03/100/2012

PROSES BIOFARMASETIKPelepasanProses PelarutanProses Absorspsi/Difusi

1

Proses Absorspsi/Difusi

ASPEK BIOFARMASETIK PRODUK OBATASPEK BIOFARMASETIK PRODUK OBATBiofarmasetika merupakan ilmu yang mempelajari hubungan sifat fisikokimia produk

03/10/20mempelajari hubungan sifat fisikokimia produk obat terhadap bioavailabilitas obat.Bioavailabilitas menyatakan kecepatan dan

012

jumlah obat aktif yang mencapai sirkulasi sistemik.Bioavailabilitas suatu obat mempengaruhi efek Bioavailabilitas suatu obat mempengaruhi efek terapetik, aktivitas klinik, dan aktivitas toksik obat tersebut.Biofarmasetika bertuhuan mengatur pelepasan obat sedemikian rupa ke sirkulasi sistemik supaya diperoleh pengobatan yang optimal pada supaya diperoleh pengobatan yang optimal pada kondisi klinik tertentu. 2

Pada umumnya produk obat mengalami absorpsisistemik melalui serangkaian proses yang

03/10/20sistemik melalui serangkaian proses, yang meliputi:1. Disintegrasi produk obat yang diikuti pelepasan

012

obat2. Pelarutan/disolusi obat dalam media “aquous”3. Absorpsi melewati membran sel menuju sirkulasi3. bso ps e ewat e b a se e uju s u as

sistemik.Di dalam proses disintegrasi, pelarutan, danabsorpsi tersebut kecepatan obat mencapaiabsorpsi tersebut, kecepatan obat mencapaisistem sirkulasi ditentukan oleh tahapan yang paling lambat dalam rangkaian di atas “rate limiting step” 3

PROSES LAJU BIOAVAILABILITAS OBAT03/10/20

PROSES LAJU BIOAVAILABILITAS OBAT012

Disintegrasiliberasi Disolusi Absorpsi

Ob t d lObat dalamproduk obat

Partikelobat padat

Obat dalamlarutan

Obat dalamtubuh

4

Fase Biofarmasetik TabletFase Biofarmasetik Tablet

T bl t t h G l P tik l Ob tT bl t t h G l P tik l Ob tTablet utuh Granul Partikel ObatTablet utuh Granul Partikel Obat

1a 1b

Obat terlarut dalam cairan saluran cerna

Obat terlarut dalam cairan saluran cerna

2b2a 2c

3 1. Disintegrasi2 Disolusi

Obat terabsorpsiObat terabsorpsi

2. Disolusi3. Permeasi

DISINTEGRASI

Proses disintegrasi tidak menggambarkan

03/10/20g ggpelarutan sempurna suatu produk obat.Disintegrasi yang sempurna menurut USP XX di t k b i “k d di b b i

012

dinyatakan sebagai “keadaan di mana berbagai residu produk obat, kecuali fragmen-fragmen penyalut yang tidak larut, tinggal dalam saringan alat uji sebagai massa yang lunak dan jelas tidak mempunyai inti yang teraba”.Spesifikasi disintegrasi berbeda diberikan untuk Spesifikasi disintegrasi berbeda diberikan untuk tablet yang tidak disalut, kapsul, tablet salut biasa, tablet enterik, tablet bukal, tablet sublingual, dll. 6

DISOLUSIDISOLUSIDisolusi merupakan proses di mana suatu obat/produkobat menjadi terlarut dalam suatu pelarut

03/10/20obat menjadi terlarut dalam suatu pelarut.Dalam sistem biologis, disolusi obat dalam media “aquous” merupakan suatu bagian penting sebelumk di i b i i t ik

012

kondisi absorpsi sistemik.Laju disolusi obat/produk obat sering mengendalikanlaju absorpsi sistemik obat.Menurut Noyes & Whitney, langkah disolusi meliputiproses pelarutan obat pada permukaan partikel, yang membentuk larutan jenuh di sekeliling partikel. Obatmembentuk larutan jenuh di sekeliling partikel. Obatyang terlarut dalam larutan jenuh dikenal sebagai“stagnant layer”, berdifusi dari daerah konsentrasiobat yang tinggi menuju daerah konsentrasi obat yang obat yang tinggi menuju daerah konsentrasi obat yang rendah.

7

03/10/20012

8

DISOLUSI

Keseluruhan laju disolusi obat dapat

03/10/20j pdigambarkan oleh Persamaa Noyes & Whitney, yang mirip hukum difusi Fick:

012

dC/dt = laju disolusi obatD = tetapan laju difusiA = luas permukaan partikelCs = kadar obat dalam “stagnant layer”/jenuhC = konsentrasi obat dalam bagian terbesar pelarutC = konsentrasi obat dalam bagian terbesar pelaruth = tebal “stagnant layer”

9

DISOLUSIDari persamaan Noyes & Whitney terlihat bahwa kinetika disolusi dapat dipengaruhi oleh sifat

03/10/20

fisikokimia obat, formulasi, dan pelarut.Obat di dalam tubuh, terutama dalam saluran pencernaan dianggap melarut dalam suatu

012

pencernaan dianggap melarut dalam suatu lingkungan “aquous”.Temperatur media dan kecepatan pengadukan juga mempengaruhi laju disolusi obat.Temperatur dipertahankan tetap pada 37°C dan pengadukan (terutama pergerakan peristaltik pengadukan (terutama pergerakan peristaltik dalam saluran cerna) adalah tetap.Kenaikan pengadukan akan menurunkan tebal g“stagnant layer”, h, mengakibatkan disolusi obat lebih cepat.

