TRANSDUKSI SINYAL

“Reseptor tergandeng protein g

ATAU

G-Protein-coupled reseptor (GPCR)”

O

L

E

H

Kelompok 4

Fitriya Hamid

Hardiyanti

Ihsan islami syamIndah Fulgarini

Tranduksi sinyalAdalah proses perubahan bentuk sinyal yang berurutan, dari sinyal ekstraseluler sampai respon dalam komunikasi antar sel (proses penyampaian pesan)

The 3 stages of cell signaling include:1.) Reception--> The target cell's detection of a signaling molecule coming from outside the cell. This occurs when a chemical signal is sensed due to the binding of a signaling molecule to a receptor protein.2.) Transduction--> Converts the signal to a form that can bring about a cellular response.3.) Response--> The transduced signal triggers a specific cellular response. Ex: catalysis by an enzyme, rearrangement of the cytoskeleton, or activation of specific genes

Posisi Reseptor Reseptor : #Pada membran sel

#Dalam sel : dalam sitoplasma atau

inti sel

Reseptor di dalam sel target danligand sinyal memasuki sel danmengaktifasi sel target.

Molekul sinyal harus merupakanmolekul yang kecil dan hidrofobikdan dapat berdifusi menembusmembran plasma.

Ligand atau molekul signaling dapat berupa:

1. hormon, growth factor, neuro transmitter,feromon

2. stimulus fisik: cahaya, panas, sentuhan

3. perubahan konsentrasi metabolit

Berdasarkan tranduksi sinyalnya,maka reseptor dapat dikelompokkan menjadi 4 (Ikawati,Zullies.2008.Pengantar Farmakologi Modern.UGM:Yogyakarta)

Tabel 1.1 Reseptor

kanal ionReseptor tergandeng protein G

Reseptor tirosin kinase

Reseptor inti

Lokasi membran membran membran Intraseluler,nukleus

Efektor kanal Enzim atau kanal

enzim Transkripsi gen

coupling

langsung Protein G Langsung atau tidak langsung

Melalui DNA

contoh Reseptor asetilkolin nikotinik,reseptor GABA,reseptor glutamat,

Reseptor dopamin,reseptor asetilkolin muskarinik,reseptor adrenergik,reseptor dopamin

Reseptor growth factor,reseptor sitokin,reseptor insulin

Reseptor steroid,reseptor estrogen,reseptor PPARy

Second messengerSecond messenger merupakan zat-zat kimia yang konsentrasi

intraselularnya meningkat atau,menurun (lebih jarang) sebagai respons terhadap aktivasi reseptor oleh agonis,dan memicu proses-proses yang akhirnya menimbulkan respon selular (Medical Pharmacology at Glance fifth Edition)

Contohnya :1. cAMP (Cyclic AMP)      : mengaktifkan protein kinase A2. IP3 (Inositol tri Fosfat) : membuka kanal Ca2+ di

retikulum endoplasma3. DAG (Diasil gliserol)    : mengaktifkan protein kinase C4. ion calcium :kontraksi otot,eksositosis5.protein kinase A(PKA) : berperan dalam metabolisme

glukosa6.protein kinase C (PKC): berperan meningkatkan transkripsi

gen

Reseptor yang mengikat “GTP-binding Protein” (G-Protein)

Sinyal/ligan + Reseptor mengikat G-protein

aktifasi G-protein

Aktifasi enzim Aktifasi kanal ion

Perubahan konsentrasi mediator intraseluler

Perubahan permeabilitas ion pada membran plasma

Reseptor Tergandeng Protein GReseptor tergandeng protein

G,disebut juga reseptor metabotropik,merupakan famili terbesar dari reseptor membran sel.

Reseptor ini menjadi mediator dari respon seluler berbagai molekul, seperti:hormon,neutransmitter, mediator lokal,dll.

