PROTOCOL DE FARMACOTERAPIE N SCHIZOFRENIE

PROTOCOL DE FARMACOTERAPIE N SCHIZOFRENIE

Prezentele protocoale au fost ntocmite de:

Prof. univ. dr. Tudor UDRITOIU U.M.F. Craiova, Preedintele Societii Romne de Psihiatrie Biologic i Psihofarmacologie;Prof. univ. dr. Drago MARINESCU U.M.F. Craiova, Vicepreedintele Societii Romne de Psihiatrie Biologic i Psihofarmacologie;

Prof. univ. dr. Delia PODEA Universitatea de Vest Arad;

Prof. univ. dr. Pompila DEHELEAN U.M.F. Victor Babe Timioara, Preedintele Asociaiei Romne de Psihiatrie.

Au colaborat:

Prof. univ. dr. Dan PRELIPCEANU U.M.F. Carol Davila Bucureti;

Prof. univ. dr. Aurel NIRETEAN U.M.F. Trgu Mure;

Prof. univ. dr. Ioana MICLUIA U.M.F. Iuliu Haieganu Cluj Napoca;

Prof. univ. dr. Roxana CHIRI U.M.F. Gr. T. Popa Iai;

Conf. univ. dr. Cristinel TEFNESCU U.M.F. Gr. T. Popa Iai.Upgrade final: 7 iulie 2010

Variant final valabil pentru publicare n Monitorul Oficial, reconfirmat 27 ianuarie 2011PROTOCOL DE FARMACOTERAPIE N SCHIZOFRENIE

Se propune un protocol de farmacoterapie pentru schizofrenie, care s respecte principiile generale ale medicinei bazate pe dovezi (Evidence based medicine). Protocolul se aplic pacienilor peste 17 ani i are scopul s ndrume i nu s limiteze judecata i experiena clinicianului.Schizofrenia este o afeciune psihiatric major, multisistemic, cu un suport neurobiologic conturat, caracterizndu-se prin afectarea ntregii personaliti. Principalele simptome ntlnite n schizofrenie pot fi grupate n simptome pozitive (delir, halucinaii), simptome negative (aplatizarea afectiv, apatie, hipobulie), alterare cognitiv, simptome depresive, manifestri comportamentale de tipul agitaiei psihomotorii sau inhibiiei psihomotorii. Se consider c maladia prezint o mare heterogenitate simptomatologic, corelat cu modele neurobiologice difereniate, n consecin, abordarea terapeutic lipsit de adecvare farmacologic bazat pe un model neurobiologic explic parial eecurile terapeutice nregistrate, frecvena nalt a remisiunilor incomplete, a recidivelor i evoluiei cronice defectuale.

Se asociaz comorbiditi psihiatrice (depresie, adicie, comportament autolitic, deteriorare cognitiv important) i non-psihiatrice importante (diskinezie tardiv, fenomene extrapiramidale, hiperprolactinemii, disfuncii sexuale, boli cardiovasculare, dislipdemiile, diabetul zaharat, hipertensiunea arterial, sindromul metabolic) ce determin un grad de invaliditate i dependen marcat, asociat unui risc de mortalitate ridicat, cu costuri de ngrijire semnificativ crescute. Riscul evoluiei de proast calitate este direct proporional cu slaba calitate a remisiunilor, iar evoluia cronic se coreleaz cu episoadele multiple i cu scderea aderenei i complianei la tratament. Evoluia schizofreniei este dependent de meninerea integritii i funcionalitii structurilor cerebrale i pstrarea neuroproteciei. Modificrile structurale cerebrale decelabile neuroimagistic anticipeaz disconectivitatea i rezistena terapeutic. Antipsihoticele din prima generaie (neurolepticele) scad semnificativ neuroprotecia, comparativ cu antipsihoticele din a doua generaie (Liebermann, 2004).