10

PENGARUH SIFAT FISIKOKIMIA TERHADAPDISOLUSI

Sifat fisika dan kimia partikel-partikel obat

03/10/20p ppadat mempunyai pengaruh besar pada kinetika disolusi.L k f ktif b t d t t

012

Luas permukaan efektif obat dapat sangat diperbesar dengan memperkecil ukuran partikel.Bentuk geometrik partikel juga mempengaruhi Bentuk geometrik partikel juga mempengaruhi luas permukaan dan selama disolusi permukaan berubah secara konstan.D l hi bi di b h Dalam perhitungan biasanya dianggap bahwa partikel solut mempertahankan bentuk geometrik.g

11

PENGARUH SIFAT FISIKOKIMIA TERHADAP

Derajat kelarutan obat dalam air juga

03/10/20

DISOLUSI

j j gmempengaruhi laju disolusi.Pada umumnya, obat dalam bentuk garam yang d t t i i i l bih l t d l i d i d

012

dapat terionisasi lebih larut dalam air daripada asam atau basa bebas.Obat juga dapat berada dalam bentuk lebih dari Obat juga dapat berada dalam bentuk lebih dari satu bentuk kristal yang dikenal sebagai polimorf.P li f li f i i iliki k ki i Polimorf-polimorf ini memiliki struktur kimia yang identik, tetapi menunjukkan kinetika disolusi yang berbeda.y g

12

FAKTOR FORMULASI YANG MEMPENGARUHIUJI DISOLUSI OBATUJI DISOLUSI OBAT

Berbagai bahan tambahan dalam produk obat

03/10/20

juga dapat mempengaruhi kinetik disolusi obat, yaitu dengan mengubah media tempat obat melarut atau bereaksi dengan obat itu sendiri.

012

melarut atau bereaksi dengan obat itu sendiri.Bahan pelincir tablet seperti magnesium stearat dapat menolak air, dan jika digunakan dalam j l h b k k di l ijumlah besar akan menurunkan disolusi.Surfaktan pada konsentrasi rendah menurunkan tegangan permukaan dan menaikkan laju tegangan permukaan dan menaikkan laju disolusi obat, sedangkan pada konsentrasi yang lebih tinggi surfaktan cenderung memberuk “ i l” d b t hi k l j “misel” dengan obat, sehingga menurunkan laju disolusi.

13

UJI DISOLUSI IN VITRO

Uji disolusi in vitro mengukur laju dan jumlah

03/10/20

disolusi obat dalam suatu media “aquous”.Sejumlah faktor yang harus dipertimbangkanjika melakukan suatu uji disolusi:

012

jika melakukan suatu uji disolusi:1. Ukuran dan bentuk wadah dapat mempengaruhi

laju disolusi.2. Kecepatan pengadukan dan jenis pengaduk.3. Temperatur media disolusi harus dikendalikan4. Pemilihan media disolusi.5. Dll.Tiap produk obat harus diuji secara individual

i d fi di F k /USPsesuai dengan monografinya di Farmakope/USP. 14

03/10/20012

15

ADME Pada Berbagai Rute Pemberian

Per Oral Saluran Pencernaan

Injeksi iv Sirkulasi Sistemik

skre

si

j k i i

Eks

I j k i

Injeksi imJaringan

Tempat Metabolis

Injeksi Subkutan

me

OPTIMASI KUALITAS PRODUK OBAT

Optimum drug Optimum drug effectiveness

A DRUG DELIVERYSYSTEM

Maximum drug

Maximum drug safety

SYSTEM

reliability

PRINSIP UMUM ABSORPSI OBAT

Difusi pasif: terjadi pada molekul tidak Difusi pasif: terjadi pada molekul tidak terionkan/unchange (sesuai persaman Henderson-Hasselbach)

f ( ) Transport special: transport aktif (mis: B1, B6, B12), difusi terfasilitasi (mis: gula, asam amino)

DIFUSI PASIF

Difusi pasif merupakan bagian terbesar dari

03/10/20

proses transmembran bagi obat pada umummnya.Tenaga pendorong untuk difusi pasif ini adalah

012

Tenaga pendorong untuk difusi pasif ini adalah perbedaan konsentrasi obat pada kedua sisi membran sel. Menurut hukum difusi Fick,

l k l b b dif i d i d h molekul obat berdifusi dari daerah berkonsentrasi obat tinggi menuju daerah berkonsentrasi obat rendah.