Reseptor ini merupakan 1 rantai polipeptida tunggal,yang keluar masuk menembus membran sel sampai 7 kali,sehingga dikatakan memiliki 7 transmembran

10

Kelompok protein Gprotein G terdiri atas 3 rantai polipeptida yang berbeda yaitu: ,β dan

Gs : Subunit G mengaktivasi

adenilil siklase

Gq : Subunit G mengaktivasi

PLCβ

Gi : Subunit G menginhibisi

adenilil siklase

G12/13 : Aktivasi subunit G

menyebabkan proliferasi sel

Sununit Gβ dapat mengaktivasiPLCβSaluran ion

K+Adenilil

siklasePI3 kinase

Terdapat 2 jalur transduksi sinyal pada GPCR, yaitu1).Jalur Adenilat Siklase.

Reseptor yang terkait dalam jalur ini ada 2, yaitu Gs (stimulasi) dan Gi (inhibisi). Yang distimulasi dan diinhibisi enzim adenilat siklase yang berperan dalam mengubah ATP menjadi cAMP .Dalam keadaan inaktif, reseptor ini mengikat GDP, sedangkan dalam keadaan aktif mengikat GTP.

Gsligan berikatan dengan reseptor Gs --> perubahan konformasi --> GDP digantikan dengan GTP --> subunit alfa dari G protein terdisosiasi --> mengaktifkan adenilat siklase --> cAMP naik cAMP itu punya beberapa fungsi. Yang pertama adalah mengaktifkan PKA (protein kinase A) yang akan meregulasi protein-protein lain, bermuara pada transkripsi gen. GiKebalikan dari Gs, Gi menginhibisi adenilat siklase sehingga cAMP menurun. Reseptor Gi (subunit beta dan gamma) biasanya juga terkait dengan kanal K, yang akan terbuka dan menyebabkan hiperpolarisasi. 

2). Jalur Fosfolipase

Yang terkait dengan jalur ini adalah Gq. Mekanismenya sampai subunit alfa terdisosiasi sama dengan 2 protein G lainnya. Selanjutnya subunit alfa akan mengaktifkan fosfolipase yang mengubah PIP2 (fosfatidil inositol difosfat) menjadi IP3 (inositol trifosfat) dan DAG (diasilgliserol).

IP3 akan berikatan dengan reseptornya di RE sehingga membuka kanal Ca, Ca masuk ke sitoplasma. Sedangkan DAG akan berinteraksi dengan Ca tersebut dan mengaktifkan PKC yang memicu transduksi sinyal selanjutnya. DAG juga dapat diubah menjadi asam arakidonat. Efek yang khas dari aktivasi Gq ini adalah peningkatan kontraksi, karena berkaitan dengan peningkatan Ca intraselular.

4 CONTOH RESEPTOR GOL. GPRC1. Reseptor Asetilkolin Muskarinik # Reseptor ini pertama kali dikenal karena

kemampuannya mengikat muskarin.reseptor ini terdistribusi luas diseluruh bagian bagian tubuh dan mendukung berbagai fungsi vital,baik di otak maupun sistim saraf otonom, utamanya saraf parasimpatis.

#Reseptor ini terdiri dari 5 subtipe yang semuanya tergandeng dengan protein G,yaitu:reseptor M1,M2,M3,M4,M5.Reseptor M1,M3,&M5 tergandeng dengan protein Gq sedangkan M2 dan M4 dengan protein Gi dan dengan suatu kanal ion

Model koligernik sinaps.Terdapat 5 subtipe reseptor muskarinik,di mana M1,M3,dan M5 tergandeng dengan Gi dan kanal ion.amati bahwa proses reuptake oleh sel dilakukan terhadap kolin,sebagai hasi degradasi asetilkolin.perlu dicatat bahwa keberadaan mitokondria di ujung saraf presinaptik adalah penting karena organel inilah yang menyuplai asetil koenzim A yang dibutuhkan untk sintesis (Nestler,et al,2001)

Aktivitas reseptor ini pada saraf perifer menyebabkan berkurangnya frekuensi denyut jantung,relaksasi pembuluh darah,kontriksi saluran pernafasan,peningkatan sekresi dari kelenjar keringat dan lakrimasi,dan konstriksi pada otot spinkter bola mata dan otot siliar mata.

