SEÑAL 1

LB

Bacteria

El modelo inicial El modelo inicial fue propuesto a fue propuesto a mediados del mediados del siglo XX y se siglo XX y se conoce como «la conoce como «la discriminación discriminación propio no propio no propio». propio».

““El sistema El sistema inmune se activa inmune se activa en presencia deen presencia de

componentes componentes extraños”extraños”

““No responde No responde ((toleratolera) los ) los componentes componentes propios. propios.

““La respuesta La respuesta inmune se inicia inmune se inicia cuando los linfocitos cuando los linfocitos B (LB) reconocen los B (LB) reconocen los antígenos (Ags) no antígenos (Ags) no propios mediante su propios mediante su receptor específico, receptor específico, el Receptor de las el Receptor de las células B (BCR).células B (BCR).

En 1969, propusieron al En 1969, propusieron al LTh como indispensable LTh como indispensable en la provisión de una en la provisión de una segunda señal segunda señal (señal 2 (señal 2 de ayuda)de ayuda) que evitaba que evitaba la muerte de los LB que la muerte de los LB que habían recibido la señal habían recibido la señal proveniente del Ag proveniente del Ag (señal 1).(señal 1).

SEÑAL 1

LB

Bacteria

LTh

SEÑAL 2

Lafferty y CunninghamLafferty y Cunningham

En 1974 el modelo fue En 1974 el modelo fue modificado nuevamente modificado nuevamente por la inclusión de una por la inclusión de una nueva célula, la célula nueva célula, la célula presentadora de antígeno presentadora de antígeno (APC) que proveía otra (APC) que proveía otra segunda señal que segunda señal que llamaron señal 2 llamaron señal 2 coestimuladora del LTh.coestimuladora del LTh.

Kevin J. Lafferty.

Durante muchos años se estudió Durante muchos años se estudió la señal 2 de ayuda derivada del la señal 2 de ayuda derivada del LTh y se ignoró la señal 2 LTh y se ignoró la señal 2 coestimuladora de la APC porque coestimuladora de la APC porque se desconocía de qué forma la se desconocía de qué forma la APC podía diferenciar lo propio de APC podía diferenciar lo propio de lo extraño.lo extraño.

Charles Janeway en Charles Janeway en 19891989

• planteó la teoría de «la discriminación entre lo no propio infeccioso y lo propio no infeccioso».

Charles Janeway en Charles Janeway en 19891989

Acuñó el término Acuñó el término «Receptores de «Receptores de reconocimiento de reconocimiento de Patrones» (PRR)Patrones» (PRR) para para referirse a receptores referirse a receptores no clonales, no clonales, codificados en la línea codificados en la línea germinal y expresados germinal y expresados en las APCen las APC

Charles Janeway en Charles Janeway en 19891989 Los Los PRRPRR permiten permiten

reconocer productos reconocer productos microbianos, ausentes microbianos, ausentes en las células del en las células del hospedero, tales como hospedero, tales como el lipopolisacárido el lipopolisacárido (LPS); (LPS);

Los Los PRRPRR le permitirían a le permitirían a las APC discriminar las APC discriminar entre lo no propio entre lo no propio infeccioso y lo propio infeccioso y lo propio no infeccioso.no infeccioso.

Este modelo ubica el Este modelo ubica el inicio de la respuesta inicio de la respuesta inmune en el inmune en el reconocimiento de reconocimiento de los agentes los agentes infecciosos por las infecciosos por las APC;APC;

Normalmente las Normalmente las APC están en reposo APC están en reposo y deben «activarse» y deben «activarse» mediante algún tipo mediante algún tipo de señal. de señal.

JanewayJaneway

Sugirió que la unión Sugirió que la unión de los PRR a sus de los PRR a sus ligandos activaba a ligandos activaba a las APC, las cuales las APC, las cuales solo entonces solo entonces aumentarían la aumentarían la expresión de expresión de moléculas moléculas coestimuladoras coestimuladoras para activar al LT.para activar al LT.

