protéinoses alvéolaires de l’enfant · 2015. 3. 6. · caractéristiques communes: absence...
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Protéinoses alvéolaires de
l’enfant
6ème journée Respirare
Alice HADCHOUEL-DUVERGÉ
Jacques de BLIC
Pneumologie et Allergologie Pédiatriques
Hôpital Universitaire Necker-Enfants Malades, Paris
17 mars 2014
Protéinose alvéolaire pulmonaire (PAP)
Décrit pour la première fois en 1958 par Rosen et al.
Accumulation intra-alvéolaire de matériel lipo-protéinacé
Anomalies du métabolisme du surfactant
Diagnostic par la coloration PAS du liquide de LBA
Macrophages alvéolaires volumineux et spumeux
Matériel lipo-protéinacé intra-macrophagique et extra-
cellulaire PAS+ abondant
Imagerie caractéristique :
« Crazy-paving »
Condensations alvéolaires déclives
Très rare chez l’enfant
Expérience à Necker : 41 cas en 20 ans
Auto-immune Génétique
Formes secondaires
Auto anticorps anti-GMCSF
90% des formes de l’adulte
Exceptionnelle chez l’enfant (Latzin, Thorax 2005)
CSF2RA
CSF2RB
PAP « réunionnaise »
Déficits immunitaires
Hémopathies
Intolérance aux protéines
dibasiques
Niemann Pick C2
Dermatomyosite juvénile
Infections (P. jiroveci)
Toxiques (amiodarone)
Auto-immune Auto anticorps anti-GMCSF
90% des formes de l’adulte
Exceptionnelle chez l’enfant (Latzin, Thorax 2005)
Élimination des
pathologies secondaires
aux mutations des
protéines du surfactant
PAP génétique: gènes CSF2RA and CSF2RB (1)
Chaînes α et β du récepteur du GM-CSF
CSF2RA: région pseudo-autosomique du Chr X, CSF2RB: Chr 22
Souris GM -/- (Stanley, PNAS 1994)
Souris βc -/- (Robb, PNAS 1995)
Diminution du catabolisme du surfactant par les macrophages alvéolaires
Défaut d’activation du récepteur du GM-CSF et de ses gènes cibles, dont les
facteurs de transcription PU.1, PPARγ et le transporteur lipidique ABCG1 (Shibata,
Immunity 2001, Suzuki, AmJ Respir Crit Care Med 2014)
PAP phenotype
Adapté de
Trapnell, New Eng J Med 2003
Phénotype sauvage restauré par
- Administration de GM-CSF
- Administration de PU.1
- Greffe de moelle osseuse
(Souris GM -/-)
(Souris βc -/-)
CSF2RA : 10 cas publiés
(Martinez, J Exp Med 2008, Suzuki, AmJ Respir Crit Care Med 2010, Griese BMC Pediatr 2011)
1ers symptômes: 3 ans (1,5 à 9 ans) – 2 patients asymptomatiques (dyspnée progressive / tachypnée, dyspnée d’effort, mauvaise prise pondérale)
Diagnostic : 4,5 ans ( 2,5 à 11 ans) – 9 filles / 1 garçon
Aspects radiologiques et histologiques typiques
Syndrome restrictif et baisse de la DLCO (n=5/5)
Mutations récessives, 2 délétions associées à un syndrome de Turner
CSF2RB: 5 cas publiés
(Dirksen J Clin Invest 1997, Tanaka J Med Genet 2010, Suzuki, Eur Respir J 2011)
1ers symptômes : détresse respiratoire aigue, dyspnée d’effort, dyspnée
progressive
Diagnostic: période néonatale pour 2 cas, 1 mois, 9 ans et 36 ans
Mutations récessives
PAP génétique: gènes CSF2RA and CSF2RB (2)
Caractéristiques communes:
Absence d’auto-anticorps anti-GM-CSF
Taux élevés de GM-CSF dans le sérum et le LBA
Études en cytométrie de flux sur les leucocytes sanguins:
Absence d’augmentation de la phosphorylation de STAT5
Absence d’augmentation d’expression du CD11b à la surface des cellules
Expression membranaire des chaînes α ou βc du GM-CSF récepteur diminuée
ou indétectable
Altérations confirmées sur des macrophages alvéolaires en culture obtenus à
partir de cellules iPS (Suzuki, AmJ Respir Crit Care Med 2014)
Traitements:
Efficacité des LBA thérapeutiques (pour tous les patients)
Corticoïdes, azathioprine (n=1), GM-CSF (n=2): inefficaces
Greffe de moelle osseuse: 1 patient, décès 4 semaines après la greffe (infection
respiratoire)
Perspectives: thérapie génique, transplantation pulmonaire de macrophages
matures (Suzuki, AmJ Respir Crit Care Med 2012, Suzuki ATS 2013)