Respon yang timbul dari aktivasi reseptor muskarinik oleh asetilkolin dapat berbeda-beda,tergantung pada subtipe reseptor dan lokasinya.

Tabel 2. Ringkasan distribusi,tranduksi signal,dan respon seluler reseptor muskarinik

Reseptor Asetilkolin Muskarinik

M1 M2 M3 M4 M5

Distribusi Cortex hippocampus,ganglia simpatik

Jantung,CNS,otot polos

Kelenjar esokrin,saluran cerna,otot polos,otak,mata

Neostriatum (otak)

Substantia nigra (otak),mata

G protein terikat

Gq Gi Gq Gi Gq

Respon intraselular

Aktivasi PLC

Inhibsi adenilat siklase

Aktivasi PLC

Inhibsi adenilat siklase

Aktivasi PLC

Contoh peranan dalam sistem biologis

Berperan dalam fungsi kognitif dan memori,stimulasi sekresi asam lambung

Mengatur denyut jantung,suhu tubuh,kontrol gerakan,analgesia

Mengatur morilitas GI,sekresi kelenjar

Mengatur analgesia,mengatur pelepasan dopamin

Mengatur pelepasan dopamin;regulasi dilatasi pembuluh darah otak.

Selain obat-obat yang bersifat selektif pada subtype reseptor tertentu,cukup banyak obat-obatt antagonis maupun agonis reseptor muskarinik yang bersifat tidak selektif, seperti Skopolamin,Atropin, dan benztropin.

Skopolamin diduga bereaksi reseptor M1, dan dapat digunakan untuk mencegah mual muntah pada mabuk perjalanan, namun saat ini jarang digunakan secara klinis karena blokade pada reseptor M1 berlebih dapat menyebabkan gangguan kognitif. Atropin digunakan untuk menghasilkan efek midriasis mata, sedangkan benztropin banyak digunakan untuk pengobatan penyakit parkinson.

2. Reseptor AdrenergikReseptor adrenergik merupakan reseptor yang memperantarai berbagai aksi saraf simpatik meliputi pelepasan energi dari glukosa,denyut jantung,dilatasi saluran pernafasan,dan pengaturan sirkulasi perifer.selama kondisi normal,reseptor adrenergik berperan dalam fungsi berbagai sistem dalam tubuh.reseptor ini merupakan reseptor bagi neurotransmitter golongan katekolamin yaitu adrenalin/epinefrin dan noradrenalin/norepinefrin.epinefrin terutama menstimulasi reseptor B adregernik,sedangkan norepinefrin menstimulasi terutama reseptor a adrenergik

Epinefrin dan norepinefrin adalah hormon yang diekskresikan oleh glandula adrenal dan disentesis dari prekursornya tirosin dengan bantuan beberapa enzim yaitu tirosin hidroksilase,dopa dekarboksilase,dan dopamin B hidroksilase.Dari enzim-enzim ini,yang banyak menjadi target aksi obat adalah:

1. Tirosin hidroksilase(TH):Obat-obat seperti kafein,nikotin,morfin dapat meng-upregulasi eksresi TH,sehingga meningkatkan aktivasinya

2.Monoamin Oksidase(MAO):Obat antidepresan banyak yang bereaksi sebagai inhibitor MAO .contoh:tranilsipromin

3.Catechol-o-methyl transferase(COMT):inhibitor enzim COMT menyebabkan penghambatan degradasi adrenalin sehingga meningkatkan kadar neutransmiter.contoh:tolcapon dan entacapon yang digunakan untuk penyakit parkinson

Gambaran skematik sinaps adrenergik beserta tempat aksi obat-obatnya baik,pada jalur sintesis maupun degradasinya(diatapsi dari Rang,et al,1999).inhibitor MAO meningkatkan ketersediaan noradrenalin(NA)dengan menghambat degradasinya NA.reserpin menghambat uptake NA kedalam vesikelnya sehingga mengurangi jumlah NA yang dapat dilepaskan.Metiltrosin menghambat sintesis NA dengan menjadi substrat palsu,demikian pula metildopa.obat lain bekerja menghambat reuptake NA ke presinaptik atau uptake NA ke pascasinaptik,seperti antidepresan trisiklik