Charles JanewayCharles Janeway

Los PRR explican la Los PRR explican la respuesta inmune a respuesta inmune a las bacterias y otros las bacterias y otros patógenos patógenos evolutivamente evolutivamente distantes, pero no distantes, pero no explica la respuesta explica la respuesta inmune a trasplantes inmune a trasplantes y tumores, ni la y tumores, ni la disfunción observada disfunción observada en las enfermedades en las enfermedades autoinmunesautoinmunes(1).(1).

en 1994, Polly en 1994, Polly MatzingerMatzinger Para resolver este Para resolver este

vacío, propuso la vacío, propuso la «teoría del «teoría del peligro» según la peligro» según la cual, las APC son cual, las APC son estimuladas no estimuladas no por los PAMP sino por los PAMP sino por señales de por señales de alarma/peligro alarma/peligro liberadas por los liberadas por los tejidos lesionados. tejidos lesionados.

en 1994, Polly en 1994, Polly MatzingerMatzinger Estas señales Estas señales

que nunca son que nunca son emitidas por emitidas por células células saludables o saludables o que sufren que sufren muerte muerte fisiológica.fisiológica.

en 1994, Polly en 1994, Polly MatzingerMatzinger En ese momento se En ese momento se

desconocía cuáles desconocía cuáles podían ser esas podían ser esas señales de peligro; sin señales de peligro; sin embargo, sin importar embargo, sin importar su naturaleza, lo que su naturaleza, lo que proponía esta teoría proponía esta teoría era que estas señales era que estas señales endógenas liberadas endógenas liberadas en respuesta al peligro en respuesta al peligro eran las que iniciaban eran las que iniciaban la respuesta inmune.la respuesta inmune.

en 1994, Polly en 1994, Polly MatzingerMatzinger

La teoría del peligro La teoría del peligro sugiere que el estado de sugiere que el estado de activación de una APC activación de una APC depende de su entorno; depende de su entorno; Las células saludables Las células saludables envían «señales de envían «señales de normalidad» normalidad» Las células estresadas, Las células estresadas, dañadas, destruidas ó dañadas, destruidas ó muertas por necrosis muertas por necrosis envían «señales de envían «señales de peligro» que alertan a las peligro» que alertan a las APC.APC.

El modelo del peligro planteó dos El modelo del peligro planteó dos aspectos novedosos en la inmunología; aspectos novedosos en la inmunología;

1º No es la naturaleza extraña del 1º No es la naturaleza extraña del patógeno el rasgo importante que patógeno el rasgo importante que desencadena la respuesta inmune sino desencadena la respuesta inmune sino las señales que libera la célula las señales que libera la célula lesionada; lesionada;

2º El reconocimiento de lo propio no es 2º El reconocimiento de lo propio no es garantía de tolerancia porque si lo garantía de tolerancia porque si lo propio está alterado también puede propio está alterado también puede inducir una respuesta.inducir una respuesta.

La teoría de lo no La teoría de lo no propio infeccioso y la propio infeccioso y la teoría del peligro teoría del peligro tienen en común: tienen en común: ubican el inicio de la ubican el inicio de la rpta inmune en la APCrpta inmune en la APC;;

Según hipotesis, la Según hipotesis, la APC debe ser activada APC debe ser activada por PAMP de los por PAMP de los patógenos o por patógenos o por señales de peligro señales de peligro derivadas del tejido derivadas del tejido lesionado. lesionado.

El modelo de lo El modelo de lo no no propio infecciosopropio infeccioso ha ha sido sido respaldado por respaldado por el descubrimientoel descubrimiento de los de los TLR TLR y de los y de los receptores NOD. receptores NOD.

Estas moléculas Estas moléculas actúan como PRR actúan como PRR de PAMP derivados de PAMP derivados de patógenos como de patógenos como bacterias y. bacterias y.

La teoría del peligro La teoría del peligro ha sido respaldada ha sido respaldada por el hallazgo de por el hallazgo de señales de alarma señales de alarma endógenas: endógenas: DNA, DNA, RNA, proteínas de RNA, proteínas de choque térmico (HSP), choque térmico (HSP), interferón alfa (IFN-α), interferón alfa (IFN-α), interleucina 1 beta (IL-interleucina 1 beta (IL-1β), el ligando de CD40 1β), el ligando de CD40 (CD40L) y los productos (CD40L) y los productos del hialuronanodel hialuronano

Aunque no se conocen Aunque no se conocen completamente los receptores de completamente los receptores de estas señales de peligro, las estas señales de peligro, las investigaciones recientes investigaciones recientes muestran que muchas de ellas muestran que muchas de ellas son reconocidas por los mismos son reconocidas por los mismos TLR y NOD. TLR y NOD.

Se podría sugerir entonces que Se podría sugerir entonces que estos receptores reconocen estos receptores reconocen señales exógenas o endógenas de señales exógenas o endógenas de peligro y que hacen parte de un peligro y que hacen parte de un sistema que alerta al organismo sistema que alerta al organismo para defenderse tanto de las para defenderse tanto de las agresiones del medio externo agresiones del medio externo como del interno(3).como del interno(3).