschung


Stichtag 31. Mai

09.07.2019 8

09.07.2019 9

Servicestelle für ELektronische

ForschungsförderInformationen, ELFI

09.07.2019 10

https://elfi.info/

… Versorgungsforschung

09.07.2019 11

FHbP - Projektförderung... schwerpunktmäßig der Förderung der Versorgungsforschung widmen.

DMSG - Forschungsmittel..., Versorgungsforschung), jeweils mit klarem Bezug zur Multiplen SkleroseDDS - Projektförderung... der Versorgungsforschung. Die Förderschwerpunkte liegen auf Prävention und Versorgung des Typ-2-Diabetes...

Prof. Dr. med. Karsten Weylandt

Prof. Dr. rer. nat. Patricia Ruiz Noppinger

Dr. rer. nat. Kathrin Reißig

Dipl.-Betriebswirtin (VWA) Eileen Ulbrich

Prodekanat für Forschung und Wissenschaft

Medizinische Hochschule Brandenburg

Hochstraße 29

14770 Brandenburg an der Havel

E-Mail: [email protected]

Tel.: 03381/41-1260; -1268; -1264

Fax.: 03381/41-1269

Medizinische Hochschule Brandenburg CAMPUS GmbH (gemeinnützig)

Fehrbelliner Straße 38

16816 Neuruppin

www.mhb-fontane.de

[email protected]

Clinical Research Center BrandenburgKoordinierungszentrum für Klinische Studien Brandenburg (KKS-BB)

Datum: 14.06.2019

Im Aufbau

Project Management

Institut für Biometrie und Registerforschung

Professur für Pharmakologie

Mai 2019

Projektmanagement

Vorstand, QM, LeitungKKS-BB

Mai 2018 Okt 2018

Neu

KKS-BB 3

Organisation des KKS-BB

Projekt-

managementSafetyBiometrie Monitoring

& Daten-

managementQualitäts-

management

Vorstand

Kooperierende KlinikenKlinikum

BrandenburgRuppiner Kliniken

Klinikum Bernau

Klinikum Rüdersdorf

KKS-BB 4

Hier können wir Sie bereits unterstützen:

Klinische

Studie

Projekt-

management

Pharmakovigilanz

Biometrie Monitoring

Sponsorschaft

• Sponsorschaft

• Studiendesign / Fallzahlkalkulation

• Kostenkalkulation

• Unterstützung bei Fördermittelanträgen

• Erstellung von Studiendokumenten

• Ethik und Behörden

• Studienkoordination (multizentr. Studien)

• Vertragsverhandlungen

• (Datenmanagement)

• Statistische Analyse

• Medical Writing

Datenmanagement

KKS-BB 5

Ausbildung

• GCP-Kurs (Mai 2019 Brandenburg)

KKS-BB

6

Kontakte

Projektmanagement

Dr. rer. nat. Kristin Schnuppe

Phone: +49 3391 - 39 14663


Web: https://www.mhb-fontane.de/kks-bb.html

Biometrie

Prof. Dr. Michael Hauptmann

Phone: +49 3391 – 39 14580


Campus Ruppiner Kliniken

Haus O, DG, Raum 311 und 312

Fehrbelliner Straße 38

16816 Neuruppin

Systematische Literaturrecherche und Reviews Die Basis klinischer Studien

Prof. Christine Holmberg

Institut für Sozialmedizin und Epidemiologie

2. Forschungsworkshop klinische Studien - 14.06.2019

Übersicht

19. Oktober 2017 Präsentationstitel/Name 2

1. Literaturübersichten – Was gibt es?

Wann macht man was?

Was ist das Ziel?

2. Vorgehen beim Erstellen von Literaturübersichten

Narrative Reviews

Systematic Reviews

Metasynthesis

3. Zu guter Letzt

Saks, M. and J. Allsop (2012). Researching health: Qualitative, quantitative and mixed methods, Sage.

Rycroft-Malone, J., et al. (2012). "Realist synthesis: illustrating the method for implementation research." 7(1): 33..

Typen von Reviews/Literaturübersichten

3

Narrative Review Systematische Review Realist Review Metasynthese, Meta-Ethnographie

• Ist die häufigste Art eines Literaturrückblicks

• Ziel ist es zu zeigen, wie Konzepte, Theorien und Methoden in bestimmten Themenbereichen entwickelt wurden

• frühere Forschungen zu analysieren und zu synthetisieren

• wichtige Methodik in der evidenzbasierten Medizin

• fasst die Ergebnisse aller Studien zu einer medizinischen Behandlung zusammen, prüft ihre Qualität und analysiert sie nach einem festgelegten, methodisch durchdachten Prozess

• ein zunehmend populärer Ansatz für die Überprüfung und Synthese von Evidenz, die sich auf das Verständnis der Mechanismen konzentriert, nach denen eine Intervention funktioniert (oder nicht)

• Fasst qualitative Daten zusammen, um das Forschungsfeld neu zu interpretieren

• Hilft bei der Entwicklungneuer Theorien über ein Phänomen

Warum brauchen wir Literaturübersichten?

4

Zur Entwicklung wissenschaftsbasierter Forschungsfragen

Deshalb zwingend notwendig…..

1. als Grundstein einer Antragstellung

2. zur Synthese vorhandener Informationen

3. als Basis klinischer Studien


Medizinische Hochschule Brandenburg Theodor Fontane- Sommersemester 2019 5

Notwendigkeit, um wissenschaftsbasierte Fragestellungen zu entwickeln

Kritische und differenzierte Auseinandersetzung mit wissenschaftlichen Themen vor dem Hintergrund eigener Forschungsfragen

Aussagen und Argumente absichern, Neues erarbeiten und diese von bereits vorhandenem abgrenzen können

https://www.uni-muenster.de/imperia/md/content/ulb-tutor2/e-tutorials/skript_suchstrategien.pdf



Ziele

Abbilden des Wissenstandes

Untersuchen der Relevanz einer Forschungsfrage

Beantwortung einer wissenschaftl. Forschungsfrage

https://www.uni-muenster.de/imperia/md/content/ulb-tutor2/e-tutorials/skript_suchstrategien.pdf

Grundstein der Antragstellung

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Wichtige Aspekte für Geldgeber:

1. Wie bedeutend ist das Problem?

• Krankheitslast

• Vernachlässigter Forschungsbereich

2. Was wissen wir und was wissen wir bisher nicht?

3. Potentieller Impact

• Wissenschaft

• Gesundheitspolitik

• Klinische Praxis

• Öffentliche Gesundheit

Vorgehen Literaturübersicht allgemein


Suchprofil festlegen

1. Thema definieren; Definition von Ein- und Ausschlusskriterien

2. Literaturbedarf bestimmen

3. Parameter der Suche festlegen, z.B. Sprache, Zeitraum

Was, Wo, Wie, Warum dokumentieren





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• frühere Forschungen zu bewerten, zu analysieren und zu synthetisieren






Synthese vorhandener Evidenz

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• Das Risiko für zufällige Fehler wird geringer, falls eine große Menge an Beobachtungen zusammengefasst werden kann

• Mögliche systematische Fehler einzelner Studien können beurteilt werden, da die Güte des Designs der einzelnen Studien in der Übersicht berücksichtigt wird

• Die Generalisierbarkeit kann steigen, falls bspw. Studien aus verschiedenen Kontexten, oder bei verschiedenen Patientengruppen einfließen

• Wie ist die Evidenzlage zu einer klinischen Intervention?• Besteht ausreichend Evidenz für einen möglichen positiven Effekt?• Wurden bisher nur Beobachtungsstudien durchgeführt?• Sind Ergebnisse aus vorhandenen RCTs bereits überzeugend?

• Falls vorhandene RCTs nicht überzeugen:• Patientencharakteristika zu spezifisch (externe Validität)?• Geringe Validität der Messmethodik des klinischen Endpunkts?• Loss-to-follow-up, oder Verblindung problematisch?• Zu geringe Fallzahl?

• Bestehen Hinweise auf unerwünschte Wirkungen der Intervention?

• Wie groß ist der zu erwartende Effekt (zur Fallzahlplanung)?

Besteht kollektive Equipoise? – Darf randomisiert werden?

Basis klinischer Studien

11




12










Systematische Review

13

A systematic review is …

“… a review which is prepared using a documented systematic approach, in order to minimisebias and random errors” (Chalmers/Altman, 1995)

Systematic Review. I. Chalmers and D. G. Altman (eds), BMJ Publishing Group, London, 1995.

• 1909 - 1988

• Studium in Cambridge

• Studium der Medizin in London

• Studium der Epidemiologie in London

• Kriegsgefangener in Deutschland

Archibald Cochrane

14

Chalmers, I. (2008). Archie Cochrane (1909-1988). J R Soc Med. 2008 Jan; 101(1): 41–44.Gerris J. (2008). The legacy of Archibald Cochrane: from authority based towards evidence based medicine. Facts Views Vis Obgyn. 2011; 3(4): 233–237.

“I remember at that time reading one of those propaganda pamphlets, considered suitable for POW [prisoner of war] medical officers about “clinical freedom and democracy”. I found it

impossible to understand. I had considerable freedom of choice of therapy: my trouble was

that I did not know which to use and when. (…) I knew that there was no real evidence that anything we had to offer had any effect on tuberculosis, and I was afraid that I shortened the

lives of some of my friends by unnecessary intervention.”„Poems from Prison“ (1954)

Archibald Cochrane

15Chalmers, I. (2008). Archie Cochrane (1909-1988). J R Soc Med. 2008 Jan; 101(1): 41–44.

Archibald Cochrane

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"It is surely a great criticism of our profession that we have not organized a critical summary, by specialty or subspecialty, adapted periodically, of all relevant randomized controlled trials”

(1979)

Chalmers, I. (2008). Archie Cochrane (1909-1988). J R Soc Med. 2008 Jan; 101(1): 41–44.

The Cochrane Collaboration

17

1989: Entwicklung der Oxford Database of Perinatal Trials durch Iain Chalmers

1993: Weiterentwicklung der Datenbank in die Cochrane Pregnancy and Childbirth Database

1993: Gründung der Cochrane Collaboration

1993: Beginn der Arbeit am Cochrane Handbook

1995: Veröffentlichung der Cochrane Database of Systematic Reviews (CDSR)

…2015: über 31000 Beitragende aus über 120 Ländern

www.cochrane.de, 2019

https://community.cochrane.org/handbook-sri/chapter-1-introduction/11-cochrane/112-brief-history-cochrane, 11.06.2019

https://community.cochrane.org/handbook-sri/chapter-1-introduction/11-cochrane/112-brief-history-cochrane

Cochrane Deutschland

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Gründung von Cochrane Deutschland im Jahr 1999

• als Regionales Zentrum der Cochrane Collaboration

• Ziel: Unterstützen der Cochrane Netzwerkmitglieder in Deutschland, sowie Öffentlichkeitsarbeit

Bis Ende 2013 Teil des Departments für Medizinische Biometrie & Medizinische Informatik der Universitätsklinik Freiburg


https://www.cochrane.de, 11.06.2019

https://www.cochrane.de/

Cochrane Review Groups

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Prozess von Registrierung bis Publikation einer Review

(Beispiel anhand der Brustkrebs Gruppe):

1. Einreichen eines Antragformulars für eine systematische Review an die Brustkrebs Gruppe.

• Vor dem Stellen eines Antrags unbedingt überprüfen, dass das Thema nichtmit bereits angenommenen Anträgen, Protokollen und Reviews überlappt

2. Im Falle der Annahme wird das Thema in der Cochrane Library registriert

3. Publizieren eines Protokolls in der Cochrane Library

4. Publikation und regelmäßiges Aktualisieren der Review in der Cochrane Library


https://breastcancer.cochrane.org/whats-involved-doing-cochrane-systematic-review, 05.06.2019

https://breastcancer.cochrane.org/whats-involved-doing-cochrane-systematic-review

Cochrane - Materialien

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Cochrane Handbook:

http://handbook-5-1.cochrane.org/

RevMan5:

Vorbereitung von Protokollen und vollständigen Reviews, Erfassung von Studiencharakteristika, Erstellung von Tabellen und Grafiken, Meta-Analysen

https://community.cochrane.org/help/tools-and-software/revman-5/revman-5-download


http://handbook-5-1.cochrane.org/

https://community.cochrane.org/help/tools-and-software/revman-5/revman-5-download

Vorgehen

21

1. Ziel der Literaturübersicht definieren

2. Einschlusskriterien der Studien definieren

3. Literaturrecherche durchführen

4. Studien identifizieren, die die Einschlusskriterien erfüllen

5. Daten der Studien extrahieren

6. Qualität der einzelnen Studien bewerten

7. Daten analysieren

8. Qualität der Literaturübersicht bewerten

9. Ergebnisse interpretieren

Ziel der Literaturübersicht definieren

22

Was ist eine gute Forschungsfrage?