Agonis Aksi Farmakologi Antagonis Aksi Farmakologi

1 Efedrin,pseudoefedrin,fenilefrin

Vasokontriksi perifer,sbg dekongestan nasal

prazosin Mengurangi vasokontriksi,sebagai antihipertensi

2 klonidin Menghambat pelepasan norepinefrin,antihipertensi sentral

yohimbin Vasodilatasi perifer,untuk mengatasi gangguan ereksi pada pria

Β1 Norepinefrin,xamoterol,denopamin

Vasokontriksi,untuk mengatasi syok

Propanolol,atenolol,alprenolol,labetolol

Vasodilatasi,sebagai antihipertensi

Β2 Salbutamol,salmeterol,formoterol,terbutalin

Bronkorelaksasi,menghambat pelepasan histamin dari sel mast

-- --

β3 oktopamin Lipolisis sel adiposit,untuk mengontrol berat badan

-- --

Obat-obat yang bekerja pada reseptor adrenergik beserta aksi farmakologinya

Tabel 3. Ringkasan tentang distribusi,tranduksi signal,dan respon seluler reseptor adrenergik

1 2 β1 β2 β3

Distribusi Otot polos pd berbgai organ,LIVER,kelenjar Saliva

Ujung saraf pembuluh darah,Ginjal,Otak

Terutama pada jantung,ujung saraf,kelenjar saliva

Otot polos pada berbagai organ,Liver,Mast cells,Otot rangka

Jaringan adiposit

G-Protein coupled

Gq Gi Gs Gs Gs,Gi

Urutan kekuatan Epinefrin=norepinefrin

Epinefrin=norepinefrin

Epinefrin>norepinefrin

Epinefrin>norepinefrin

Epinefrin=norepinefrin

Transduksi sinyal

Tergandeng pada hidrolisis inositol lipid,mengaktivasi PKC

Menghambat adenylate cyclase,mengaktivasi kanal K,menghambat kanal Ca++

Mengaktivasi adenylate cyclase,aktivasi PKA aktivasi kanal Ca++

Mengaktivasi adenylate cyclase,aktivasi PKA

Mengaktivasi adenylate cyclase,aktivasi PKA;menghambat adenylate cyclase

Respon seluler -Eksitabilitas neuron-vasokontriksi-bronkokontriksiglycogenolysis

vasokontriksi -meningkatkan kekuatan dan kecepatan denyut jantung-lipolysis

-bronkorelaksasi-vasodilatasi-tremor-glycogenolysis-penghambatan pelepasan histamin

Metabolisme energi,thermogenesis

3. Reseptor DopaminDopamin adalah senyawa katekolamin yang penting pada otak

mamalia, dimana ia mengontrol berbagai fungsi meliputi aktivitas lokomotor,kognisi,emosi,reinforcement positif,dan regulasi endokrin.

Sebagian besar obat dapat berikatan dengan semua tipe reseptor dopamin tetapi mereka memiliki kekuatan yang berbeda-beda.obat-obat golongan antipsikotik seperti haloperidol,klorpromazin,dan klozapin,berikatan lebih kuat dengan reseptor D2,yang memang terlibat dalam penyakit skizoprenia adalah penyakit gangguan kejiwaan yang ditandai dengan gejala halusinasi,delusi,dan pikiran-pikiran yang tidak teroganisir,yang sebagiannya disebabkan karena hiperaktivas dopamin pada jalur mesolimbik di otak.

