protivirusno zdravljenje: herpesvirusi, gripa · protivirusno zdravljenje: herpesvirusi, gripa...

PROTIVIRUSNO ZDRAVLJENJE:

herpesvirusi, gripa

Prof. dr. Mojca Matičič, dr. med.

Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanjaUKC Ljubljanaž

Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani

Maj, 2019

Virusne okužbe

Klinični potek odvisen od:

patogenosti virusa

immunskega odziva gostitelja

Potek okužbe: akuten

kroničen

latentna okužba → reaktivacija

Zdravljenje virusnih okužb

Večinoma simptomatsko

Protivirusne učinkovine za:

Zdravljenje: klinično izražene bolezni

Pred-bolezensko (“pre-emptive”) zdravljenje: preprečitev klinično izražene bolezni pri povečanem pomnoževanju virusa

Profilaktično zdravljenje: preprečitev reaktivacije latentne okužbe

Protivirusne učinkovine

Virusi:

Pomnožujejo se v telesnih celicah

Za svoje pomnoževanjeizkoriščajo gostiteljeve: celične encime makromolekule organele

Protivirusne učinkovine:

razločevanje med: aktivnostjo virusa in aktivnostjo gostitelja


NO “MAGIC BULLET”

Glavni problemi :

toksičnost

učinkovitost

odporni sevi

Protivirusne učinkovine Mehanizem delovanja

Protivirusna zdravila:zavirajo pomnoževanje virusa na nivoju celice

nucleoz(t)idni analogi, proteazni inhibitorji, integrazni inhibitorji itd.

Imunomodulatorji:ojačajo/spremenijo imunski odziv gostitelja na virusno okužbo

imunoglobulini, interferoni, biološka zdravila (anti TNF, anti-CD20, anti-CD52)

Leto 2019: nad 50 protivirusnih učinkovin

Protivirusne učinkovine za sistemsko zdravljenje/preprečevanje v letu 2019

Proti:

herpesvirusom: HSV-1, HSV-2, VZV, CMV

virusoma influence A in B, H1N1

HIV/aids (33)

virusu hepatitisa B (HBV)

virusu hepatitisa C (HCV)

respiratornem sincicijskem virusu (RSV)

drugim virusom???: EBV, parvo B19,

enterovirusi, adenovirusi,

humani polioma virus BK, JC

HPV, HHV-6

VIRUS Protivirusna učinkovina

ZaviralciHSV in VZV

aciclovir valaciclovirpenciclovir*famciclovirbrivudin

idoksuridin*trifluridin*vidarabin*

Zaviralci

CMV

ganciclovirvalganciclovir

foscarnetcidofovir

fomiversen**HSV = virus herpes simplex; VZV = virus varicella-zoster; CMV = citomegalovirus

*: topical; **intravitreal

Zaviralci HSV-1, HSV-2 in VZV

Aciklovir

Derivat gvanina: po znotrajcelični fosforilaciji deluje na virusno DNA polimerazo kot “zaključevalec verige”. Prvo fosforilacijo katalizira v virusu kodiran encim timidin kinaza, ki ga imajo le HSV-1, HSV-2 in VZV.

In vitro: najučinkovitejši proti HSV-1pol toliko učinkovit proti HSV-210x manj učinkovit proti VZV

Najpogosteje uporabljan proti HSV

Bolniki ga dobro prenašajo Ugoden glede stranskih učinkov

AE: okvara delovanja ledvic redko

Nosečnost: v visokih odmerkih povzroča kromosomske motnje NI dokazov o vplivu na plod

Hayden FG. Principles and practice of Infectious Diseases 2005: pp 514-51.

Aciklovir v nosečnosti

NI kontroliranih študij

Nacionalna opazovalna raziskava:

Danska: 1996-20081. tromesečje nosečnosti: N=1804 protivirusne učinkovine: aciklovir/valacikclovir/famciklovir

NI ZVEČANE prizadetosti novorojencev v primerjavi s splošno populacijo

Nosečnice zdravimo, če potencialna korist zdravljenja matere presega potencialno tveganje za novorojenca

Mills JL, Carter TC. JAMA 2010; 304: 905-6. Pasternak B, Hviid A. JAMA 2010; 304: 859-66.

CDC. MMWR 2010; 59(RR-12): 15-6.

Valaciklovir

L-valinski ester aciklovira: “predzdravilo” aciklovira, nato deluje kot aciklovir.

Zvečana absorbcija po zaužitju

Biološka razpoložljivost: 3-5x ↑ kot aciklovir

Koncentracija:

1g tid PO valcyclovir = 5 mg/kg tid IV aciklovir

Bolniki zelo dobro prenašajo

Hayden FG. Principles and practice of Infectious Diseases 2005: pp 514-51..