Vorgehen

23










Einschlusskriterien definieren

24

PICO(S) Framework:

P opulation

I ntervention (oder Exposition)

C ontrol – Vergleichs- oder Kontrollgruppe

O utcome – klinischer Endpunkt

(S tudiendesigns)

(S cope)

Einschlusskriterien definieren

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Studiendesigns:

Wann kommen zusätzlich Beobachtungsstudien infrage?

Scope:

Breit, oder eng gefasst? (geleitet durch die Forschungsfrage)

Vorgehen

26










Literaturrecherche

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Publikationsstatus:

- Nur im peer-review publizierte Studien?

- graue Literatur? (Konferenzabstracts, Doktorarbeiten, …)- Nicht publizierte Literatur?

(Forscher müssen kontaktiert werden; eine systematische Suche ist schwierig)

Zeit der Publikation:

- Wie weit zurück in die Vergangenheit?

Sprache:

- Englisch oder auch andere Sprachen?

Literaturrecherche

28

Datenbanken:

• Bei klinischen Fragen wenn möglich immer Medline (=Pubmed) und Embase

Literaturrecherche

29

Weitere Datenbanken sollten je nach Thema ergänzt werden:

• Cochrane Library (CENTRAL, etc.)

• Web of Science

• WHO Datenbanken (LILACS, AIM, IMEMR)

• Popline

• EconLit

• PsycINFO

• CINAHL

• …

Literaturrecherche

30

Suchstrategie:

• Meistens eine Kombination aus Thesaurus (MeSH Term) und Einzelschlagworten

• Dokumentation der Anzahl der Hits für unterschiedliche Suchstrategien (in Office oder RevMan 5)

• Festlegen auf eine Strategie

Literaturrecherche

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Die Suche per Suchmaschine übersieht oft einzelne Studien, weshalb Literaturverzeichnisse der eingeschlossenen Studien nach Querverweisen („cross-references“) durchsucht werden sollten:

• Wenn nur wenige cross-references gefunden werden ist dies ein Qualitätsmerkmal der Suchstrategie

• Wenn viele cross-references gefunden werden, sollte die Suchstrategie überarbeitet werden

Literaturrecherche

32

Stephens G, Derry S, Moore RA. Paracetamol (acetaminophen) for acute treatment of episodic tension-type headache in adults. Cochrane Database ofSystematic Reviews 2016, Issue 6. Art. No.: CD011889.

Vorgehen

33










Studien einschließen

34

Erstellen einer Liste aller in der Literaturrecherche identifizierten Studien

Bspw. Excel Tabelle: Je ein Blatt pro Datenbank mit Titel, Autor, Link zum Abstract


35

2 Personen entscheiden unabhängig voneinander über den Einschluss

Eine 3. Person entscheidet in Fällen, in denen keine Übereinstimmung herrscht

a.• screenen der Titel auf Übereinstimmung mit Einschlusskriterien

b.• screenen der Abstracts auf Übereinstimmung mit Einschlusskriterien

c.• screenen der Volltexte auf Übereinstimmung mit Einschlusskriterien


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Dokumentation bspw. in

PRISMA flow diagram

Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, The PRISMA Group (2009). Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses: The PRISMA Statement. PLoS Med 6(7): e1000097.

Vorgehen

37










Datenextraktion

38

Alle extrahierten Informationen in zweiter Datenbank sammeln

• Ermöglicht schnelles Erstellen von Datensätzen für Metanalyse/Metaregression

Min. 2 Personen extrahieren die Daten im Idealfall unabhängig voneinander

Datenextraktion

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„Good Practice Data Collection Form“ der Effective Practice and Organisation of Care Group

12 Seiten DIN A4!

Enthaltene Informationen:

Basisinformationen, Übereinstimmung mit Einschlusskriterien,

Studiendesign, risk-of-bias Assessment, Studienpopulation,

Intervention, Kontrollgruppe, Ergebnisse …

Vorlagen können als Ausgangspunkt für ein eigenes Formular verwendet werden.

https://epoc.cochrane.org/resources/epoc-resources-review-authors


Datenextraktion

40

Ausschnitt aus dem Good Practice Data Collection Form der EPOC Gruppe:


Vorgehen

41










Qualität der einzelnen Studien bewerten

42

Hilfsinstrument zur Beurteilung von Interventionsstudien:

www.riskofbias.info

5 Domänen:

1. Beurteilung des Randomisierungsprozesses

2. Beurteilung von Effekten durch das Zuordnen einer Intervention

3. Beurteilung des Einflusses von fehlenden Messungen

4. Beurteilung des Einflusses von Messfehlern des klinischen Endpunktes

5. Beurteilung womöglich selektiv berichteter Ergebnisse

2 Personen bewerten die Qualiät unabhängig voneinander

Higgins JPT, et al. A revised tool for assessing risk of bias in randomized trials In: Chandler J, McKenzie J, Boutron I, Welch V (editors). Cochrane Methods. Cochrane Database ofSystematic Reviews 2016, Issue 10 (Suppl 1). dx.doi.org/10.1002/14651858.CD201601

http://www.riskofbias.info/


43



44

Hilfsinstrumente zur Beurteilung von Beobachtungsstudien:

QUIPS tool

Newcastle-Ottawa Scale for Cohort Study Quality

Hayden JA et al., Assessing bias in studies of prognostic factors. Ann Intern Med. 2013 Feb 19;158(4):280-6. doi: 10.7326/0003-4819-158-4-201302190-00009.

http://www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/oxford.asp

http://www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/oxford.asp

Vorgehen

45



3. Recherche







Daten analysieren

46

MetaanalyseKeine

Metaanalyse

Daten analysieren

47


… und am Ende retten wir Leben …

49

“As with many interventions intended to prevent ill health, the effectiveness of parachutes has not been subjected to rigorous evaluation by using randomised controlled trials. Advocates of evidence based medicine have criticised the adoption of interventions evaluated by using only observational data. We think that everyone might benefit if the most radical protagonists of evidence based medicine organised and participated in a double blind, randomised, placebo controlled, crossover trial of the parachute.”

Gordon CS Smith & Jill P Pell (2003). Parachute use to prevent death and major trauma related to gravitational challenge: systematic review of randomised controlled trials. BMJ 2003; 327:1459-1461




50









• Hilft bei der Entwicklungneuer Theorien über ein Phänomen und es zu verstehen

degenerative Erkrankung der zentralen Netzhaut, der Makula Bei der fortgeschrittenen AMD unterscheidet man zwischen trockener

(geographischen) und feuchten (neovaskulären) AMD

Epidemiologie:

• Mit 50% die häufigste Ursache für Sehbehinderungen im Alter > 60 Jahre• Im Jahr 2012 geschätzte 1.608.000 AMD- Betroffene

Risikofaktoren:

• Fortgeschrittenes Alter• Erbliche Vorbelastung• Rauchen

(BVA, 2018)51

Altersbedingte Makuladegeneration (AMD)

Symptome:

Anfangsstadium: • ohne Symptome

Fortgeschrittenes Stadium:

• Verzerrungen von geraden Linien • Kreisrunder Gesichtsfeldausfall• Visusveränderungen bis hin zu Sehbehinderung bzw. Erblindung

(BVA, 2018) 52

Altersbedingte Makuladegeneration (AMD)

https://www.augenklinik.de/aktuelles/artikel/informationsabend-zur-amd-altersbedingte-makuladegeneration.html

.

• Was bedeutet eine Sehbehinderung aufgrund der AMD für Menschen im Alter ?

• Wie bewältigen die Betroffenen ihren Alltag mit Sehbehinderung?

• Wie beurteilen Betroffene mit AMD ihre medizinische Versorgung ?

Forschungsfragen einer Metasynthese zu AMD

53Thier, Holmberg. Under Review. The patients’ view: Age-related macular degeneration and its effects - A meta-synthesis

Protokoll


Datenextraktion

19. Oktober 2017 Präsentationstitel/Name 55Thier, Holmberg. Under Review. The patients’ view: Age-related macular degeneration and its effects - A meta-synthesis


Ergebnisse

Flow- Chart


Being independent for a long time,

most of your life, you feel as if you

are putting your carer to an

unnecessary burden at times

Coping with vision lossLebensstil ändern

Positivität

“What I used to do by sight, I can do by feel in many cases… You figure a lot of these

things out by yourself, you have to.”

A life shaped by lossesVerlust des Sehens

Verlust von täglichen AktivitätenVerlust der Selbstständigkeit

„I can‘t read the magazines. It‘s the mainthing that changed my life completely“

The burden of medical treatmentInformationsdefizit über AMD &

HilfsangeboteNebenwirkungen der AMD

“ I received no news about the result. They said nothing. I did not get to know what

was going on..”

“ Being independent for a long time, most of your life, you feel as if you are putting your carer to an

unnecessary burden at times”

Thier, Holmberg. Under Review. The patients’ view: Age-related macular degeneration and its effects - A meta-synthesis

Back to Cochrane…..


“‘The Germans dumped a young Soviet prisoner in my ward late one night. … He had obvious gross bilateral cavitation and a severe pleural rub. I thought the latter was the cause of the pain and the screaming. I had no morphia, just aspirin, which had no effect. I felt desperate. I knew very little Russian then and there was no one in the ward who did. I finally instinctively sat down on the bed and took him in my arms, and the screaming stopped almost at once. He died peacefully in my arms a few hours later. It was not the pleurisy that caused the screaming but loneliness. It was a wonderful education about the care of the dying. I was ashamed of my misdiagnosis and kept the story secret.’”(Cochrane, Archie, L, (with Max Blythe), One man's medicine, London: British Medical Journal (Memoir Club) 1989; p 82)

Hurwitz, B. (2017). Narrative Constructs in Modern Clinical Case Reporting. Studies in History and Philosophy of Science; 62:65-73

Klinische Studien als Grundlage für Systementscheidungen

Vortrag an der MHB im Rahmen des Workshops klinische Studien

14. Juni 2019

Alexandra NoltingAbteilung Fachberatung Medizin

Gemeinsamer Bundesausschuss

Seite 2 | 14. Juni 2019 | Forschungsworkshop klinische Studien. Klinische Studien als Grundlage für Systementscheidungen

© 2019, Alexandra Nolting

Antworten (in % der Befragte):35% wussten es nicht

31% Spitzenverband der gesetzlichen Krankenkassen

24% Bundesministerium für Gesundheit

7% G-BA

Frage: Wer entscheidet über die Leistungen in der Versorgung

im Rahmen der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV)?



