propriedades físico-químicas de fármacos · pdf filepka é o ph no...
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INTRODUÇÃO
ABSORÇÃO DE FÁRMACOS NO TGI
ABSORÇÃO
ABSORÇÃO DE FÁRMACOS NO TGI
CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS
- BALANÇO HIDROFÍLICO/HIDROFÓBICO
- ESTABILIDADE QUÍMICA
- ESTABILIDADE METABÓLICA
- IONIZAÇÃO
- TAMANHO
- NÚMERO DE GRUPOS CAPAZES DE INTERAGIR POR LIGAÇÃO DE
HIDROGÊNIO.
Não absorvido no TGI (polaridade)
Vulnerável ao metabolismo no
local de absorção.
Quimicamente instável
Intolerância ou irritação se absorvido
Baixa aceitação pelo médico ou paciente
Problemas na formulação
Insolúvel em água
Absorvido muito rapidamente
DESAFIOS
REGRA DE LIPINSKI
- PESO MOLECULAR MENOR DO QUE 500;
- ATÉ 5 GRUPOS DOADORES DE LIGAÇÃO DE HIDROGÊNIO;
- ATÉ 10 GRUPOS ACEPTORES DE LIGAÇÃO DE HIDROGÊNIO;
- LOGP < 5
MM = 558,64 g/mol Atorvastatina
MM = 1202,61 g/mol Ciclosporina
MM = 778,93 g/mol Vinorelbina
PARÂMETROS PARA ATIVIDADE POR VIA ORAL
Regra de Veber
Área de superfície polar ≤ 140 Aº e ligações rotáveis ≤ 10;
Ou
Doadores e aceptores de ligação de hidrogênio ≤ 12 no total e ligações rotáveis ≤ 10
Área de superfície polar (em vermelho) do paracetamol
PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS
OTIMIZANDO PROPRIEDADES HIDROFÍLICAS/HIDROFÓBICAS
VELOCIDADE DE DISSOLUÇÃO
Equação de Noyes-Witney:
dC/dT = D . A (Cs –C)/ h
dC/dT= velocidade de dissolução das partículas do fármaco;
D= coeficiente de difusão do fármaco em solução nos fluidos gastrintestinais;
A= superfície efetiva das partículas de fármaco em contato com os fluidos
gastrintestinais;
Cs= solubilidade máxima do fármaco nos fluidos gastrintestinais;
C= concentração do fármaco nos fluidos gastrintestinais;
h= espessura da camada difusional.
BENEFÍCIOS – CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA
Exemplo: concentrações plasmáticas de Penicilina V potássica, cálcica e ácida após administração oral.
BENEFÍCIOS – CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA
Exemplo: concentração plasmática de Fenacetina após administração oral de diferentes tamanhos de partículas em suspensões.
Dispersão no meio biológico
Passagem por membranas biológicas
Difusão passiva
IMPORTÂNCIA DA SOLUBILIDADE
SOLUBILIDADE
• Conceito – coeficiente de partição (P)
[FO] = concentração da substância na fase orgânica [FA] = concentração da substância na fase aquosa
DETERMINAÇÃO DO COEFICIENTE DE PARTIÇÃO
“Shake flask”
CLAE
CCD
Clog P – software de cálculos teóricos
Rm = log ((1/Rf) - 1)
log (1/C)
log P
Lipofilicidade ótima para AB máxima
Facilidade de passagem por membranas biológicas
Interação com alvo molecular
↓ Solubilidade no meio biológico Depósito em tecidos adiposos
Rápido metabolismo e subsequente eliminação
CORRELAÇÃO DA ATIVIDADE BIOLÓGICA COM COEFICIENTE DE PARTIÇÃO
FOYE, W.O.; LEMKE, T.L.; WILLIAMS, D.A. Foye's principles of medicinal chemistry. 7th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins, c2013. xviii, 1500 p.
Glicosídeos cardiotônicos – Absorção gastrointestinal
O OO
O
O O
O O
H
HO
OH
HO
OH
H
H
OH
R
R Fármaco P Absorção gastrointestinal (%)
H Digitoxina 96,5 100
OH Digoxina 81,5 70-80
BARREIRO, E. J. L.; FRAGA, C. A. M. Quimíca medicinal: as bases moleculares da ação dos fármacos. 2. ed. Porto Alegre: Artmed, 2008. 536 p.