n ultimii ani au fost elaborate o serie de ghiduri pentru tratamentul schizofreniei i au fost propui algoritmi terapeutici. Scopurile principale ale unui ghid terapeutic sunt de a evalua rolul specific al fiecarui agent farmacologic in tratamentul si managementul schizofreniei, integrarea datelor din literatura de specialitate avand la baza in special rezultatele din studiile clinice randomizate, date farmaco-economice, evaluari tip cost-eficienta pe termen mediu si lung. n toate ghidurile elaborate incepand cu anii '90 exist un patern comun, de a include antipsihoticele noi, de a doua generaie, printre opiunile pentru tratamentul de prima linie. Documentul de fa se concentreaz asupra tratamentului formelor acute ale bolii psihotice, deoarece tratamentul acestei faze prezint numeroase oportuniti de evitare a stigmatizrii i de meninere a pacienilor n comunitile lor. Tratamentului n faza acut conform " Practice Guidelines for the Treatment of Patients with Schizophrenia" are drept scop prevenirea agravarii strii pacientului, controlul tulburarilor de comportament , suprimarea simptomelor, realizarea unei reveniri rapide la cel mai bun nivel de funcionare, dezvoltarea unei aliane cu pacientul i a unei colaborri strnse cu familia acestuia, formularea planurilor de tratament pe termen scurt i lung, asigurarea asistenei adecvate de meninere i urmrire a pacientului n comunitate i adaptarea scopurilor tratamentului n contextul comunitii n care are loc tratamentul.

DATE EPIDEMIOLOGICEIncidena schizofreniei este foarte diferit n diverse studii, avnd ca limite extreme 50 i 250 o/oooo. Prevalena afeciunii se situeaz n jurul cifrei de 1 %.

Pe sexe, distribuia schizofreniei este cvasiegal. Date epidemiologice recente corelate cu studii de neuropsihologie evideniaz faptul c tulburrile cognitive i unele disabiliti i simptome negative preced cu mult timp debutul clinic, primul episod evideniindu-se mai ales prin simptomatologia pozitiv. Debutul se situeaz n majoritatea cazurilor naintea vrstei de 30 de ani.Pornind de la modelul propus de Crow (schizofrenie pozitiv i negativ), Eaton 1996, grupeaz factorii de vulnerabilitate neurobiologic n dou surse:

sursa A corelat probabil cu factori genetici, non-lezional cerebral, are o distribuie uniform, cu un risc de boal apreciat la 2,5 % din populaia ce triete sub spectrul schizofreniei schizofrenia fr modificri structurale cerebrale cu conectivitate conservat. sursa B afecteaz 0,2 % din populaia general. Andreasen 1994, aprecia prevalena sa la 20-50 % din totalul cazurilor de schizofrenie. Aceast surs este considerat ca fiind corelat cu factori de agresiune cerebral (factori de neurodezvoltare sau factori de vulnerabilitate primar neurobiologic i biochimic) schizofrenia cu modificri structurale cerebrale i disconectivitate primar.Schizofrenia cu modificri structurale cerebrale i disconectivitate primar este sugerat de o serie de constatri: Anamnez pozitiv pentru traumatisme obstetricale i manifestri de tip hipoxic intra-, peri- i postnatal;

Prezena manifestrilor convulsive nonepileptice (convulsii febrile, modificri EEG de tip iritativ);

Semne neurologice minime (piramidale, extrapiramidale i cerebeloase) existente anterior instituirii medicaiei antipsihotice.

Utilizarea antipsihoticelor din prima generaie la pacienii cu schizofrenie cu modificri structurale cerebrale i disconectivitate primar amplific semnificativ riscul efecte secundare serioase de tip neurologic (diskinezie tardiv, parkinsonism, evoluie pseudo-demenial)ARGUMENTE NEUROBIOLOGICE I PSIHOFARMACOLOGICE

1. Factori de neurodezvoltare.

Principalii factori de neurodezvoltare sunt traumatismele obstetricale, suferinele fetale, sezonalitatea i infeciile virale, agresiunile cerebrale postnatale prin factori traumatici, toxici, infecioi sau hipoxici. Tendina actual este de a accepta ipoteza conform creia n sursa B de vulnerabilitate se ntreptrund anomalii de neurodezvoltare i elemente neurodegenerative.

2. Factori neurobiologici.

Disfunciile i deteriorarea cognitiv ar putea avea dou modaliti de exprimare neurobiochimic:

Hipofrontalietate primar, datorat hipodopaminergiei structurilor corticale frontale, predominant la nivelul cortexului frontal dorso-medial, corelat semnificativ cu disfunciile cognitive, avnd la baz o disfuncie primar a autoreceptorilor de tip D1.

Hipofrontalietate secundar, consecin a perturbrii balanei DA/GABA, prin intermediul blocadei receptorilor de tip D2 striatali, cu declanarea hiperactivitii neurotoxice a sistemului glutamat.