Agenda

1. G-BA: Aufgaben, Strukturen und Rolle im Gesundheitswesen

2. Nutzenbewertung im G-BA und EbM

3. Klinische Studien zur Erprobung neuer Methoden



Agenda






Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA)

G-BA regelt die Leistungsansprüche, aber nicht deren Vergütung! X

• …ist das oberste Beschlussgremium der gemeinsamenSelbstverwaltung von Ärzten, Zahnärzten, Psycho-therapeuten, Krankenhäusern und Krankenkassen(„Träger“)

• …konkretisiert in Form von Richtlinien (untergesetzlicheNormen) verbindlich den Leistungskatalog der GKV für etwa70 Millionen Versicherte

• …steht unter der Rechtsaufsicht des BMG, ist aber keinenachgeordnete Behörde

• Gesetzliche Grundlage: §§ 91, 92 SGB V



Arbeitsteilung / Rechtsstellung G-BA

• Gesetzgeber stellt grundlegende Anforderungen

• Ausgestaltung durch die sogenannte Selbstverwaltung (u.a. Gemeinsamer Bundesausschuss)

• ergänzende Maßnahmen auf Landesebene / vertragliche Regelungen der Selbstverwaltungspartner



Zentraler Auftrag des G-BA

Gewährleistung einer ausreichenden,zweckmäßigen und wirtschaftlichen Versorgung

Konkretisierung und Ausgestaltung desLeistungskatalogs der GKV

• u.a. durch Bewertung von Methoden hinsichtlich Nutzen, medizinischer Notwendigkeit und Wirtschaftlichkeit

Verfahrensordnung des G-BA (seit 2005):

• strukturierter Verfahrensablauf für Beratungen im G-BA

• einheitliche und sektorenübergreifende Regelung der Anforderungen an die wissenschaftliche Bewertung des Nutzens und der medizinischen Notwendigkeit von Maßnahmen



Zusammensetzung des Plenums

GKV-Spitzenverband (vertritt gesetzliche Kassen)

Patientenvertreter: Mitberatungs- und Antragsrecht,Kein Stimmrecht

DKG: Deutsche Kranken-hausgesellschaftKBV: Kassenärztliche BundesvereinigungKZBV: Kassenzahnärztliche Bundesvereinigung



Strukturen - Unterausschüssezusätzlich:

zur Zeit 126 aktive AGs

Plenum



Exkurs: Die Geschäftsstelle

Aufgaben u.a.: • inhaltliche Vor- und Nachbereitung von Sitzungen, Erstellen

der Beratungsunterlagen, Moderation, Protokollführung • juristische und methodische Beratung der Gremien sowie

wissenschaftliche Recherchen• Presse-/ Öffentlichkeitsarbeit; Beantwortung Anfragen

Vertretung des G-BA nach Außen (Vorträge, Gericht…)

Zur Neutralität verpflichtet

• neutrale und unabhängige Geschäftsführung der Gremien;

• Transparenz der Verfahren sichern



• medizinisch-(zahn)ärztliche Vorgehensweisen

• mit eigenem theoretisch-wissenschaftlichen Konzept (Kombination von Intervention und Indikation/Population)

• von anderen Verfahren unterscheidbar• systematische Anwendung in der Untersuchung

oder Behandlung bestimmter Krankheiten• ‚Methode‘ und ‚Medizinprodukt‘ und ‚Hilfsmittel‘

nicht identisch

• Hilfsmittel dient dem Behinderungsausgleich• bei Methode ärztliches Behandlungskonzept

erforderlich

Was sind Untersuchungs- oder Behandlungsmethoden?

Seite 12 | 8. Juli 2019 |Nutzenbewertung von Untersuchungs- und Behandlungsmethoden im G-BA – neuere Entwicklungen. Jahrestreffen der DFGMA© 2016, Alexandra Nolting; Abteilung Fachberatung Medizin in der Geschäftsstelle des G-BA

Methodenbewertung

nach Antragstellung durch

G-BA-Träger

• Früherkennung von

Krankheiten (§ 25 Abs. 3

SGB V)

• vertragsärztliche

Versorgung (§ 135 Abs. 1

SGB V)

• Krankenhausbehandlung

(§ 137c Abs. 1 SGB V)

Wege in die Methodenbewertung


Wege in die Methodenbewertung

zu Lasten der GKV erbringbare Untersuchungs- und

Behandlungsmethoden

Vertragsärztliche

Versorgung

Verbot mit Erlaubnisvorbehalt

Krankenhausbehandlung

Erlaubnis mit

Verbotsvorbehalt




Unterausschuss

Arbeitsgruppe

Unterausschuss


IQWiG

BMG

Antrag

Stellungnahmeverfahren

Auftrag

Nutzen-bewertung

untergesetzliche Norm

Nutzen

NotwendigkeitWirtschaftlichkeitQualitätskriterien

Methode

BÄK u.a.

Methode

Einschätzungen

GKV-SpitzenverbandKBV/DKG/KZBVPatientenorganisationen…

HerstellerFachgesellschaftenWissenschaftPatientenorganisationenEinzelpersonen



Agenda






Evidenzbasierte Medizin (EbM)

In der Praxis bedeutet das:

Integration individueller klinischer Expertise mit der bestverfügbaren externen Evidenz aus der systematischen Forschung.

Sackett D et al., British Medical Journal 1996

Evidenzbasierte Medizin ist der gewissenhafte, ausdrückliche und vernünftige Gebrauch der gegenwärtig besten externen,

wissenschaftlichen Evidenz für Entscheidungen in der medizinischen

Versorgung individueller Patienten.



Anwendung der EbM im G-BA

Fragestellung

Literaturrecherche

Evidenzbewertung

Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf

die Fragestellung

1.

2.

3.

4.



Fragestellung: PICO-Schema

Population Genaue Beschreibung der Patienten (Krankheitsbild mit Schweregrad etc.)

Intervention Untersuchte Behandlung

Komparator Alternativmaßnahme (auch möglich: keine Behandlung)

Outcome Patientenrelevanter Endpunkt:Mortalität, Morbidität, Lebensqualität

Studientyp z.B. RCT

Fragestellung1.



Suche nach wissenschaftlicher Evidenz

• Recherche sollte systematisch, nachvollziehbar und dokumentiert sein.

• Literaturdatenbanken:

• Medline/Pubmed• CENTRAL• Web of Science• Cochrane Library• OVIS (z.B. PsycINFO)• graue Literatur• Etc.

• Studienregistersuche

Literaturrecherche2.



Gesamtbewertung des Nutzens im G-BA(gemäß Verfahrensordnung)

• Der Nutzen einer Methode ist durch qualitativ angemessene Unterlagen zu belegen. Soweit möglich Evidenzstufe I mit patientenrelevanten Endpunkten (z. B. Mortalität, Morbidität, Lebensqualität)

• Bei seltenen Erkrankungen, bei Methoden ohne vorhandene Alternative oder aus anderen Gründen (…) erfolgt die Nutzen-Schaden-Abwägung einer Methode mit Unterlagen niedrigerer Evidenzstufen

• zum Schutz der Patientinnen und Patienten bedarf es umso mehr einer Begründung, je weiter von der Evidenzstufe I abgewichen wird

Evidenzbewertung3.



Fallserien und andere nicht-vergleichende Studien

Physiologische ÜberlegungenExpertenmeinungen, usw.

Die Stufen der Evidenztreppe (vereinfacht)

• kein Vergleich mit einer unbehandelten Gruppe oder einer Gruppe mit einem Alternativpräparat

• daher kein Rückschluss auf den kausalen Zusammenhang von Behandlung und Ergebnis (niedrige Evidenz)



Prospektiv vergleichende Kohortenstudien

Retrospektiv vergleichende Studien


Der Werdegang der Patienten wird beobachtet: finden wir in der Gruppe mit dem neuen Medikament mehr Patienten mit Therapieerfolg?




Randomisierte kontrollierte Studie (RCT)

• Zufällige Zuordnung der Gruppenteilnehmer (Randomisierung)

• Verblindung



Interventionsgruppe

Zeit

krank

krank

gesund

gesund

randomisiert, prospektiv

Randomisiert kontrollierte Studie

Kontrollgruppe



Evidenztreppe: Therapieverfahren (vollst.)

II a Sys. Übersichtsarbeiten v. Studien der Evidenzstufe IIbb Prospektiv vergleichende Kohortenstudien; nicht random.

III Retrospektiv vergleichende Studien

IV Fallserien und andere nicht-vergleichende Studien

VPhysiologische ÜberlegungenExpertenmeinungen, usw.

ISys. Übersichtsarbeiten v. Studien der Evidenzstufe IbRandomisierte kontrollierte Studie

ab



Gütekriterien einer Studie

Wesentliche Qualitätsmerkmale guter Studien:• Geplant (a priori festgelegtes Studiendesign)

• Ausreichender Stichprobenumfang (Fallzahlschätzung)

• Klare Hypothesen

• Randomisierung und Randomisierungszuweisung

• Min. eine Kontrollgruppe (wenn möglich verblindet)

• Korrekte Durchführung des Studienprotokolls

• Adäquate statistische Methoden (z.B. ITT-Analysen)

• Niedrige Drop-out-Raten

• Etc.



Herabsteigen auf der Evidenztreppe

• der G-BA hat verschiedene Möglichkeiten, um auch bei fehlender oder schwacher Evidenz zu begründeten (auch positiven) Entscheidungen zu gelangen

• die Anerkennung einer Methode aufgrund Unterlagen niedriger Evidenzstufe ist besonders begründungspflichtig

• im Vordergrund steht dabei der Patientenschutz• besondere Nutzen/Risiko-Abwägung

erforderlich



Beantwortung der Fragestellung

Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf die Fragestellung4.

InterneValidität

ExterneValidität

Vermeidung von möglichen Fehlern bei der Planung, Durchführung, Analyseund Präsentation

Generalisierbarkeit und Übertragbarkeit der Ergebnisse (Ein- und Ausschlusskriterien)

Abwägungsprozess mit u.a. epidemiologischen, ökonomischen, ethischen, versorgungspraktischen Überlegungen

und Evidenzbelegen



Agenda






Regelungsinstrumente des G-BA in der Methodenbewertung (vor 2012)

Nutzen Beratung nach §135 (ambulant)

Beratung nach §137c (stationär)

Nutzenbeleg Anerkennung Verbleib

kein Nutzenbeleg keine Anerkennung Ausschluss

kein Nutzenbeleg, aber Studien erwartet

Aussetzung Aussetzung

Evidenzlage unzureichend aber: Hinweise auf möglichen Nutzen jedoch keine Studien erwartet oder geplant

? ?



Regelungsinstrumente des G-BA in der Methodenbewertung (seit 2012)

Nutzen Beratung nach §135 (ambulant)

Beratung nach §137c (stationär)

Nutzenbeleg Anerkennung Verbleib

kein Nutzenbeleg + kein

„Potenzial“keine Anerkennung Ausschluss

kein Nutzenbeleg, aber Studien erwartet

Aussetzung Aussetzung

Evidenzlage unzureichend aber: Hinweise auf möglichen Nutzen und keine Studien erwartet oder geplant

= „Potenzial“

Erprobung nach §137e Erprobung nach §137e


• durch MP-Hersteller,

auf dessen Einsatz die

zu erprobende

Methode maßgeblich

beruht oder durch

• einen Anbieter der zu

erprobenden Methode

antragsgesteuerte

Methodenbewertung

gemäß §137e SGB V

Methodenbewertung

nach Antragstellung durch

G-BA-Träger

• Früherkennung von

Krankheiten (§ 25 Abs. 3

SGB V)

• vertragsärztliche

Versorgung (§ 135 Abs. 1

SGB V)

• Krankenhausbehandlung

(§ 137c Abs. 1 SGB V)

Wege in die Methodenbewertung seit 2012

Erprobung nur wenn Potenzial vorhanden


Voraussetzung 1

• Aufwändigere, für den Patienten invasivere oder bei bestimmtenPatienten nicht erfolgreich einsetzbare Methoden können ersetztwerden,

• die Methode hat weniger Nebenwirkungen,• die Methode bietet eine Optimierung der Behandlung oder• die Methode kann in sonstiger Weise eine effektivere Behandlung

ermöglichen.

Voraussetzung 2

Es liegen so aussagefähige wissenschaftliche Unterlagen vor, dass aufdieser Grundlage eine Studie (i.d.R. randomisierte kontrollierte Studie)geplant werden kann, die eine Bewertung des Nutzens der Methode aufeinem ausreichend sicheren Erkenntnisniveau erlaubt.

Wann hat eine Methode Potenzial?