SOLUBILIDADE
Agentes cardiotônicos – Efeitos adversos no SNC
R log P Efeitos Centrais
OCH3 2,59 Visão com pontos brilhantes
S(O)CH3 1,17 Sem efeitos
Sulmazol
VALKO, K. Physicochemical and Biomimetic Properties in Drug Discovery. New York, NY John Wiley & Sons 2013
SOLUBILIDADE
Log P = 1,12
MODULAÇÃO DO PARÂMETRO LOG P
Fármacos anti-hipertensivos (metoprolol versus atenolol)
• Antagonistas adrenérgicos β-1 seletivos; apresentam valores de
pka similares e coeficiente de partição muito diferentes.
COEFICIENTE DE PARTIÇÃO (P)
Metoprolol Atenolol
Fármacos anti-hipertensivos (metoprolol versus atenolol)
• Apresentam propriedades farmacodinâmicas similares e
farmacocinéticas diferentes, o que implica no emprego clínico
diferente.
• Metoprolol: log P= 1,88, lipossolúvel, atravessa a barreira
hematoencefálica (BHE) e atinge o SNC contra indicado para
pacientes com distúrbios no SNC.
• Atenolol: log P= 0,16, hidrossolúvel, excreção renal da molécula
inalterada é predominante contra indicado para pacientes com
distúrbios renais (estresse provocado pela excreção renal).
COEFICIENTE DE PARTIÇÃO (P)
• A solubilidade dos fármacos é uma propriedade importante pra a sua
absorção e, consequentemente, para a sua atividade.
• Para serem absorvidos, os fármacos devem estar solúveis no meio
onde ocorrerá a absorção.
• Muitos fármacos são utilizados na forma de sal. POR QUÊ??
• Uma das finalidades é melhorar a solubilidade e consequentemente a
absorção, uma vez que sais são mais hidrossolúveis.
SOLUBILIDADE
• O sal tem propriedades físicas diferentes de sua forma livre e pode
ser usado para alterar a higroscopicidade, a estabilidade, a
solubilidade e a taxa de dissolução de um ingrediente farmacêutico
ativo.
• Ácido fraco com pKa de 3,8 muito pouco solúvel em água. Surgem o
diclofenaco de potássio,diclofenaco de sódio e diclofenaco de
colestiramina.
FÁRMACOS NA FORMA DE SAL
Diclofenaco
• Os fármacos que apresentam maior P tendem a ultrapassar com
maior facilidade as biomembranas hidrofóbicas, apresentando
melhor perfil de biodisponibilidade que pode refletir em melhor perfil
farmacológico.
• P = fármaco + lipofílico maior absorção
• P = fármaco + hidrofílico menor absorção, mas maior
dissolução nos líquidos corporais.
• Cuidado!!! Se o P for muito alto, o fármaco pode não solubilizar
ou ficar retido no tecido adiposo dificultando sua ação.
Fármacos: ácidos e bases fracas
Dependente de pKa e pH do meio
pH – pKa = log [A-]/[HA]
pH – pKa = log [B]/[BH+]
RELAÇÃO [NI]/[I]
HA + H2O A- + H3O+
BH+ + H2O B + H3O+
Equação de Henderson-Hasselbalch
Considere a dissociação de um ácido:
HA + H2O A- + H3O+
Ácido na forma não ionizada (FNI)
Ácido na forma ionizada (FI)
A constante de equilíbrio dessa reação será:
][
]][[ 3
HA
AOHKa
pka = -log ka
DISSOCIAÇÃO OU IONIZAÇÃO DOS ÁCIDOS
pKa
pKa é o pH no qual metade do fármaco está na sua forma ionizada e metade na sua forma não ionizada.
Exemplo de fármaco ácido: ácido acetilsalicílico pKa = 3,5.
Em pH 3,5, metade está na FNI e metade na FI
FNI FI
Em pH < 3,5 predomínio da FNI
Em pH > 3,5 predomínio da FI
- H+
+ H+
DISSOCIAÇÃO OU IONIZAÇÃO DOS ÁCIDOS
Exemplo:
CH3COOH + H2O CH3COO- + H3O+
Ka = [H3O+] [CH3COO-] [CH3COOH]
Ka = 1,75 x 10-5
pKa= -log 1,75 x 10-5
pKa = 4,76
ácido acético
FORÇA DE ÁCIDO E BASE
Quanto mais forte for o ácido ou a base, maior será o Ka ou Kb, respectivamente.