Brivudin

IC50 activity in vitro

Bromovinildeoksiuridin

Kompetitivni zaviralec virusne DNA polimeraze

Oralno

Enkrat dnevno

In vitro:

BVD 200-1000 potentneje

zavira pomnoževanje VZV v primerjavi z ACV

Indikacija: LE pasovec pri imunsko zadostnem bolniku

HSV-1, HSV-2

Klinični sindrom HSV-1 HSV-2 Gingivostomatitis +++ -

Keratokonjunktivitis +++ -

Retinitis + -

Ezofagitis +++ +

Pnevmonitis +++ +

Hepatitis ++ +

Herpes na koži ++ ++

Genitalni herpes + +++

Meningitis + +++

Encefalitis, mielitis +++ +

Eritema multiforme ++ +

Neonatalni herpes + ++

+++ pogosto; ++ zmerno pogosto; + redko;- zelo redko

HSV-1, HSV-2

NE MOREMO pozdraviti!

Zdravljenje: skrajša trajanje bolezni

omili potek bolezni

zmanjša izločanje virusa

Kemoprofilaksa: prepreči nove zagone

skrajša in omili zagone

zmanjša tveganje za prenos HSV

CDC. Sexually transmitted guidelines. MMWR 2010; 59(RR-12): 15-6.

HSV-1, HSV-2Zdravljenje

Indikacije:

genitalni herpes: primarna okužbaponavljajoči se hujši zagoni

orofacialni herpes oftalmični herpes herpetični encefalitis neonatalni herpes mukokutani herpes imunsko oslabljenih oseb druge klinične slike: herpetični ekcem, hepatitis,

proktitis,ezofagitis, pljučnica, sistemska okužba

Hayden FG. Principles and practice of Infectious Diseases 2005: pp 514-51. CDC.

MMWR 2010; 59(RR-12): 15-6.

HSV-1 in HSV-2Kemoprofilaksa

Indikacije:

pri imunsko neoslabelih:ponavljajoči se zagoni bolezni (6 zagonov/leto)

pri imunsko oslabelih: ponavljajoči se zagoni boleznitransplantacijaHIV/aidshematološke bolezni

Hayden FG. Principles and practice of Infectious Diseases 2005: pp 514-51. CDC. MMWR 2010; 59(RR-12): 15-6.

Indikacije in shema zdravljenja okužbe s HSVencephalitis aciclovir intravenous 10-15 mg/kg x 3; 14-21 days

immunocompromised–

systemic infectionsaciclovir intravenous 10-15 mg/kg x 3; 14-21 days

neonatal herpes aciclovir intravenous 10-15 mg/kg x 3; 14-21 days

genital herpes

primary

(treatment)

aciclovir orintravenous 5 mg/kg x 3; 5-10 days

oral 200 mg x 5; 7-10 days

valaciclovir or oral 500 mg x 2; 7-10 days

famciclovir oral 250 mg x 3; 7-10 days

recurrent

(treatment)

aciclovir or oral 200 mg x 5; 5 days or

800 mg x 2; 5 days

valaciclovir or oral 500 mg x 2; 3 days

famciclovir oral 1000 mg x 2; 1 days

recurrent

(chemo-

prophylaxis)

aciclovir or oral 200 mg x 1-5 or

400 mg x 2; several months

valaciclovir or oral 500-1000 mg x 1; several months

famciclovir oral 125-250 mg x 2; several months

immuno-

compromised –

mucocutaneous

herpes

treatment

aciclovir orintravenous 5 mg/kg x 3; 7 days

oral 500 mg x 5; 10 days

valaciclovir or oral 1000 mg x 3; 7 days


chemo-

prophylaxis

aciclovir ororal 200 mg x 2; prolonged

intravenous 5 mg/kg x 2; prolonged

valaciclovir or oral 1000 mg x 3; prolonged

famciclovir oral 500 mg x 2; prolonged

labial herpes

(recurrent)

penciclovir or topical 1% ointment: for 2h in the morning; 4 days

valaciclovir or oral 2000 mg x 2; 1 day


herpetic keratitis

aciclovir or oral 200 mg x 5; 7-10 days

valaciclovir oral 500 mg x 2; 10 days

+

aciclovir or topical 3% ointment: 5x daily

trifluridin or topical1 gtt, 1% ocular solution:every 2 h during

daytime

vidarabin topical 3% ointment: 5xdailyTomažič J, Strle F, et al. Infekcijske bolezni. 2nd ed. Ljubljana, SZD 2017; p. 76-7.