• Antragsteller reicht Unterlagen beim G-BA ein

• formale Prüfung durch Geschäftsstelle (Vollständigkeit), ggf.Nachbesserungen

• IQWiG prüft und bewertet die vorgelegten Unterlagen innerhalbvon 6 Wochen (keine Nachbesserung und Ergänzung)

Bescheid an Antragssteller innerhalb einer Frist von 3 Monaten,nachdem Vollständigkeit festgestellt wurde.

Wichtig: Die positive Feststellung des Potenzials begründet keinenAnspruch des Antragstellers auf eine Erprobung nach §137e SGB V.

Potenzialbewertung bei Antrag nach § 137e


Welche Aussagesicherheit muss vorliegen?

Potenzialbeleg Nutzenbeleg

• RCTs oder systematische Übersichtsarbeiten von RCTs(LoE I)

• mindestens kleine Effekte bei geringer Ergebnissicherheit (LoE II: prospektive vergleichende Kohortenstudie mit Confounder-Kontrolle)

• niedrigere Evidenzstufen bei seltenen Erkrankungen, bei Methoden ohne vorhandene Alternative oder aus anderen Gründen (z. B. medizinische Notwendigkeit)

• mindestens mittlere Effekte bei sehr geringer Ergebnissicherheit (LoE III: sonstige Vergleichsstudien)

• große Effekte bei minimaler Ergebnissicherheit (LoE IV: nicht-vergleichende Studien, z. B. Fallserien)

• Surrogatendpunkte (RR, BZ, Lungenfunktion) und/oder patientenrelevante Endpunkte (Morbidität, Mortalität, Lebensqualität)

• grundsätzlichpatientenrelevante Endpunkte

Evidenzlücke


Bewertung von

Methoden mit

Medizinprodukten hoher

Risikoklasse

gemäß §137h SGB V

• durch MP-Hersteller, auf dessen Einsatz die zu erprobende Methode maßgeblich beruht oder durch

• einen Anbieter der zu erprobenden Methode

antragsgesteuerte

Methodenbewertung

gemäß §137e SGB V

Methodenbewertung

nach Antragstellung durch G-BA-Träger

• Früherkennung von Krankheiten (§ 25 Abs. 3 SGB V)

• vertragsärztliche Versorgung (§ 135 Abs. 1 SGB V)

• Krankenhausbehandlung (§ 137c Abs. 1 SGB V)

Wege in die Methodenbewertung seit 2016

• MP Klasse IIb oder III, besonders invasiv

• neues theoretisch-wissenschaftliches Konzept

• erstmaliger NUB-Antrag und noch kein OPS (Stichtag 23.7.2015)


• in der Krankenhausbehandlung sollen Methoden, derentechnische Anwendung maßgeblich auf dem Einsatz eines Medizinprodukts mit Risikoklasse IIb oder III

beruht ODER von Medizinprodukten, die den aktivenimplantierbaren Medizinprodukten zuzuordnen sind

und

deren Anwendung einen besonders invasiven Charakteraufweist

• mit Blick auf Potenzial bzw. Nutzen vom G-BA geprüftwerden

• Begründung: Herstellung von Versorgungssicherheitaufgrund des besonders invasiven Charakters dieserEingriffe

Bewertung von Methoden mit Hochrisiko-

Medizinprodukten gemäß §137h SGB V


Ablauf des Verfahrens

im Vorfeld

Benehmen mit MP-Hersteller

KrankenhausInEK

G-BA

Ergänzung weiterer Informationen

(weitere KH und MP-Hersteller)

Nutzen ist als belegt

anzusehen

Kein Potenzial einer

erforderlichen Be-

handlungsalternative

Nutzen nicht als hin-

reichend belegt anzu-

sehen, aber Potenzial

Prüfung, ob QS-M

nach § 136 nötig

Entscheidung über

Ausschluss Methode

2 Wochen

1 Monat

3 Monate

Informationen über Stand wissenschaftliche

Erkenntnisse der Methode

Beratung hinsichtlich der Erfüllung der Voraussetzung(verbindlich und kostenlos)

Bewertung

Entscheidung über

Erprobungs-RL

erstmalige NUB-Anfrage zu Methode mit

MP „hoher Risikoklasse“

Eingangsbestätigung

Entscheidung über

Voraussetzungen

Bewertungsergebnis

Plausibilitätsprüfung

Voraussetzungenu. a. neues theor.-wiss. Konzept


Bekanntmachung der

Informationen


Ablauf des Verfahrens

im Vorfeld

Benehmen mit MP-Hersteller

KrankenhausInEK

G-BA

Ergänzung weiterer Informationen

(weitere KH und MP-Hersteller)

Nutzen ist als belegt

anzusehen

Kein Potenzial einer

erforderlichen Be-

handlungsalternative

Nutzen nicht als hin-

reichend belegt anzu-

sehen, aber Potenzial

Prüfung, ob QS-M

nach § 136 nötig

Entscheidung über

Ausschluss Methode

2 Wochen

1 Monat

3 Monate

Informationen über Stand wissenschaftliche

Erkenntnisse der Methode

Beratung hinsichtlich der Erfüllung der Voraussetzung(verbindlich und kostenlos)

Bewertung

Entscheidung über

Erprobungs-RL

erstmalige NUB-Anfrage zu Methode mit


Eingangsbestätigung

Entscheidung über

Voraussetzungen

Bewertungsergebnis

Plausibilitätsprüfung

Voraussetzungenu. a. neues theor.-wiss. Konzept


Ve

röffe

ntlich

un

ge

n

Bekanntmachung der

Informationen


„zugleich“ mit NUB-Anfrage• ist das Krankenhaus verpflichtet, dem G-BA Informationen

über den Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse überdie angefragte Methode zu übermitteln

• dazu muss Formular nach Anlage V d. 2. Kapitels VerfOvollständig ausgefüllt und von Krankenhaus unterschriebenan G-BA gesandt werden

Möglicher Zeitraum

• entsprechend zeitl. begrenzter Zulässigkeit der NUB-Anfragen auch hier der Zeitraum vom 01.09. bis 31.10.jedes Jahres

Informationspflicht des Krankenhauses


• alleinige Bewertungsgrundlage sind die übermittelten

Informationen des Krankenhauses bzw. weiterer

Krankenhäuser und MP-Hersteller

• keine Amtsermittlungspflicht des G-BA; die

Einbeziehung etwaiger eigener Recherchen ist damit nichtausgeschlossen

• herkömmliche Kriterien zur Bewertung von Nutzen und

Potenzial gelten auch hier

• keine Richtlinienqualität der Beschlüsse, also kein

Nichtbeanstandungsverfahren durch BMG; dennoch

Veröffentlichung im BAnz und Tragende Gründe auf

www.g-ba.de

Was entscheidet der G-BA?

http://www.g-ba.de


Wesentliche Unterschiede der Verfahren

Prozessschritt Verfahren nach §137e Verfahren nach §137h

Antragstellung Antragsteller = Hersteller des MP oder Unternehmen, die als Anbieter einer neuen Methode einwirtschaftliches Interesse haben

„Antragsteller“ = Krankenhäuser (im Benehmen mit dem MP-Hersteller)

- Zeitpunkt Jederzeit „zugleich“ mit einer NUB- Anfrage beim InEK

- Inhalt Neue Methoden und Methoden mit maßgeblichem MP

Methoden mit maßgeblichem MP hoher Risikoklasse gem. MeMBV

Evidenzlücke aufzeigen! Studien zum Nutzen können schon vorliegen

- Ausgang Methoden mit Potenzial können

erprobt werdenMethoden mit Potenzial und ohne Nutzennachweis müssen erprobt werden; Methoden ohne Potenzial sind auszuschießen



Kontaktdaten:

[email protected]

mailto:[email protected]



Literatur

• Bertelsmann, H., Roters, D., & Bronner, D. (2007). Vom Nutzen der Nutzenbewertung: Die Prinzipien der evidenzbasierten Medizin und des Health Technology assessments als Entscheidungsgrundlage des Gemeinsamen Bundesausschusses. Zeitschrift für ärztliche Fortbildung und Qualität im Gesundheitswesen, 101(7), 455-462.

• IQWiG. Allgemeine Methoden, Version 5.0, 2017

• G-BA: https://www.g-ba.de/

• G-BA Geschäftsbericht 2016. https://www.g-ba.de/institution/service/publikationen/geschaeftsberichte/

• SGB V: Fünftes Buch Sozialgesetzbuch

https://www.g-ba.de/

https://www.g-ba.de/institution/service/publikationen/geschaeftsberichte/

Fallzahlplanung und Randomisierung

in klinischen Studien

Prof. Dr. Michael Hauptmann

Institut für Biometrie und Registerforschung

14.6.2019

2

Methode Ziel Beobachtungsstudien Clinical Trials

Verblindung Bias ↓(Design)

− Falls möglich

Randomisierung Bias ↓(Design)

− + (≥ Phase 2)

Adjustieren, Propensity

Bias ↓(Analyse)

+ (+)

Fallzahlplanung Precision ↑(Design)

+ +

Methodische Aspekte klinischer Studien

3

Stichprobe versus Grundgesamtheit

4

• Zufällige Zuordnung zu Behandlungsarmen

• Nach Überprüfung der Einschluss-/Ausschlusskriterien

• Zur Vermeidung von confounding bias (Störgrössen-Verzerrung)

• Randomisierung keine Garantiefür Gleichverteilung (bei kleinenStichproben)

Randomisierung

5

Blockrandomisierung

• Um Gleichverteilung zu erzwingen1

• Gleichverteilung anderer Variablen?

1https://www.bmj.com/content/343/bmj.d7139

https://www.bmj.com/content/343/bmj.d7139

6

Stratifizierte Randomisierung


Randomisierung & Power

8

Schätzen und Testen

• Präzision einer Schätzung (Standardabweichung, Konfidenzintervall) steigt mit Stichprobenumfang

• Relevant für Schätzung absoluter Werte und für Vergleich (Hypothesentest)

Non-inferiority/superiority testing

• H0: parameter ≤ -δ• H1: parameter >-δ

Equivalence testing

• H0: parameter ≤ −δ or parameter ≥ δ• H1: −δ < parameter < δ

Equality/inequality testing

• H0: parameter = δ• H1: parameter ≠ δ

• (or parameter >δ,

• or parameter <δ)

δ: non-inferiority/superiority/equivalence margin

Hypothesen-Tests

10

Klinische Studien sind Messgeräte mit Fehlern

1-β = Statistische Powerhttps://www.bmj.com/content/348/bmj.g3557https://www.bmj.com/content/347/bmj.f6282

• Nullhypothese: Neue Behandlung ist gleich gut wie Standard• Alternative: Neue Behandlung ist besser als Standard• Wahrheit unbekannt: Neue Behandlung besser oder schlechter• Daten sammeln & statistisch analysieren um Nullhypothese zu verwerfen• Testresultat signifikant oder nicht (Nullhypothese verwerfen oder nicht)

https://www.bmj.com/content/348/bmj.g3557

https://www.bmj.com/content/347/bmj.f6282

11

Statistische Power & Stichprobenumfang

• Fehler 1. und 2. Art können gewählt werden• Je grösser Fehler 1. Art, um so kleiner Fehler 2. Art (und umgekehrt)• Traditionell: Fehler 1. Art α < 5%

Fehler 2. Art β <20% (d.h. Power = 1 – β > 80%) • Stichprobenumfang ist Funktion von

αβ

VerteilungsannahmenErwarteter (unbekannter) Effekt/UnterschiedStatistisches Testverfahren

• Power zu niedrig (zu wenig Patienten) → wahrer Effekt wird übersehen• Power zu hoch (zu viele Patienten) → kleiner irrelevanter Effekt wird

entdeckt• Mehr Power erhöht

die Chance eines signifikanten Ergebnisses die Replikation früherer Ergebnisse, falls wahr das Vertrauen in nicht-signifikante Ergebnisse

12

Beispiel

• Arztkarriere: 100 RCTs mit 80% Power und α=5%

• Neue Behandlung besser als Standard in 50 RCTs (Equipoise)