Sebaliknya pada pengobatan penyakit parkinson,diperlukan obat agonis reseptor dopamin seperti bromokriptin.obat lebih baru untuk agonis reseptor dopamine adalah pergolid,pramipreksol,dan ropinirol.penyakit parkinsonmerupakan penyakit yang ditandai dengan tremor,bradikinesia dan ketidakseimbangan tubuh,yang disebabkan karena terjadinya degenerasi saraf dopaminergik/kurangnya aktivitas dopamin.karena itu,salah satu pengobatannya adalah mengaktivasi reseptor dopamin dengan agonisnya

Reseptor Dopamin

Tabel 4.Ringkasan tentang distribusi,transduksi signal,dan respon seluler reseptor dopamin (Missale,et al.,1998)

Keluarga reseptor D1 Keluarga reseptor D2

D1 D5 D2 D3 D4

Distribusi Cortex,sistim limbic,ganglial basal,hipotalamus

Basal ganglia,hipotalamus

Cortex,sistim limbic,ganglial basal,glandula pituitari

Sistim limbic,basal gangla

Sistim limbic,basal gangla

Protein G Gs Gs Gi Gi Gi

Tranduksi signal Aktivasi adenilat siklat

Aktivasi adenilat siklat

Penghambat adenilat siklat

Penghambat adenilat siklat

Penghambat adenilat siklat

Agonis Apomorfin bromokriptin dopamin SKF-38393

Apomorfin bromokriptin dopamin SKF-38393

Apomorfin,bromokriptin,dopamin

Apomorfin,bromokriptin,dopamin

Apomorfin,bromokriptin,dopamin

Antagonis Klorpromazin haloperidol klozapin SCH-23890 spiperone

Klorpromazin haloperidol klozapin SCH-23890 spiperone

Klorpromazin haloperidol klozapin SCH-23890 spiperone

Klorpromazin haloperidol klozapin SCH-23890 spiperone

Klorpromazin haloperidol klozapin SCH-23890 spiperone

Peran annya dalam sistim biologis

Terlibat dalam mual dan muntah

Mungkin mirip D1

Terlibat dalam penyakit parkinson,skizoprenia,hiperprolaktinemia,mual dan muntah

Mungkin mirip D2

Mungkin mirip D2

3. Reseptor AngiotensinAngiotensin adalah hormon peptida yang

berasal dari protein angiotensinogen.Angiotensinogen diubah menjadi angiotensin 1 dengan katalisis rennin.selanjutnya angiotensin 1 akan diubah menjadi angitensin II dengaN katalisis oleh enzim ACE(Angiotensin-converting Enzyme).Angiotensin II akan bekerja pada reseptornya memicu berbagai proses fisiologis yang menyebabkan kenaikan tekanan darah arteri dan fungsi renal,sehingga terlibat dalam patofisiologi berbagai penyakit seperti:hipertensi,hipetrofi jantung,gagal jantung,dan penyakit netropati diabetik.

Skema reseptor angiotensin AT1 dan signal tranduksinya. Reseptor AT1 tergandeng dengan protein G dan aktivasinya melalui jalur fosfolipase.Diadaptasi dari Goodfriend,et al 1996

Dari gambar tersebut dapat dilihat bahwa reseptor ini terikat pada protein Gq yang mengaktivasi sistem fosfolipase. Pada reseptor terdapat 2 daerah dimana angiotensin II dan antagonisnya dapat berikatan. Antagonis ini dapat berinteraksi dengan asam amino pada domain transmembran,yang dapat mencegah angiotensin II untuk berikatan pada

reseptornya.antagonisme terhadap angiotensin II ini menyebabkan signal tranduksi terhenti dan meniadakan efek-efek angiotensin seperti vasokontriksi,sekresi aldosteron,retensi Na,dll

Protein Gq akan yang teraktivasi akan menstimulasi PLC dan membuka kanal Ca. PLC membeah PIP2 menjadi IP3 dan DAG. IP3 akan memicu pelepasan Ca dari retikulum endoplasmik. DAG dan Ca akan mengaktivasi enzim,termasuk PKC dan calcium-calmodulin protein kinases.

Berbagai protein selanjutnya akan difosforilasi oleh protein kinase dan memicu berbagai fungsi sel yang terkait.obat yang bekerja sebagai antagonis reseptor angiotensin II adalah golongan sartan seperti:candesartan,losartan,ibesartan dll

TERIMA KASIH