HSV-1, HSV-2Odpornost proti acikloviru

Prevalenca: Imunsko zadostni bolniki : 0,3 % (ZDA) - 0,7 % (VB)

0,19 % (11 obsežnih študij)

Pts s herpetičnim keratitisom : 6,4 %

HIV/aids bolniki: 3,5-7 %

Tx solidnih organov: 2,5-10%

Alogena PKMC: 30%

“Reševalno zdravljene” : Foskarnet IV

Cidofovir IV (neustrezne študije)

Morfin F, Trouvenet J. J Clin Virol 2003; 26: 29-37. Chilukuri S, Rosen T. Dermatol Clin 2003; 21: 311-20. Pirat J, Boivin S. Antimicrobial Agents Chemother 2011; 55: 459-72.

VZVNorice

Hujši zapleti:

Odrasli (50x več kot otroci!)

Novorojenci

Imunsko olsabeli

Nosečnice

Kronične pljučne bolezni

Kronične kožne bolezni

Norice Protivirusno zdravljenje

VZV HSV

aciklovir : 5x800 mg PO 5-7 dni 5x200mg

aciklovir : 3x10 mg/kg IV 10 dni 3x 5 mg/kg

valaciklovir :3x1000 mg PO 5-7 dni 2x500 mg

famciklovir

foskarnet

Aciklovir: višji odmerki za VZV kot za HSV

Hayden FG. Principles and practice of Infectious Diseases 2005: pp 514-51.

Norice Protivirusno zdravljenje - učinkovitost

Imunsko zadostni: Omili potek bolezni: krajši čas zvišane temperature

hitrejše celjenje

manj splošnih simptomov

Prepreči zaplete (Ni kontroliranih raziskav, sporadična poročila)

Imunsko oslabeli: Veliko kontroliranih raziskav

Prepreči razsoj bolezni

Po letu 2001 NI novih kontroliranih randomiziranih raziskav

Balfour HH, 1990; Dunkle LM, 1991; Wallace MR, 1992; Walsh JB,1996; Dunkle LM, 2001; Balfour HH, 2001.

Prober, 1982; Feldman, 1987; Balfour, 1984; Whitley, 1990; Lekstrom-Himes, 1995; Dodd, 2001.

NORICE Protivirusno zdravljenje

Zdravljenje začeti v 48 urah po izbruhu kožnih sprememb (razen za imunsko oslabele bolnike)

Nosečnice opozoriti na Kategorijo 3 glede priporočil za zdravljenje

Aciklovir IV pri bolnikih z močno oslabelim imunskim odzivom: HIV/aids, haematološka maligna obolenja, visoki odmerki citostatikov, TX

◼ Aciklovir PO ali valacyclovir PO pri bolnikih z zmerno oslabelim imunskim odzivom: solidni tumorji, kortikosteroidi, nizki odmerki citostatikov

Wang F, Kieff E. Harrison,s Infectious Diseases; 2010. pp 706-984.

<12 years symptomatic / / /

12-18 yearsprimary contact symptomatic / / /

secondary

contact

aciclovir p.o. 5x800mg 5-7days

>18 years

valaciclovir or p.o. 3x1000mg 5-7days

famciclovir or p.o. 3x500mg 5-7days

aciclovir p.o. 5x800mg 5-7days

newborns aciclovir i.v. 10mg/kg/8h 5-7days

pregnant women aciclovir p.o. 5x800mg 5-7days

complications aciclovir i.v. 10mg/kg/8h 10 days

•solid tumor in remission,

•corticoid treatment

•moderate dosing of citostatics

valaciclovir or p.o. 3x1000mg ≥7days

famciclovir or p.o 3x500mg ≥7days

aciclovir p.o 5x800mg ≥7days

• HIV/aids,

•stemcell carcinoma,

•high dosing of citostatics,

•treansplant recipients

aciclovir i.v. 10mg/kg/8h 7-10days

complications aciclovir i.v. 10mg/kg/8h

foscarnet i.v. 40-60mg/kg/8h ≥14days

Tomažič J, Strle F, et al. Infekcijske bolezni. 2nd ed. Ljubljana, SZD 2017; p. 76-7.