PAP génétique: gènes CSF2RA and CSF2RB (3)
en présence
de GMCSF
PAP génétique:
Cohorte de l’Île de La Réunion (1)
Incidence élevée de PAP primitive chez l’enfant :
=>1/10000 naissances vivantes à Cilaos
Analyse rétrospective de 34 cas sur une période de 42 ans (Hadchouel, Enaud soumis)
Cinq formes familiales (13 patients)
Sexe ratio : 22 garçons / 12 filles
Début précoce: 2,8 mois (1m – 6a) - retard staturo-pondéral (91%), dyspnée (47%)
Diagnostic : 8,9 mois (1,8 m – 22 a) - dyspnée/tachypnée (100%), RSP (79%)
Imagerie: « crazy paving »: 94% / condensations « déclives »: 76%
Atteinte hépatique (30/34) :
HMG hyperéchogène, ASAT, ALAT, GGT
Stéatose : 9/14 (64%) – cirrhose : 6/14 (43%) dont 5 avec HTP modérée, pas d’IHC
Évolution fréquente vers la fibrose pulmonaire: 19 cas documentés (56%) – probabilité de fibrose de 50% à l’âge de 14 ans
Pronostic sombre : 20 décès (59%) (10<2ans, 2 dans l’enfance, 4 à l’adolescence et 4 à l’âge adulte) – survie à 5 ans : 65%
Traitement : LBA thérapeutiques, bolus SMD, transplantation pulmonaire (n=4, 3 décès post-op)
n=34
LBAT+ n=21
Décès n=10
Réa <2 a
n=7
Enfance
n=1 Ado n=2
1 IRC Tale
1 post-TP
Vivants n=11
11,9 a (1,8-21,9)
4 IRC, 3 désat exercice,
3 asymptomatiques, 1 TP
LBAT- n=13
Décès n=10
Réa<1 a
n=3
Enfance
n=1 IRC Tale
Ados et adultes n=6
22,9 a, (15– 36)
5 IRC Tale, 1 post-TP
Vivants n=3
1 IRC, 26 a
1 désat exercice , 20 a
1 asymptomatique, 34 a
0
20
40
60
80
100
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Girls Boys
Age (years) S
urv
iva
l (%
)
0
20
40
60
80
100
0 5 10 15 20 25 30 35 40
WLLs -
WLLs +
Age (years)
Su
rviv
al (%
)
Intolérance aux protéines dibasiques (IPD)
Aminoacidurie autosomique récessive
Défaut de transport des acides aminés cationiques au niveau digestif et rénal
Mutations du gène SLC7A7 codant la sous-unité y + LAT1 du complexe
hétérodimèrique de transport des acides aminés (aa)
SLC7A7: aussi exprimé dans les lymphocytes, les macrophages alvéolaires et les
pneumocytes de type II
Diagnostic: taux plasmatiques faibles des aa dibasiques associés à une excrétion
urinaire augmentée
Maladie multisystémique, expression clinique très variable:
Retard SP, hépato-splénomégalie
Atteinte rénale
Atteinte neurologique et musculosquelettique
Atteinte hématologique
Atteinte pulmonaire: PAP responsable d’une insuffisance respiratoire
progressive ou aiguë : seule atteinte pouvant mettre en jeu le pronostic vital
Traitement métabolique: supplémentation en citrulline et régime hypoprotidique
Sebastio, Am J Med Genet part C 2011 & DiRocco, Eur J Pediatr 1993
PAP dans l’intolérance aux protéines dibasiques
Une série pédiatrique de 10 cas à Necker (Valimahamed-Mitha, soumis)
Premiers symptômes respiratoires: 2,5 ans (0,5 – 13)
Variabilité: dyspnée d’effort (n=2), DRÄ (n=5), IRC (n=1), asymptomatique (n=2)
Anomalies scannographiques variables
EFR (n=7): syndrome restrictif chez 3 patients, mais DLCO normale
Traitements: LBAT (n=2): inefficaces / corticoïdes (n=2): inefficaces
Évolution:
6 décès : 4 DRÄ, 1 IRC terminale, 1 défaillance multi-organe (3,2 a ; 0,6 – 10)
Fibrose pulmonaire documentée chez 2 des 6 patients
Patients vivants: 3 avec un sd restrictif, 1 asymptomatique
Mécanisme de la PAP dans l’IPD ?
Expression de SLC7A7 induite par le GM-CSF
Défaut important d’activité phagocytique des
macrophages de patients
Barilli, Mol Genet Metab 2012
PAP de l’enfant
Pathologie très rare
Causes multiples
Évolution et pronostic variables
Pas de traitement curatif
LBA thérapeutiques
GM-CSF sérique
+/- expression des chaînes
α and β du GM-CSFR
STAT5 – CD11b assays
+/- séquençage
CSF2RA et CSF2RB
Screening génétique
SFTPB, SFTPC, ABCA3
Phénotypage lymphocytaire
Dosage IgG/A/M
Ammoniémie
CAA sang et urine
Suivi
EFR
TDM
Histologie