• Erwartung 10 der 50 überlegenen

Behandlungen nicht signifikant 2-3 der 50 unterlegenen

Behandlungen signifikant

13

Zutaten der Fallzahlberechnung

• Outcome• Type of a test (e.g., independent t -test, paired t-test, ANOVA, regression, etc.)• Significance level (5%)• Power (80% or 90%)• Expected effect size (e.g., HR=0.5, fold change in response rate)• Absolute outcome rate (e.g., median survival in placebo group, response rate in

untreated)• Justification for each of them (pilot data, previous studies, convention)• Based on assumptions and educated guesses, the analyses give a "best case

scenario" estimate of necessary sample size• Good strategy is to compute the required sample size for different levels of effect

size, α, power, and present N in a range instead of a single number

14

Breast cancer: QoL after mastectomy compared to

QoL after breast conserving surgery

Hypothesis: QoL maybe better after breastconserving surgery vsmastectomy

Assumptions: yM = 15yBCT = 25σM=σBCS=13

Question: How manywomen are needed todetect the differencewith 90% power?

http://gpower.hhu.de/


Difference in two independent proportions,

example

Example sarcoma patients:

Standard treatment 25x2Gy radiotherapy without chemotherapy New treatment 25x2Gy radiotherapy with chemotherapy

New treatment may increase proportion of patients with necrosisƸ𝑝𝑐= 30% , Ƹ𝑝𝐸 = 45% , 𝑛𝑐= 50 , 𝑛𝑐 = 50

→ What power do we have?

http://www.gpower.hhu.de

J.Zavrakidis Sample and Power Calculations May 28, 2018

http://www.gpower.hhu.de/

Difference in two independent proportions,

example

Example sarcoma patients:

Standard treatment 25x2Gy radiotherapy without chemotherapy New treatment 25x2Gy radiotherapy with chemotherapy

New treatment may increase proportion of patients with necrosisƸ𝑝𝑐= 30% , 𝑛𝑐= 50 , 𝑛𝑐 = 50

→ W hich effect size can we detect with 80% power?

http://www.gpower.hhu.de

J.Zavrakidis Sample and Power Calculations May 28, 2018

http://www.gpower.hhu.de/


Randomisierung & Power

19

Ergebnis

20

Adjustments of Sample Size Analysis

• Loss to follow-up: participants withdraw from the study, are lost to follow-up, increase sample size by, e.g., 10%

• Multiple regression: testing multiple hypotheses since many effect sizes are estimated, N > 10 ∗ ( # prognostic factors), adjustment of α for multiple testing

• Interaction: subgroup analyses require at least four times larger sample size than analyses of overall association

• In small studies (5-30 patients)• Only large effects can be detected• Fewer options with respect to appropriate statistical procedure, e.g.

correlations, logistic regression, multilevel modeling are not appropriate• Generalizability of the results may also be questionable• Precision of the point estimation is low, wide CIs

21

Methode Ziel Beobachtungs-

studien

Clinical Trials

Verblindung Bias ↓ − Falls möglich

Randomisierung Bias ↓ − + (≥ Phase 2)

Adjustieren,

Propensity

Bias ↓ + (+)

Fallzahlplanung Precision ↑ + +

Zusammenfassung

http://statpages.info/http://gpower.hhu.de/http://dceg.cancer.gov/tools/design/power

• Gutes Design Klare Endpunktdefinition − Verblindung Ausreichende Power − Clevere Methode Gute statistische Analyse − Blockrandomisation→ starke Schlussfolgerungen (bei positivem oder negativem Ergebnis)

http://statpages.info/


http://dceg.cancer.gov/tools/design/power

Prof. Dr. Michael HauptmannLehrstuhl für Biometrie und Registerforschung+49 3391 [email protected]

Medizinische Hochschule Brandenburg CAMPUS GmbH (gemeinnützig)Fehrbelliner Straße 3816816 Neuruppinwww.mhb-fontane.de

23

• Binär → Kontingenztafel, logistische Regressionz. B. Survival at one year ja/nein

• Einmaliger stetiger Wert → T-Test, lineare Regression, ANOVAz. B. Score eines kognitiven Tests

• Einmalige Anzahl → T-Test, Poisson-Regressionz. B. Häufigkeit nächtlicher Wadenkrämpfe innerhalb von 4 Wochen nach Behandlungsbeginn

• Unterschied zwischen 2 Werten → T-Test, lineare Regressionz. B. Vorher-nachher, rechts-links

• Survival → Kaplan-Meier, Logrank-Test, Cox-Regressionz. B. Time to progression

Endpunkte und statistische Analysemethoden

Forschungsworkshop Klinische Studien

Aufbau eines Forschungsbereichs - Erfahrungsbericht

Prof. Dr. Martin Heinze

14.06.2019

BAUER ET AL. (2009) Efficacy of an algorithm-guided treatment compared with treatment as usual: a randomized, controlled study of inpatients with depression. J Clin Psychopharmacol 29:327-33.

RESULTS:

Patients receiving SSTR had a significantly shorter time to remission (7.0 +/- 0.9 weeks vs 12.3 +/- 1.8 weeks for TAU). Compared with that in remitters in SSTR, the number of strategy changes was significantly higher in TAU remitters (3.0 +/- 2.7 and 1.0 +/- 1.5) and had more psychotropic medications (fix agents: 3.0 +/- 1.5 and 1.9 +/- 1.1; optional agents: 1.5 +/- 1.0 and 0.9 +/- 0.7). Although more patients dropped out of the SSTR group (33 of SSTR, 12 of TAU), the probability of remission tended to be higher in SSTR.

CONCLUSIONS:

Algorithm-guided treatment produces better outcomes and less frequent medication changes than TAU. A systematic, stepwise, measurement-based approach to the treatment of depressed inpatients is warranted.


Aufbau eines Forschungsbereichs - Strategie


• Ausgangsproblematik

• Analyse der Ist-Situation

• Eigene klinische Stärken

• Entwicklung des Forschungsprogramms

• Bildung von Arbeitsgruppen

• Projektmanagement

• Anträge

• Partner finden

Entwicklungsprozess Rüdersdorf

Januar 2015: Gründung einer klinikinternen Projektgruppe „Aufbau Hochschulklinik“ unterEinbeziehung der an Forschung interessierten Kollegen, Geschäftsführung, Controlling, QM, IT,Personalabteilung

bis Juni 2015: Konzepterstellung, Definition von Schwerpunkten & internen Zielen

Personalakquise, Gründung zweier Forschungsgruppen

Strategiebildung: Schaffung von Vorarbeiten, Antragsfähigkeit herstellen

Entwicklung externer Kooperationen

Verwaltung: Investitionsplanung, Raumplanung

zweimal jährlich Projektsitzungen und Auswertungen

Evaluation

Datum 2019

• also kurze Zeit

Vorteil: Kriterien des Wissenschaftsrat sind bekannt

• Kriterien

In der Regel Versorgungsklinik

Ltd. Arzt und wenige Mitarbeitende mit Forschungserfahrung

Keine forschungsfördernde Motivation

„alles zusätzliche Arbeit“


Ausgangsproblematik

Bisher kaum Studienerfahrung

Wenig Interessierte bei Ärzten und Psychologen

Arbeitszeitprobleme

> Regelungen für Freistellungen, Schutz der Forschungsaktivitäten, Räume

Welche Forschungsaktivitäten bestehen schon?

Wer kann was? (Inhalte, Methoden)

Welche Voraussetzungen bestehen (Schwerpunkte, Patientengut, technische Ausstattung)?

>> Zielsetzung entwickeln


Analyse der Ist-Situation

„Die Hochschulklinik verfügt schon … über wissenschaftliche Expertise erstens in der Evaluation von sektorübergreifenden Versorgungsmodellen für die Psychiatrie, zweitens im Bereich pharmakologischer Studien inklusive der besonderen Betonung der Psychopharmakovigilanz und drittens im Bereich der philosophischen Grundlagen der Psychiatrie und Psychotherapie.“„Die Forschungstätigkeit muss so angelegt sein, dass sie mit den in Rüdersdorf zur Verfügung stehenden Mitteln (Schwerpunkte, Patientengut, technische Ausstattung) in der Zeit bis zur Evaluierung der Professur durch den Wissenschaftsrat (2019) ausreichende Publikationsergebnisse erbringt und Drittmittelanträge erfolgreich erstellt werden können.“.

Aufbau

Klinische

Forschung

Grundlagen-

forschung

Versorgung

FG 1 FG 2

Theorie der Psychiatrie

Evaluation innovativer Therapie

Umsetzung im Klinikalltag

Pharmakokinetik und -genetik

Arzneimittelanwendung und -sicherheit

Gibt es besondere Stärken in der klinischen Versorgung?

Lässt sich dies beforschen?

Was gibt es dazu in der deutschen Forschungslandschaft?


Eigene klinische Stärken

„Neben der psychiatrisch-psychotherapeutischen Versorgung ist unsere Klinik durch das besondere Engagement für die soziale Psychiatrie gekennzeichnet. Dies stellt im Vergleich zu anderen Universitätskliniken in Deutschland eher eine Besonderheit dar. Wir betonen die sektorübergreifende Versorgung. …Wir haben innovative Versorgungsprojekte realisiert, die für unser Bundesland jeweils ein Alleinstellungsmerkmal darstellen: Die Abteilung verfügt über das einzige Brandenburgische Modellprojekt gemäß § 64b SGB V. Es besteht die einzige Akuttagesklinik des Landes.

Die gewählte Patientenvertretung wird auch auf organisatorischen Ebenen einbezogen, so auch in die Planung und Steuerung von wissenschaftlichen Projekten.“

Aus den klinischen Stärken Forschungsschwerpunkte entwickeln

Abgleich mit klinischen Synergien (Motivation)

Verschriftlichen und in der Klinik diskutieren

In Klinikkonzept/ Homepage verankern


Entwicklung des Forschungsprogramms

„Die Inhalte der Forschungsprojekte werden darüber hinaus so angelegt, dass die in der psychiatrischen Klinik (und anderen Teilen der Immanuel Klinik Rüdersdorf) laufenden und geplanten strategischen Projekte durch wissenschaftliche Begleitforschung gestärkt werden, so dass der zusätzliche Aufwand der Abteilung insgesamt zu Gute kommt.“

Wenn es verschiedene Themen gibt: kann man Personen identifizieren, die den jeweiligen Bereich koordinieren?

Nicht zu wenig, nicht zu viel

Zu wenig: keine interne Konkurrenz

Zu viel: nicht mehr effizient und übersichtlich

Über allen AGs einheitliche „Marken“bildung


Bildung von Arbeitsgruppen

2015: Start mit 2 AGs

• Psychiatrische Versorgungsforschung

• Klinische Psychopharmakologie

2017 plus AG Paradigmen der Psychiatrie

2019 plus AG Alterspsychiatrische Forschung

Alleinstellungsmerkmal „Marke“„Alle Arbeitsgruppen vereinen übergreifende Prinzipien:

Alle Arbeitsgruppen zeichnet aus, dass sie in ihrer Forschung kritische Ansätze nutzen. Viele unserer Projekte gehen selbst-und institutionskritisch vor oder verwenden kritische Wissensbestände beziehungsweise kritische Theorien. …Eine zweite Besonderheit unserer Arbeitsgruppen ist der Einsatz partizipativer und kollaborativer Forschungsansätze. …Drittens vereint die Arbeitsgruppen ein transdisziplinärer Anspruch. …Unter Berücksichtigung dieser Prinzipien wollen wir ein praxisrelevantes, innovatives und multiperspektivisch abgesichertes Wissen produzieren, das national und international anschlussfähig ist. Wir wollen dadurch das System verändern, das wir derzeit als „Psychiatrie“ bezeichnen und kennen. Angestrebte Veränderungen reichen aber auch darüber hinaus und betreffen gesellschaftliche Strukturen, die eng mit seelischen Krisen verbunden sind, bzw. mit dem, was als psychische Erkrankungen diagnostiziert wird. Dabei versuchen wir in unseren Arbeitsgruppen, reflektiert mit Hierarchien und den Bedingungen unserer Wissenschaftskulturen umzugehen.“


Länge des Aufbauprojektes bestimmen

Projektmanagement etablieren

Kennzahlen definieren• Publikationen (progressiv)• Drittmittel (progressiv)• Anträge (degressiv)• Mitarbeitende

Regelmäßige Überprüfungen des Projektstandes und der Kennzahlen

Kommunikation und Zielgespräche

Regelmäßige Sitzungen der AGs und Gesamt


Projektmanagement für den Aufbauzeitraum

5 Jahre 2015-2019

Projektmanagement durch Prof. unterstützt durch Stabsstelle Projektmanagement IKR

Publikationen: Ziel 2/ VK WiMi (1 - 1,5)

Drittmittel: bis 2019 1,5 Mio.