Indikacije in shema zdravljenja noric

VZVPasovec

Zapleti:

Razsoj: koža

pnevmonitis, hepatitis

meningo/encephalitis

Dermatološki: bakterijska superinfekcija

granulomatozni dermatitis

erythema multiforme

Zaradi lokalizacije: otični

oftalmični

anogenitalni

Postherpetična nevralgija

Pasovec Protivirusno zdravljenje

VZV HSV

aciklovir : 5x800 mg PO 5-7 dni 5x200mg

aciklovir : 3x10 mg/kg IV 10 dni 3x 5 mg/kg

valaciklovir : 3x1000 mg PO 5-7 dni 2x500 mg

famciklovir

brivudin: 1x125mg

kontraindikacije pri sočasnem dajanju

5-fluorouracila ali drugih 5-fluoropirimidinov

(huda/potencialno smrtna supresija kostnegamozga)

foskarnet

Aciklovir: višji odmerki za VZV kot za HSV

Hayden FG. Principles and practice of Infectious Diseases 2005: pp 514-51.Biochemical Pharmacology 2004; 6: 2301-15. Drug Metab Dispos 1997; 25: 270-3.

Pasovec Protivirusno zdravljenje

Učinkovitost: skrajšamo trajanje izpuščaja,omilimo bolečino skrajšamo izločanje virusa

preprečimo ali omilimo zaplete (postherpetična nevralgija!)

Zdravljenje začeti: 48-72 ur po začetku prvih kožnih sprememb >72 ur po izbruhu izpuščaja pri: oftalmičnem HZ

imunsko olsabelihzelo hudi akutni bolečini

Zdravljenje zelo priporočljivo pri: >50 let Oftalmični / otični HZ imunsko oslabljeni atopični ermatitis ekcem

Herpes 2006; 13: S16-20. Arch Fam Med 2000; 9: 863-9. Antiviral Res 2003; 59: 49-56.Antiviral Res 2003; 59: 57-60. N Engli J Med 1999; 340: 1255-66. Ophtalmology 2000; 107: 1507-11.

<50 years

Pain: no / mild symptomatic / / /

Pain: moderate / severe

valaciclovir or p.o. 3x1000mg 7days

famciclovir or p.o. 3x500mg 7days

brivudin or p.o. 1x125mg 7days

aciclovir p.o. 5x800mg 7days

>50 years



brivudin or p.o. 1x125mm 7days


/ (any age)




•solid tumor in remission,

•after immunosupressive treatment

aciclovir or p.o. 5x800mg 7days


famciclovir p.o 3x500mg 7days

•leukemia / lymphome

•immunosupressive therapy

•trensplant recipients

aciclovir i.v. 10mg/kg/8h 7-10days

•zoster in one dermatoma

(not face)

aciclovirali p.o. 5x800mg 7-10days

valaciclovir p.o. 3x1000mg 7-10days

• zoster with complications

(face, multiple dermatomas, etc)aciclovir i.v. 10mg/kg/8h 10-

14(21)days

aciclovir i.v. 10mg/kg/8h 10-

14(21)days

foscarnet i.v. 40-60

mg/kg/8h

≥14days

Indikacije in shema zdravljenja pasovca

Tomažič J, Strle F, et al. Infekcijske bolezni. 2nd ed. Ljubljana, SZD 2017; p. 76-7.

Algoritem zdravljenja pasovca

Akutni pasovec oftalmični pasovec ad okulist

Dejavniki tveganja: zdravljenje: aciklovir 5x800 mg 7 dni Huda akutna bolečina valaciklovir 3x1000 mg 7 dniStarost>50 let brivudin 1x125 mg 7 dniHude kožne sprememb (v 72 urah po izbruhu!!!)Hudi prodromi

Akutna bolečina analgetiki :paracetamol→kodein→morfin

Huda bolečina dodaj amitriptilin ali nortriptilin (4-8 tednov)

po >30 dneh (PHN) → gabapentin → narkotični analgetiki →→ topično lidokain

NI izboljšanja po 8-10 tednih ad Ambulanta za bolečino

VIRUSA INFLUENCE A in B


Zaviralci M2 ionskih kanalov:Amantadin (Symetrel®): proti virusu influence A – kapsula Problem:Rimantadin (Flumadine®): proti virusu influence A – kapsula odpornost virusov

influence B in A (H3N2, H1N1)

Zaviralci nevraminidaze:

Zanamivir (Relenza®): N-acetilnevraminična kislina; proti virusoma influence A in B – aerosol

Odmerjanje: 2 vpiha (po 5 mg) / 12 ur

Oseltamivir (Tamiflu®): analog N-acetilnevraminične kisline; proti virusoma influence A in B – tablete

Odmerjanje: 75 mg / 12 ur

Peramivir (Rapivab®): za nezapleteno gripo; proti virusoma influence A>B - i.v. okt. 2009 FDA odobrila za urgentne primere/dec.2015 trajno