19

DIFUSI PASIF

Obat didistribusikan secara cepat ke dalam

03/10/20psuatu volume yang besar sesudah masuk ke dalam darah, sehingga konsentrasi obat di dalam darah menjadi sangat rendah jika dibandingkan

012

darah menjadi sangat rendah jika dibandingkan terhadap konsentrasi obat di tempat pemakaian.Obat biasanya diberikan dalam dosis miligram (mg), sedangkan konsentrasi dalam plasma sering menjadi μg/mL atau nanogram (ng)/mL. Jika obat diberikan secara oral maka Cgi >> Cp Jika obat diberikan secara oral, maka Cgi >> Cp, maka terjadilah perbedaan konsentrasi yang besar yang berperan sebagai “daya penggerak”

l b iselama absorpsi. 20

TRANSPOR AKTIFTRANSPOR AKTIF

Transpor aktif adalah proses transmembran yang diperantarai oleh pembawa (carrier) yang

03/10/20diperantarai oleh pembawa (carrier) yang memainkan peran penting dalam sekresi ginjal.Transpor aktif ditandai dengan obat dipindahkan

012

melawan perbedaan konsentrasi, misal dari daerah berkonsentrasi obat rendah menuju daerah berkonsentrasi obat tinggi memerlukan daerah berkonsentrasi obat tinggi memerlukan energi.Transpor aktif merupakan proses khusus yang memerlukan pembawa yang mengikat obat membentuk kompleks obat-pembawa yang membawa obat melewati membran dan kemudian membawa obat melewati membran dan kemudian melepaskan obat di sisi lain dari membran. 21

03/10/20012

Gambar proses transpor aktif (hipotetis)p p ( p )

22

03/10/20012

Gambar perbandingan laju absorpsi obat secara dif i if (A) d l j b i b t difusi pasif (A) dan laju absorpsi obat secara transpor aktif (B)

23

DIFUSI TERFASILITASI

Difusi terfasilitasi merupakan sistem transpor yang diperantarai pembawa, berbeda dengan

03/10/20y g p p , gtranspor aktif, obat bergerak oleh karena perbedaan konsentrasi (yakni bergerak dari daerah berkonsentrasi tinggi ke daerah

012

daerah berkonsentrasi tinggi ke daerah berkonsentrasi rendah)Sistem ini tidak memerlukan masukan energi. Tetapi karena sistem ini diperantarai pembawa, maka sistem dapat jenuh dan secara struktur selektif bagi obat tertentu dan memperlihatkan selektif bagi obat tertentu dan memperlihatkan kinetika persaingan bagi obat-obat dengan struktur serupa.Dalam arti absorpsi obat, difusi terfasilitasi ini tampaknya memainkan peranan sangat kecil.

24

PINOSITOSIS (TRANSPOR VESIKULAR)Pinositosis merupakan proses “pencaplokan”

03/10/20p p p pterhadap makromolekul besar.Pinositosis merupakan suatu proses fagositosis di

b l l b i

012

mana membran sel menyelubungi sekelilingbahan makromolekular dan kemudian “mencaplok” bahan tersebut ke dalam sel.Makromolekul tetap tinggal di dalam sel sebagai suatu gelembung atau vakuola.Pi i i k di lk Pinositosis merupakan proses yang diusulkan untuk absorpsi dari vaksin sabin polio yang diberikan secara oral dan berbagai molekul gprotein yang besar. 25

TRANSPOR MELALUI PORI (KONVEKTIF)Molekul-molekul yang sangat kecil (seperti urea,

03/10/20y g g ( p ,air, dan gula) dapat melintasi membran sel secara cepat jika membran mempunyai celah atau pori

012

atau pori.Walau pori tersebut tidak pernah teramati secara langsung dengan mikroskop, model permeasi obat melalui pori yang bersifat “aquous” digunakan untuk menjelaskan ekskresi obat lewat ginjal dan pengambilan obat ke dalam obat lewat ginjal dan pengambilan obat ke dalam hati.

26

Arti penting proses absorpsiArti penting proses absorpsi

Profil intensitas efek obat ditentukan oleh profil kadar obat dalam darahProfil kadar obat dalam darah ditentukan Profil kadar obat dalam darah ditentukan oleh profil absorpsiProfil absorpsi ditentukan oleh keseluruhan proses perjalanan sediaan obat proses perjalanan sediaan obat

mulai penggunaan sampai tersedia secara hayati di sirkulasi sistemik

PROSES MANA YANG DOMINANDALAM ABSORPSI?

Tergantung rate limiting step: disintegrasi, g g g p g ,disolusi, permeasi obat atau kombinasi faktor tersebutR t li iti t dit t k l hRate limiting step ditentukan oleh:

sifat fisikokimia (klasifikasi biofarmasetika) suatu obatFaktor formulasi (misalnya tablet lepas terkontrol)

EVALUASI PROSES ABSORPSI

Uji in vitro:

EVALUASI PROSES ABSORPSI

jPermeasi

uji difusiMetode usus terbalikMetode usus terbalikCaco-2 cell (paling ideal)

Disolusi (farmakope)Di i i (F k )Disintegrasi (Farmakope)