Anträge: 20 > 15 > nach Bedarf

Mitarbeitende: 5,5 VK (Start 2,5 VK)

Halbjährliche Projektgruppensitzungen

AGs mindestens dreimonatlich, einmal pro Jahr Wissenschaftsvollversammlung und Ergebnisse vorstellen

Über Themen

Über Anträge

Biometrie


Partner finden

Für alle AGs relevante Forscher in diesem Bereich – systematische Analyse und Ansprache

Anfänglich nicht Konsortialführer

Feste vertraglich geregelte Partnerschaft mit biometrischem Institut Universität Bremen (Prof. Timm)

Monitoring der Ausschreibungen aller relevanter Förderorganisationen

• BMBF

• Innovationsfond

• EFRE (STAF, InfraFEI)

• DFG

• Land

• Spezifische

Anstreben, alle Förderinstrumente vertreten zu haben


Anträge

Annahmequote 15 % (am geringsten MHB-intern)

Relevanteste Förderung bei uns durch :

• Innovationsfond und BMBF

• Kleinerer Anteil InfraFEI

• Eher mehr Sonstige (KV BB, Landeswohlfahrtsverband, VW)

• Bisher kein erfolgreicher DFG-Antrag

Herzlichen Dank für Ihre Aufmerksamkeit

Prof. Dr. Martin HeinzeHochschulklinik für Psychiatrie und Psychotherapie der MHB,Immanuel Klinik Rü[email protected]

Einwerbung von Fördergeldern -Erfahrungsbericht 14. Juni 2019

Forschungsworkshop der MHB

• Was machen wir?

• Was kann ich/können wir?

• Was finde ich spannend?

• Beginn weit vor der klinischen Studie…

• Beobachtungen aus dem Alltag der Klinik?

• Etwas, worüber man einen Vortrag gehört hat.

• Dinge, die Studierende oder Mitarbeiter spannend finden

• Was tun wir, warum tun wir‘s?

Was?

Abb. 2 Caravaggio, Der ungläubige Thomas, nach 1601, Öl auf Lein-

• Lesen – Pubmed, Google – vieles ist verfügbar

• Literatur sammeln - Endnote

Plus:

- Gibt es etwas, das ich messen/auswerten kann?

- Bereits jetzt direkt?

Hypothese formulieren:

• Schreiben

Wie? Stand 03.2019

MHB Endnote

Die Clarivate Analytics Lizenzierung der MHB bietet Studierenden und Mitarbeitern die Möglichkeit

zur kostenlosen Nutzung des kommerziellen Literaturverwaltungsprogramms „EndNote x9“.

Diese Anleitung beschreibt den Bezug des Produkts für Alle, die keinen Zugriff auf einen MHB

Domänen Rechner/Laptop mit installiertem Endnote haben.

Voraussetzungen

Systemvorrausetzungen des Herstellers: https://endnote.com/product-details/compatibility/

Bestehendes Arbeitsverhältnis mit der MHB (Studierende & (wissenschaftliche/forschende)

Mitarbeiter)

Ein mit der MHB E-Mail registrierter Microsoft Account

o https://www.mhb-fontane.de/files/Dateien/IT/Anleitung_Office2016_Einrichtung.pdf

Das Beenden des Arbeitsverhältnisses oder die Exmatrikulation verpflichtet zur Deinstallation der Software.

Download der Software Endnote für Windows und MAC wird in Microsoft OneDrive bereitgestellt und jeder registrierte MHB

Microsoft Account ist berechtigt zum Download:

Windows Version:

o https://mhbfontanede-my.sharepoint.com/:u:/g/personal/it_mhb_microsoft_mhb-

fontane_de/EfJ31mXfHw9DuqGTk_kNZiEBN433A95r0CHizLkEX_P5uQ?e=DbX9zN

o Aus technischen Gründen musste diese Datei im 7-zip Format bereitgestellt werden.

Das kostenlose Programm 7-zip ist zum entpacken notwendig. Bitte nutzen das

Passwort MHB zum Entpacken, wenn die Passwortabfrage beim entpacken erscheint.

MAC Version:

o https://mhbfontanede-my.sharepoint.com/:u:/g/personal/it_mhb_microsoft_mhb-

fontane_de/ERAcb7F4otRDm1MYajt76jkB9rJfx0tSi-CnQwgJ2gOxtw?e=n1yl4r

Installation der Software Windows:

o Zur Installation von Endnote müssen sich die MSI und DAT Datei im selben Verzeichnis

befinden. Dies geschieht jedoch schon automatisch, wenn die Windows Datei nach dem

Download entpackt wird.

Ist dies nicht der Fall, wird die Lizenz nicht korrekt ausgelesen und Endnote wird nicht mit der

MHB Lizenz installiert.

MAC:

o Keine besonderen Hinweise

• Hypothese:

- 1 (– 3) Behauptungen aufstellen

- Diese müssen testbar sein – diese Fragen/Behauptungen gilt es zu untersuchen

- 1 Satz pro Hypothese

- Wie kann die Hypothese getestet/unterstützt/bewiesen/verneint werden?

• Abstract - „Elevator pitch“

- 1 Seite

- 200 - 300 Wörter

- Mit Literaturangaben (Endnote!)

Hypothese – Abstract – Elevator pitch

• In anderen (MHB-) Kliniken?

• In ForschungsinsPtuten in BRB oder B

(Unmet Medical) Need:

• Die Klinik ist gut zum Fragen stellen

• Diese sollten ruhig zunächst kleinteilig sein

• Nicht zu groß fragen

• Auch Sammeln ist ein guter Startpunkt

• Von Dingen die man sowieso macht (Laborwerte, Infos zur Medika_on, Infos zum Status etc.)

KooperaPonspartner, Medical Need?

• Implementing a Science track for all our medical students

- 48 students /year

- i.e. 48 projects per year

Startpunkt Wissenschaftspraktikum

Abstract-Band

2. Posterkongress

Wissenschaftspraktikum

Brandenburger Modellstudiengang Medizin

01. Februar 2019

Campus Brandenburg an der Havel



Schreiben:

- State of the art, Review paper.

- Muss kein systematischer Review sein!

- (Paper kostet häufig Geld…)

Kollegen begeistern mitzuschreiben:

• Macht mehr Spass

• Schafft mehr Momentum

Schreiben! – Review paper, PerspecPve, Hypothesis

International Journal of

Molecular Sciences

Review

A Role for Lipid Mediators in AcuteMyeloid Leukemia

Andreas Loew 1,†, Thomas Köhnke 2,†, Emma Rehbeil 1, Anne Pietzner 1 and

Karsten-H. Weylandt 1,3,*

1 Department of Medicine B, Ruppin General Hospital, Brandenburg Medical School, 16816 Neuruppin,

Germany; [email protected] (A.L.); [email protected] (E.R.);

[email protected] (A.P.)2 Department of Internal Medicine III, University of Munich, 81377 Munich, Germany;

[email protected] Medical Department, Campus Virchow Klinikum, Charité-Universitätsmedizin Berlin, 13353 Berlin,

Germany

* Correspondence: [email protected] or [email protected]; Tel.: +49-3391-39-3200

† These authors contributed equally to this work.

Received: 12 March 2019; Accepted: 6 May 2019; Published: 16 May 2019!"#!$%&'(!!"#$%&'

Abstract: In spite of therapeutic improvements in the treatment of different hematologic malignancies,

the prognosis of acute myeloid leukemia (AML) treated solely with conventional induction and

consolidation chemotherapy remains poor, especially in association with high risk chromosomal

or molecular aberrations. Recent discoveries describe the complex interaction of immune effector

cells, as well as the role of the bone marrow microenvironment in the development, maintenance

and progression of AML. Lipids, and in particular omega-3 as well as omega-6 polyunsaturated

fatty acids (PUFAs) have been shown to play a vital role as signaling molecules of immune processes

in numerous benign and malignant conditions. While the majority of research in cancer has been

focused on the role of lipid mediators in solid tumors, some data are showing their involvement also

in hematologic malignancies. There is a considerable amount of evidence that AML cells are targetable

by innate and adaptive immune mechanisms, paving the way for immune therapy approaches in

AML. In this article we review the current data showing the lipid mediator and lipidome patterns in

AML and their potential links to immune mechanisms.

Keywords: AML; immune therapy; PGE2; omega-3; omega-6; lipidomics



Poster:

- Orientieren an Paperformat

- Introduction / Methods / Results / Discussion / Literature

Schreiben! – Poster

Schreiben! – Sachbeihilfe DFG

Last year researchers at one biotech firm, Amgen, found they could reproduce just six of 53

“landmark” studies in cancer research. Earlier, a group at Bayer, a drug company, managed to

repeat just a quarter of 67 similarly important papers.

Verlieren Sie die Ehrfurcht!

10/20/13 Problems with scientific research: How science goes wrong | The Economist

www.economist.com/news/leaders/21588069-scientific-research-has-changed-world-now-it-needs-change-itself-how-science-goes-wrong/print 1/3

Problems with scientific research

How science goes wrongScientific research has changed the world. Now it needs to change itself

Oct 19th 2013 | From the print edition

A SIMPLE idea underpins science: “trust, but

verify”. Results should always be subject to

challenge from experiment. That simple but

powerful idea has generated a vast body of

knowledge. Since its birth in the 17th century,

modern science has changed the world beyond

recognition, and overwhelmingly for the better.

But success can breed complacency. Modern scientists are doing too much trusting and not

enough verifying—to the detriment of the whole of science, and of humanity.

Too many of the findings that fill the academic ether are the result of shoddy experiments or

poor analysis (see article (http://www.economist.com/news/briefing/21588057scientists

thinkscienceselfcorrectingalarmingdegreeitnottrouble) ). A rule of thumb among

biotechnology venturecapitalists is that half of published research cannot be replicated.

Even that may be optimistic. Last year researchers at one biotech firm, Amgen, found they

could reproduce just six of 53 “landmark” studies in cancer research. Earlier, a group at

Bayer, a drug company, managed to repeat just a quarter of 67 similarly important papers. A

leading computer scientist frets that threequarters of papers in his subfield are bunk. In

200010 roughly 80,000 patients took part in clinical trials based on research that was later

retracted because of mistakes or improprieties.

What a load of rubbish

Even when flawed research does not put people’s lives at risk—and much of it is too far from

the market to do so—it squanders money and the efforts of some of the world’s best minds.

The opportunity costs of stymied progress are hard to quantify, but they are likely to be vast.

And they could be rising.

One reason is the competitiveness of science. In the 1950s, when modern academic research

took shape after its successes in the second world war, it was still a rarefied pastime. The

entire club of scientists numbered a few hundred thousand. As their ranks have swelled, to

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864 Journal of Lipid Research Volume 59, 2018

Copyright © 2018 by the American Society for Biochemistry and Molecular Biology, Inc.