Studii de neuroimagistic MRI i CT au evideniat disconectivitatea vertical ntre circuitele corticale i subcorticale, fiind implicate predominent cortexul prefrontal, nucleii talamici i cerebelul. Aceast perturbare a conectrii circuitelor cortico-subcorticale a fost definit drept dismetrie cognitiv, tulburare primar n schizofrenie (Andreasen, 1998), caracterizat prin dificulti de selectare, procesare, coordonare i rspuns ale informaiei. Rolul talamusului n stabilirea conexiunilor ntre etajul cortical i cel subcortical ocup un loc central n cercetrile actuale.

Deficitul cognitiv din schizofrenie a fost corelat i cu disfuncia de coordonare ntre emisferele cerebrale, mai ales pentru funciile mnezice. Suportul neurobiologic al acestei asimetrii neurostructurale s-ar datora n schizofrenie unei alterri selective a zonelor temporo-parietale din cele dou emisfere. Cutting 1994, sugereaz c disfuncionalitatea emisferului stng n schizofrenie ar fi o consecin a incapacitii emisferului drept de a funciona la ntreaga capacitate, cu diminuare evident i alterare funcional i structural a balanei interemisferice. Alte asimetrii neurostructurale evideniate n schizofrenie:

Atrofii i aplazii de tip focal la nivelul emisferului stng;

Ventriculomegalie predominent stng;

Reducerea densitii emisferului stng;

Alterarea structural i funcional a lobului temporal stng;

Reducerea volumului substanei cenuii i albe, localizate n lobul temporal stng, mai ales la nivelul girusului temporal superior i medial;

Atrofii i reducerea volumului regiunilor hipocampice i parahipocampice, predominent stngi.

Not: Toate aceste asimetrii sunt asociate cu alterri semnificative de tip deficitar ale funciei cognitive i cu simptome negative. De un interes particular se bucur observaiile recente asupra anomaliilor de dezvoltare i funcionare la nivelul corpului calos, disconectiviti de tip orizontal (defecte structurale cerebrale de linie median), asociate semnificativ cu deficitul cognitiv.

Mecanismele apoptotice primare, datorate alterrilor neurobiologice determinate de tulburri de neurodezvoltare, consecine imediate la nivel prefrontal, temporo-limbic, striatal i entorinal, mecanisme primare confirmate prin studii post-mortem i neuroimagistice, responsabile de rezistena terapeutic primar n corelaie direct cu sursa B de vulnerabilitate;

Mecanismele apoptotice secundare, consecin a blocadei pe termen lung a receptorilor D2 prin substane antipsihotice, ceea ce genereaz eliberarea unor radicali liberi, cu accentuarea stresului oxidativ ca i consecin direct a activitii glutamatergice accentuate. Acest tip de apoptoz are drept int nivelul hipocampal i parahipocampal precum i nucleii talamici, genernd amplificarea deficitelor cognitive primare i a rezistenei terapeutice.

3. Factorii neurobiochimici

Anomaliile de neurochimie cerebral constituie o verig important a vulnerabilitii biologico-genetice n schizofrenie, iar descifrarea acestora a determinat apariia principalelor clase de medicamente cu aciune antipsihotic. Ulterior, studii de psihofarmacologie clinic au validat strategiile terapeutice n relaie direct cu criteriul adecvanei. Cele mai cunoscute ipoteze biochimice n schizofrenie sunt:

a. Ipoteza dopaminergic. Plecnd de la observaiile lui van Rossum asupra efectului halucinogen produs de agenii dopaminomimetici, Randrup i Munkvad 1967, susin ipoteza implicrii dopaminei n schizofrenie, validat ulterior prin urmtoarele argumente:

substanele DA agoniste pot induce psihoze paranoide schizoforme;

neurolepticele inhib activitatea dopaminergic, producnd ameliorarea simptomatologiei;

hiperactivitatea dopaminergic se manifest difereniat presinaptic (crete sinteza i eliberarea dopaminei) i postsinaptic (hipersensibilizarea cantitativ i calitativ a receptorilor dopaminici sau a altor componente din complexul receptor).