Odmerjanje: 600 mg / dan

Zaviralec endonukleaze: Baloxavir marboxil (Xofluza®)- tablete

odobren leta 2018na Japonskem, ZDA

https://www.cdc.gov/flu/professionals/antivirals/summary-clinicians.htm


Protivirusno zdravljenje - učinkovitost

Zdravila pri posamezniku:

za 20% (en dan) skrajšajo trajanje bolezni

olajšajo simptome bolezni

pri posameznih podskupinah bolnikov lahko preprečijo zaplete ali zmanjšajo čas hospitalizacije in čas do povratka v normalne aktivnosti

ni znano, ali zdravljenje zmanjša tveganje prenosa virusa



Protivirusno zdravljenje - indikacije

Bolniki z gripo, ki so: hospitaliziraniimajo hudo obliko ali zapleteimajo dejavnike tveganja za zaplete:

Starost < 2 leti Starost nad 65 let Kronične temeljne bolezni: • pljučne: astma, KOPB; • srčno-žilne: razen osamljene hipertenzije; • jetrne; ledvične; • metabolne: tudi DM; • živčno-mišične; • hematološke: vključno anemija srpastih celic; Rak Imunska oslabelost (tudi zaradi zdravil ali HIV/aidsa) Trajno uživanje aspirina Kritična debelost (BMI > 40) Oskrbovanci DSO ali negovalnih ustanov



Kemoprofilaksa

Zaviralci neuraminidaze : v 70 - 90% lahko preprečijo gripo

Široka uporaba kemoprofilakse NI INDICIRANA

Običajno se priporoča v prvih 48 urah po prvi izpostavitvi okužbi

Indikacije: v sezoni kroženja virusa za necepljene osebe osebe z dejavniki tveganja za zaplete: hkrati s cepivom

trajanje 14 dni (otroci 6 tednov) osebe z dejavniki tveganja za zaplete, pri katerih je cepljenje

kontraindicirano (alergija na jajca, sestavine cepiva; zmerna do visoka temperatura, Sy Guillain-Baree 6 ted. po cepljenju)

trajanje: dokler kroži virus osebe s hudo oslabljenim imunskim odzivom, kjer pričakujemo slab odziv na

cepljenje za tesne kontakte z bolniki z gripo: hkrati s cepivom

trajanje: 7 dni




Protivirusno zdravljenje in kemoprofilaksa

GRIPApriporočila za zdravljenje suma na gripo/laboratorijsko potrjene gripe, sezona 2017/2018, Evropa

European Centre for Disease Prevention and Control. Seasonal influenza vaccination andantiviral use in EU/EEA Member States –Overview of vaccine recommendations for 2017–2018 and vaccination

coverage rates for 2015–2016 and 2016–2017 influenza seasons. Stockholm: ECDC; 2018.

European Centre for Disease Prevention and Control. Seasonal influenza vaccination andantiviral use in EU/EEA Member States –Overview of vaccine recommendations for 2017–2018 and vaccinationcoverage rates for 2015–2016 and 2016–2017 influenza seasons. Stockholm: ECDC; 2018.

GRIPApriporočila za zdravljenje suma na gripo/laboratorijsko potrjene gripe, sezone 2014/2015 in 2017/2018, Evropa

Koszalka P et al. Influenza Other Respir Viruses 2017;11(3):240-246. doi: 10.1111/irv.12446.

Prihajajoče učinkovine za zdravjenjegripe (klinična faza II in III)

Delež cepljenih proti gripi v evropskih državah,

>65 let

European Centre for Disease Prevention and Control. Seasonal influenza vaccination andantiviral use in EU/EEA Member States –Overview of vaccine recommendations for 2017–2018 and vaccination

coverage rates for 2015–2016 and 2016–2017 influenza seasons. Stockholm: ECDC; 2018.

Literatura

https://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/rr6403a1.htm

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK47401/

http://www.idpublications.com/journals/pdfs/avres/avres_mostcited_1.pdf

https://journals.lww.com/transplantjournal/Fulltext/2018/06000/The_Third_International_Consensus_Guidelines_on.13.aspx

http://www.bloodjournal.org/content/131/26/2899

https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-diagnosis-and-treatment-of-human-herpesvirus-6-infection-in-adults

https://www.idsociety.org/globalassets/idsa/practice-guidelines/2018-seasonal-influenza.pdf

https://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/rr6403a1.htm

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK47401/

http://www.idpublications.com/journals/pdfs/avres/avres_mostcited_1.pdf

https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-diagnosis-and-treatment-of-human-herpesvirus-6-infection-in-adults

https://www.idsociety.org/globalassets/idsa/practice-guidelines/2018-seasonal-influenza.pdf

protivirusno zdravljenje: herpesvirusi, gripa · protivirusno zdravljenje: herpesvirusi, gripa...

Documents