This article is available online at http://www.jlr.org

Colorectal cancer (CRC) is the third most diagnosed cancer worldwide (1). Numerous epidemiological and ob-servational studies show that long-term low-dose acetylsali-cylic acid (ASA) intake reduces the incidence of CRC and that postdiagnosis ASA therapy exerts positive effects on CRC overall survival (2, 3). Prostaglandin (PG)E2, one of the main cyclooxygenase (COX) products suppressed by the COX-inhibitor, ASA, has a well-established pro-tumori-genic role in CRC development (4–6) and oral treatment with ASA was found to decrease colonic tissue PGE2 levels in individuals suffering from CRC (7). Several studies have shown that treatment with ASA or other COX-inhibitors (8, 9) can suppress the development of colonic neoplasia by suppressing the formation of colon polyps (10–12), which are neoplastic precursor lesions leading to most CRCs (13, 14). The preventive effect of ASA might thus occur within normal (neither neoplastic nor inflamed) colon mucosa. The protection from CRC in individuals treated with aspi-rin becomes visible in the rates of CRC incidence 8–10 years after the beginning of aspirin administration (15). This observation also supports the thesis of an early effect of aspirin treatment on healthy colonic mucosa.

In addition, a role in colon tumorigenesis chemopre-vention has been postulated for statins (hydroxymethylgl-utaryl-CoA reductase inhibitors), which are widely used

Abstract Eicosanoids, including prostaglandins (PGs) and thromboxanes, are broadly bioactive lipid mediators and in-crease colon tumorigenesis possibly through chronic inflam-matory mechanisms. Epidemiological and experimental data suggest that acetylsalicylic acid (ASA) helps prevent colorectal cancer (CRC), possibly through cyclooxygenase (COX)-mediated suppression of eicosanoid, particularly PGE2, formation. Recent studies suggest that statins prevent CRC and improve survival after diagnosis. We identified pa-tients on ASA and/or statin treatment undergoing routine colonoscopy and measured eicosanoid levels in colonic mu-cosa with targeted metabolomics technology (LC-MS/MS). ASA-treated individuals (n = 27) had significantly lower tis-sue eicosanoid levels of most COX-derived metabolites than untreated individuals (n = 31). In contrast, COX-derived lipid metabolites tended to be higher in patients with statin treatment (n = 7) as compared with those not receiving statins (n = 24). This effect was not discernible in subjects treated with ASA and statins (n = 11): Individuals treated with both drugs showed a pronounced suppression of COX-derived eicosanoids in colon tissue, even compared with sub-jects treated with ASA alone. Our data from a routine clinical setting support the hypothesis that ASA and statins could in-hibit CRC development via lipid mediator modification. Further studies should directly investigate the effect of dual ASA and statin treatment on colon tumorigenesis in humans.—Gottschall, H., C. Schmöcker, D. Hartmann, N. Rohwer, K. Rund, L. Kutzner, F. Nolte, A. I. Ostermann, N. H. Schebb, and K. H. Weylandt. Aspirin alone and com-bined with a statin suppresses eicosanoid formation in human colon tissue. J. Lipid Res. 2018. 59: 864–871.

Supplementary key words colorectal cancer • lipidomics • cyclooxy-genase • arachidonic acid • acetylsalicylic acid

This work was supported by Deutsche Forschungsgemeinschaft Grants WE 2908 and SCHE 1801. The authors declare no conflicts of interest.

Manuscript received 22 June 2017 and in revised form 10 February 2018.

Published, JLR Papers in Press, February 14, 2018DOI https://doi.org/10.1194/jlr.M078725

Aspirin alone and combined with a statin suppresses

eicosanoid formation in human colon tissue

Heike Gottschall,1,* Christoph Schmöcker,

1,*

,† Dirk Hartmann,* Nadine Rohwer,

§

Katharina Rund,** Laura Kutzner,** Fabian Nolte,** Annika I. Ostermann,**,††

Nils Helge Schebb,**

,†† and Karsten H. Weylandt

2,†,§

Department of Gastroenterology,* Sana Klinikum Lichtenberg, Berlin, Germany; Medical Department,† Division of Gastroenterology, Oncology, Hematology, Rheumatology, and Diabetes, Ruppiner Kliniken, Brandenburg Medical School, Neuruppin, Germany; Medical Department,§ Division of Hepatology and Gastroenterology, Campus Virchow-Klinikum, Charité University Medicine, Berlin, Germany; Institute for Food Toxicology,** University for Veterinary Medicine Hannover, Hannover, Germany; and Chair of Food Chemistry,†† Faculty of Mathematics and Natural Sciences, University of Wuppertal, Wuppertal, Germany

ORCID ID: 0000-0002-7334-2154 (H.G.)

Abbreviations: AA, arachidonic acid; ASA, acetylsalicylic acid; COX, cyclooxygenase; CRC, colorectal cancer; DGLA, dihommo !-linolenic acid; HDHA, hydroxydocosahexaenoic acid; HEPE, hydroxyeicosapen-taenoic acid; LA, linoleic acid; LOQ, limit of quantitation; LOX, lipoxy-genase; LT, leukotriene; PG, prostaglandin; Tx, thromboxane.

1 H. Gottschall and C. Schmöcker contributed equally to this work as first authors.

2 To whom correspondence should be addressed. e-mail: [email protected] The online version of this article (available at http://www.jlr.org)

contains a supplement.

patient-oriented and epidemiological research

.html http://www.jlr.org/content/suppl/2018/02/14/jlr.M078725.DC1Supplemental Material can be found at:

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864 Journal of Lipid Research Volume 59, 2018

Copyright © 2018 by the American Society for Biochemistry and Molecular Biology, Inc.

This article is available online at http://www.jlr.org

Colorectal cancer (CRC) is the third most diagnosed cancer worldwide (1). Numerous epidemiological and ob-servational studies show that long-term low-dose acetylsali-cylic acid (ASA) intake reduces the incidence of CRC and that postdiagnosis ASA therapy exerts positive effects on CRC overall survival (2, 3). Prostaglandin (PG)E2, one of the main cyclooxygenase (COX) products suppressed by the COX-inhibitor, ASA, has a well-established pro-tumori-genic role in CRC development (4–6) and oral treatment with ASA was found to decrease colonic tissue PGE2 levels in individuals suffering from CRC (7). Several studies have shown that treatment with ASA or other COX-inhibitors (8, 9) can suppress the development of colonic neoplasia by suppressing the formation of colon polyps (10–12), which are neoplastic precursor lesions leading to most CRCs (13, 14). The preventive effect of ASA might thus occur within normal (neither neoplastic nor inflamed) colon mucosa. The protection from CRC in individuals treated with aspi-rin becomes visible in the rates of CRC incidence 8–10 years after the beginning of aspirin administration (15). This observation also supports the thesis of an early effect of aspirin treatment on healthy colonic mucosa.

In addition, a role in colon tumorigenesis chemopre-vention has been postulated for statins (hydroxymethylgl-utaryl-CoA reductase inhibitors), which are widely used

Abstract Eicosanoids, including prostaglandins (PGs) and thromboxanes, are broadly bioactive lipid mediators and in-crease colon tumorigenesis possibly through chronic inflam-matory mechanisms. Epidemiological and experimental data suggest that acetylsalicylic acid (ASA) helps prevent colorectal cancer (CRC), possibly through cyclooxygenase (COX)-mediated suppression of eicosanoid, particularly PGE2, formation. Recent studies suggest that statins prevent CRC and improve survival after diagnosis. We identified pa-tients on ASA and/or statin treatment undergoing routine colonoscopy and measured eicosanoid levels in colonic mu-cosa with targeted metabolomics technology (LC-MS/MS). ASA-treated individuals (n = 27) had significantly lower tis-sue eicosanoid levels of most COX-derived metabolites than untreated individuals (n = 31). In contrast, COX-derived lipid metabolites tended to be higher in patients with statin treatment (n = 7) as compared with those not receiving statins (n = 24). This effect was not discernible in subjects treated with ASA and statins (n = 11): Individuals treated with both drugs showed a pronounced suppression of COX-derived eicosanoids in colon tissue, even compared with sub-jects treated with ASA alone. Our data from a routine clinical setting support the hypothesis that ASA and statins could in-hibit CRC development via lipid mediator modification. Further studies should directly investigate the effect of dual ASA and statin treatment on colon tumorigenesis in humans.—Gottschall, H., C. Schmöcker, D. Hartmann, N. Rohwer, K. Rund, L. Kutzner, F. Nolte, A. I. Ostermann, N. H. Schebb, and K. H. Weylandt. Aspirin alone and com-bined with a statin suppresses eicosanoid formation in human colon tissue. J. Lipid Res. 2018. 59: 864–871.

Supplementary key words colorectal cancer • lipidomics • cyclooxy-genase • arachidonic acid • acetylsalicylic acid

This work was supported by Deutsche Forschungsgemeinschaft Grants WE 2908 and SCHE 1801. The authors declare no conflicts of interest.

Manuscript received 22 June 2017 and in revised form 10 February 2018.

Published, JLR Papers in Press, February 14, 2018DOI https://doi.org/10.1194/jlr.M078725




1,*


§




2,†,§


ORCID ID: 0000-0002-7334-2154 (H.G.)

Abbreviations: AA, arachidonic acid; ASA, acetylsalicylic acid; COX, cyclooxygenase; CRC, colorectal cancer; DGLA, dihommo !-linolenic acid; HDHA, hydroxydocosahexaenoic acid; HEPE, hydroxyeicosapen-taenoic acid; LA, linoleic acid; LOQ, limit of quantitation; LOX, lipoxy-genase; LT, leukotriene; PG, prostaglandin; Tx, thromboxane.

1 H. Gottschall and C. Schmöcker contributed equally to this work as first authors.

2 To whom correspondence should be addressed. e-mail: [email protected] The online version of this article (available at http://www.jlr.org)

contains a supplement.

patient-oriented and epidemiological research

.html http://www.jlr.org/content/suppl/2018/02/14/jlr.M078725.DC1Supplemental Material can be found at:

International Journal of

Molecular Sciences

Review

A Role for Lipid Mediators in AcuteMyeloid Leukemia

Andreas Loew 1,†, Thomas Köhnke 2,†, Emma Rehbeil 1, Anne Pietzner 1 and

Karsten-H. Weylandt 1,3,*

1 Department of Medicine B, Ruppin General Hospital, Brandenburg Medical School, 16816 Neuruppin,

Germany; [email protected] (A.L.); [email protected] (E.R.);

[email protected] (A.P.)2 Department of Internal Medicine III, University of Munich, 81377 Munich, Germany;

[email protected] Medical Department, Campus Virchow Klinikum, Charité-Universitätsmedizin Berlin, 13353 Berlin,

Germany

* Correspondence: [email protected] or [email protected]; Tel.: +49-3391-39-3200

† These authors contributed equally to this work.

Received: 12 March 2019; Accepted: 6 May 2019; Published: 16 May 2019!"#!$%&'(!"#$%&'

Abstract: In spite of therapeutic improvements in the treatment of different hematologic malignancies,

the prognosis of acute myeloid leukemia (AML) treated solely with conventional induction and

consolidation chemotherapy remains poor, especially in association with high risk chromosomal

or molecular aberrations. Recent discoveries describe the complex interaction of immune effector

cells, as well as the role of the bone marrow microenvironment in the development, maintenance

and progression of AML. Lipids, and in particular omega-3 as well as omega-6 polyunsaturated

fatty acids (PUFAs) have been shown to play a vital role as signaling molecules of immune processes

in numerous benign and malignant conditions. While the majority of research in cancer has been

focused on the role of lipid mediators in solid tumors, some data are showing their involvement also

in hematologic malignancies. There is a considerable amount of evidence that AML cells are targetable

by innate and adaptive immune mechanisms, paving the way for immune therapy approaches in

AML. In this article we review the current data showing the lipid mediator and lipidome patterns in

AML and their potential links to immune mechanisms.

Keywords: AML; immune therapy; PGE2; omega-3; omega-6; lipidomics

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The costs of publica_on of this ar_cle were defrayed in part by

the payment of page charges. This ar_cle must therefore be

hereby marked “adverGsement” in accordance with 18 U.S.C.

Sec_on 1734 solely to indicate this fact.