Quanto mais forte o ácido ou a base, menor será o pKa e o pKb, respectivamente.
Assim... •Maior acidez, maior o valor de Ka e menor o valor de pKa. •Maior basicidade, maior Kb e menor pKb.
Naproxeno pKa = 4,0
pH – pKa = log [A-]/[HA]
Estômago pH = 1,0
1,0 – 4,0 = log [A-]/[HA] log [A-]/[HA] = -3,0 [A-]/[HA] = 10-3,0 = 1/103 [HA] = 1000 [A-]
Duodeno pH = 6,0
6,0 – 4,0 = log [A-]/[HA] log [A-]/[HA] = 2,0 [A-]/[HA] = 102,0 [A-] = 100 [HA]
NI > I
NI < I
PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS DOS FÁRMACOS
Algumas propriedades físico-químicas dos fármacos interferem na fase farmacocinética e farmacodinâmica.
As principais propriedades físico-químicas de uma molécula capazes de alterar seu perfil farmacocinético e farmacoterapêutico são:
Coeficiente de ionização – pKa
Coeficiente de partição óleo/água (P) – lipofilicidade
Solubilidade
A maioria dos fármacos são ácidos ou bases fracas. Podendo ser também substâncias anfóteras.
Na biofase, fármacos de natureza ácida (HA) podem perder o próton, levando a formação da espécie aniônica correspondente (A-). Fármacos de natureza básica (:B) podem ser protonados, levando à formação da espécie catiônica (BH+).
ACIDEZ E BASICIDADE: IONIZAÇÃO
Acidez e basicidade: ionização
Fármacos ácidos
HA + H2O A- + H3O+
HA
Meio intracelular
Meio extracelular
Membrana
biológica
:B + H2O BH + + OH -
:B
Meio intracelular
Meio extracelular
Membrana
biológica
ACIDEZ E BASICIDADE: IONIZAÇÃO
Fármacos básicos
ACIDEZ E BASICIDADE: IONIZAÇÃO
Tanto para fármacos ácidos quanto para fármacos básicos, a forma não ionizada atravessa mais facilmente as membranas biológicas.
Porque isso acontece?
A substância não ionizada é mais lipossolúvel e, assim, é capaz de atravessar as membranas biológicas por transporte passivo.
As membranas biológicas possuem proteínas com cargas que repelem as formas ionizadas.
Fármacos ionizados são hidratados o que aumenta seu tamanho e dificulta o processo de absorção passiva.
ACIDEZ E BASICIDADE: IONIZAÇÃO
Menor ionização
Maior lipofilicidade
Maior penetração em
membranas
ACIDEZ E BASICIDADE: IONIZAÇÃO
pH das diferentes partes do trato gastrointestinal
Sistema digestivo pH
Estômago 1 a 3,5
Intestino delgado (duodeno) 5 a 7
Intestino delgado ( jejuno e íleo) 7 a 8
Por outro lado, as vilosidades do duodeno oferecem uma superfície extremamente ampla (cerca de 200 m2) para absorção.
O epitélio do estômago está recoberto por uma espessa camada de muco e a área disponível para absorção é pequena.
Logo, a taxa de absorção de um fármaco sempre será maior no intestino.
ABSORÇÃO DE FÁRMACOS
Intestino Estômago
COMPORTAMENTO DO FÁRMACO NOS DIFERENTES PH,S
Exemplo de fármaco básico: fenilefrina pKa = 9,8.
Pka
Em pH 9,8, metade está na FNI e metade na FI
FNI FI
Em pH < 9,8 predomínio da FI
Em pH > 9,8 predomínio da FNI
- H+
+ H+
DISTRIBUIÇÃO
LIGAÇÃO A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
- Não são bioativos
- Não são metabolizados
- São considerados reservatórios
O que pode ocorrer quando dois fármacos competem pelas proteínas plasmáticas?
Varfarina AINES e Sulfonamidas
LIGAÇÃO A SÍTIOS ESPECÍFICOS
Iodeto pela tireoide.
Os tecidos com as maiores concentrações mais altas de fármacos não são sempre os locais de ação.