Human ClC-3 Is Not the Swelling-activated Chloride ChannelInvolved in Cell Volume Regulation*

Received for publication, December 26, 2000, and in revised form, January 24, 2001Published, JBC Papers in Press, February 22, 2001, DOI 10.1074/jbc.M011667200

Karsten-Henrich Weylandt‡§, Miguel Angel Valverde¶, Muriel Nobles‡, Selina Raguz‡,

Joanna S. Amey‡, Mario Diaz!, Candida Nastrucci‡, Christopher F. Higgins‡, and

Alessandro Sardini‡ ‡‡

From the ‡Medical Research Council Clinical Sciences Centre, Imperial College School of Medicine, HammersmithHospital Campus, Du Cane Rd., London W12 0NN, United Kingdom, the ¶Cell Signaling Unit, Department de CienciesExperimentals i de la Salut, Universitat Pompeu Fabra, C/Dr Aiguader 80, Barcelona 08003, Spain, and the!Departamento de Biologıa Animal, Universidad de la Laguna, Tenerife 38206, Spain

THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY Vol. 276, No. 20, Issue of May 18, pp. 17461–17467, 2001© 2001 by The American Society for Biochemistry and Molecular Biology, Inc. Printed in U.S.A.

Forschung ist Diskurs
















Nature © Macmillan Publishers Ltd 1997

letters to nature

NATURE | VOL 390 | 27 NOVEMBER 1997 417

40 ng ml−1 pCAGGS-mbax followed by incubation for 4 h. Total DNA

concentrations were adjusted to 200 ng ml−1 with DNA of the vector, pUC-

CAGGS. BSA (5.8 mg ml−1) labelled with RITC was always co-injected to

identity the injected cells. After the indicated periods, cells were fixed with 3.7%

formaldehyde for 20 min, stained with 10 mM Hoechst 33342 (Calbiochem) for

5 min, and examined under a fluorescence microscope (Olympus BX-50,

Japan) with excitation at 530 nm for RITC and at 360 nm for Hoechst 33342.

Apoptotic cells were identified by condensed and fragmented nuclei stained

with Hoechst 33342.

Received 17 June; accepted 28 August 1997.

1. Lefebvre, S. et al. Identification and characterization of a spinal muscular atrophy-determining gene.

Cell 80, 155–165 (1995).

2. Roy, N. et al. The gene for neuronal apoptosis inhibitory protein is partially deleted in individuals withspinal muscular atrophy. Cell 80, 167–178 (1995).

3. Liston, P. et al. Suppression of apoptosis in mammalian cells by NAIP and a related family of IAP

genes. Nature 379, 349–353 (1996).

4. Gajewski, T. F. & Thompson, C. B. Apoptosis meets signal transduction: elimination of a BADinfluence. Cell 87, 589–592 (1996).

5. Yang, E. et al. Bad, a heterodimeric partner for Bcl-xL and Bcl-2, displaces Bax and promotes cell death.

Cell 80, 285–291 (1995).

6. Liu, Q. & Dreyfuss, G. A novel nuclear structure containing the survival of motor neuron proteins.

EMBO J. 15, 3555–3565 (1996).7. Krajewski, S. et al. Investigation of the subcellular distribution of the bcl-2 oncoprotein: residence in

the nuclear envelope, endoplasmic reticulum, and outer mitochondrial membranes. Cancer Res. 53,

4701–4714 (1993).

8. Akao, Y., Otsuki, Y., Kataoka, S., Itoh, Y. & Tsujimoto, Y. Multiple subcellular localization of bcl-2:

detection in nuclear outer membrane, endoplasmic reticulum membrane, and mitochondrialmembranes. Cancer Res. 54, 2468–2471 (1994).

9. Deckwerth, T. L. et al. Bax is required for neuronal death after trophic factor deprivation and during

development. Neuron 17, 401–411 (1996).

10. Bussaglia, E. et al. A frameshift deletion in the survival motor neurons gene in Spanish spinal muscular

atrophy patients. Nature Genet. 11, 335–337 (1995).11. Gennarelli, M. et al. Survival motor neurons gene transcript analysis in muscles from spinal muscular

atrophy patients. Biochem. Biophys. Res. Commun. 213, 342–348 (1995).

12. Eguchi, Y., Ewert, D. L. & Tsujimoto, Y. Isolation and characterization of the chicken bcl-2 gene:

expression in a variety of tissues including lymphoid and neuronal organs in adult and embryo.

Nucleic Acids Res. 20, 4187–4192 (1992).13. Muchmore, S. W. et al. X-ray and NMR structure of human Bcl-xL, an inhibitor of programmed cell

death. Nature 381, 335–341 (1996).

14. Chang, B. S., Minn, A. J., Muchmore, S. W., Fesik, S. W. & Thompson, C. B. Identification of a novel

regulatory domain in Bcl-xL and Bcl-2. EMBO J. 16, 968–977 (1997).

15. Burlet, P. et al. Large scale deletions of the 5q13 region are specific to Werdnig-Hoffmann disease. J.

Med. Genet. 33, 281–283 (1996).

16. Michaelidis, T. M. et al. Inactivation of bcl-2 results in progressive degeneration of motoneurons,

sympathetic and sensory neurons during early postnatal development. Neuron 17, 75–89 (1996).

17. Merry, D. E., Veis, D. J., Hickey, W. F. & Korsmeyer, S. J. Bcl-2 protein expression is widespread in the

developing nervous system and retained in the adult PNS. Development 120, 301–311 (1994).

Acknowledgements. We thank J. Miyazaki, A. Shinohara and D. Y. Mason for their kind gifts of pCAGGS-BMG plasmid, pBTM116-RAD51 and anti-hBcl-2 mAb, respectively; T. Hachiya and M. Ikeda for theirhelp in generating antibodies; and M. Hoffman for editorial assistance. This work was supported in partby grants for Scientific Research on Priority Areas and for COE Research from the Ministry of Education,Science, and Culture of Japan.

Correspondence and requests for materials should be addressed to Y.T. (e-mail: [email protected]).

Molecular identificationof a

volume-regulatedchloride

channelDayue Duan, Cathy Winter, Suzanne Cowley,Joseph R. Hume & Burton Horowitz

Department of Physiology and Cell Biology, University of Nevada School of

Medicine, Reno, Nevada 89557-0046, USA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

A volume-regulated chloride current (ICl.vol) is ubiquitously pre-sent in mammalian cells, and is required for the regulation ofelectrical activity, cell volume, intracellular pH, immunologicalresponses, cell proliferation and differentiation. However, themolecule responsible for ICl.vol has yet to be determined1–3.Although three putative chloride channel proteins expressedfrom cloned genes (P-glycoprotein4, pICln (ref. 5) and ClC-2 (ref.6)) have been proposed to be the molecular equivalent of ICl.vol,neither P-glycoprotein nor pICln is thought to be a chloridechannel or part thereof 7,8, and the properties of expressed ClC-2channels differ from native ICl.vol (refs. 3, 6). Here we report thatfunctional expression in NIH/3T3 cells of a cardiac clone of

another member of the ClC family, ClC-3, results in a large basallyactive chloride conductance, which is strongly modulated by cellvolume and exhibits many properties identical to those of ICl.vol innative cells1–3,9–13. A mutation of asparagine to lysine at position579 at the end of the transmembrane domains of ClC-3 abolishesthe outward rectification and changes the anion selectivity fromI 2 . Cl 2 to Cl 2 . I 2 but leaves swelling activation intact.Because ClC-3 is a channel protein belonging to a large genefamily of chloride channels3,14, these results indicate that ClC-3encodes ICl.vol in many native mammalian cells.

The channel protein encoded by the gene for ClC-3 clonedpreviously from rat kidney14, mouse liver and human fetal brain15,has a similar hydropathy profile (12 putative transmembrane-spanning domains) to other ClC family members3, but uniquely,Cl− currents expressed from rat ClC-3 in Xenopus oocytes areoutwardly rectifying, more permeable to I− than Cl−, and inhibitedby protein kinase C (PKC) and stilbene derivatives such as 4,49-diisothiocyanostilbene-2,29-disulphonate (DIDS)14. These proper-ties are strikingly similar to those of ICl.vol in heart10–13, but thepossible regulation of ClC-3 by cell volume has not been tested. Wecloned the full-length ClC-3 cDNA from guinea-pig heart using amodified reverse transcription–polymerase chain reaction (RT–PCR) technique16, with the objective of assigning molecular com-ponents to cardiac Cl− channels. Nucleotide sequence homologyand amino-acid sequence identity of the resulting guinea-pigcardiac clone (gpClC-3) were 91.5% and 98.4% with rat kidneyClC-3 (rClC-3), respectively (GenBank accession no. U83464).

The expression of ClC-3 in guinea-pig heart was confirmed bynorthern blot analysis. A ClC3-specific probe hybridized to twotranscripts (5.1 kb and 3.0 kb) from both atrial and ventriculartissues (Fig. 1A). The RT–PCR reaction of total RNA prepared fromthe isolated single guinea-pig atrial and ventricular myocytes andspecific primers designed to amplify a 712-nucleotide product ofgpClC-3 also confirmed the transcriptional expression of ClC-3 inboth atrial and ventricular myocytes (Fig. 1B). PCR performed oncDNA from an RT reaction in which no reverse transcriptase wasincluded did not generate any amplification product. Full-lengthgpClC-3 cDNA was then stably transfected into NIH/3T3 cells.Northern hybridization of total RNA isolated from NIH/3T3 cellsprobed with a gpClC-3 cDNA specific probe is shown in Fig. 1C;hybridization to a 2.3-kb transcript is apparent in the gpClC3-transfected cells but not in the untransfected cells.

The tight-seal, whole-cell voltage-clamp and the cell-attachedpatch-clamp techniques17 were used to examine the functionalexpression of ClC-3 channels in these cells. To eliminate possiblecontamination from endogenous Cl− currents18,19, parallel controlexperiments were carefully performed on untransfected NIH/3T3cells under identical conditions. Under isotonic (300 mOsm per kgH2O) symmetrical Cl− (135 mM) conditions, ClC3-transfectedcells from four of six independently isolated transfected clonesgenerated large outwardly rectifying whole-cell currents (Fig. 1D, a,d) with current densities of 484 6 52 pA pF 2 1 at +80 mV and2 300 6 36 pA pF 2 1 at −80 mV (n ¼ 22). The currents inactivatedat positive potentials (.+80 mV) and reversed ( 2 1:9 6 6 mV,n ¼ 22) near the estimated equilibrium potential of Cl−

(ECl ¼ 0 mV with symmetrical Cl−, 135 mM). In contrast, onlysmall endogenous whole-cell currents could be detected fromuntransfected NIH/3T3 cells under the same conditions(13:4 6 4 pA pF 2 1 at +80 mV and 2 24 6 6 pA pF 2 1 at −80 mV,n ¼ 35, P , 0:001 versus ClC3-transfected cells) (Fig. 1E, a). Theseresults indicate that there is stable and functional expression of thegpClC3 cDNA in the transfected cells.

Because the basally active Cl− current (ICl.b) in heart is regulatedby cell volume10,11, the possible regulation by volume of basallyactive IClC-3 in transfected NIH/3T3 cells was examined by changingthe extracellular osmolarity. When the same ClC-3-transfected cellwas further superfused with hypotonic solution (250 mOsm per kg

Resolvine und Protectine

Docosahexaenoic acid (DHA, 22:6 n-3)

17S-H(p)DHA 17R-H(p)DHA

17S-Resolvin D1-4

17S-(Neuro)Protectin D1

17R-Resolvin D1-4

17R-Protectin D1

COOH

OH

COOH

OH

COOH

O(O)H

COOH

O(O)H

COOH

Acetylated COX-2 15-LOX

Eicosapentaenoic acid (EPA, 20:5 n-3)

18S-H(p)EPE 18R-H(p)EPE

18S-Resolvin E1-2 18R-Resolvin E1-2

COOH

COOH

OH

COOH

OH

COOH

O(O)H O(O)H

COOH

Acetylated COX-2/P450 Acetylated COX-2/P450

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Gomolka et al. POLM 2011

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Gottschall et al. JLR 2018

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1,*


§




2,†,§


ORCID ID: 0000-0002-7334-2154 (H.G.)

Gottschall et al. JLR 2018

ClC-3

Resolvins

Bild Caravaggio


Strategieprozess 2025 - zur Diskussion 2410.05.2019

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