b. Ipoteza serotoninergic. Rodnight 1993, bazat pe proprietile psihotomimetice ale unor substane psihoactive de tip LSD 25, ce manifest o activitate crescut pentru receptorii serotoninergici de tip 5-HT2, lanseaz ipoteza implicrii serotoninei n etiopatogenia schizofreniei. Receptorii 5-HT2 au o distribuie crescut n regiunile cerebrale implicate n medierea funciilor comportamentale, inclusiv la nivelul cortexului frontal, exercitnd un puternic rol de control asupra sistemului DA. Rolul sistemului serotoninic n etiopatogenia schizofreniei a fost confirmat prin eficacitatea antipsihoticelor atipice, cu aciune puternic antagonist a receptorilor 5-HT2 clozapin, olanzapin i risperidon.

c. Ipoteza noradrenergic. La baza acestei ipoteze se situeaz relaiile de heteroreglare existente ntre sistemele dopaminic i noradrenergic. n schizofrenie se susine o cretere a activitii receptorilor alpha2-NA, hiperactivitatea acestora corelndu-se cu sindromul de excitaie psihomotorie; de asemenea, se raporteaz, n studii post-mortem, o cretere important a numrului acestor receptori.

d. Ipoteza GABA-ergic. Implicarea sistemului GABA a fost susinut de Roberts 1972, bazat pe rolul inhibitor al acestui aminoacid. Studii post-mortem au relevat n esutul cerebral i LCR la pacienii cu schizofrenie o reducere evident a activitii neuronilor GABA. Esena ipotezei GABA-ergice a schizofreniei const n reducerea efectului inhibitor al neuronilor GABA-ergici, determinnd o cretere a activitii dopaminergice la nivelul structurilor mezolimbice i n cortexul temporal.

Perspective psihofarmacologice actuale

Factorii neurobiologici i neurobiochimici aduc n discuie prezena n clinica schizofreniei a unor sindroame specifice ce devin inte terapeutice i a cror responsivitate la substane antipsihotice convenionale sau atipice este diferit.

Tabel ISimptomeAP convenionalAP atipic

Pozitive+ + ++ + +

Negative+ -+ + +

Disfuncionaliti cognitive-+ +

Depresive+ -+ +

Agitaie psihomotorie+ + + + + +

Inhibiie psihomotorie++ +

Exist diferene majore i ntre profilul de siguran / efecte adverse i tolerabilitate ntre antipsihotivele convenionale i cele atipice.

Tabel IIEfecte adverseAP convenionalAP atipic

Simptome extrapiramidale+ + ++

Prolactinemie+ ++

Diskinezie tardiv+ + ++ -

Hipotensiune ortostatic+ ++ -

Prelungirea intervalului QT+ + ++ -

Sindrom metabolic++ +

Crize comiiale++

Diabet zaharat++

Moarte subit+ ++

Sindrom neuroleptic malign+ + ++ -

Sindrom serotoninergic*+ -+

Deteriorare cognitiv+ ++ -

* risc amplificat de tratamente anterioare sau concomitente cu antidepresive serotoninergice.Observaie: riscul efectelor adverse serioase este amplificat de existena n antecedente a unui episod similar.Tabel III Antipsihoticele din a doua generaie i disfunciile metabolice

AntipsihoticCretere n greutateRisc pentru diabetModificarea profilului lipidic

Clozapin+ + +++

Olanzapin+ + +++

Risperidon+ + DD

Quetiapin+ + DD

Aripiprazol*+ /

Ziprasidon*+ /

+ = efect crescut; = fr efect; D= rezultate discrepante; * substane noi fr date pe termen lung

Tabel IV Protocolul de monitorizare pentru pacienii tratai cu antipsihotice din a doua generaie*

Baseline4 spt.8 spt.12 spt.TrimestrialAnualCincinal

Istoricul personal / familialXX

Greutate (BMI)XXXXX

Circumferina abdominalXX

Tensiunea arterialXXX

Profilul glucidic rapidXXX

Profilul lipidic rapidXXX

Monitorizarea mai frecvent poate fi susinut i de starea clinic(Dup Consensus Development Conference on Antipsychotic Drugs and Obesity and Diabetes American Diabetes Association, American Psychiatric Association, American Association of Clinical Endocrinologist, North American Association for the Study of Obesity, Diabetes Care, volume 27, number 2, february 2004.)Evidenele psihofarmacologice privind eficacitatea i tolerabilitatea sunt net n favoarea antipsihoticelor din a doua generaie, scznd semnificativ costurile ngrijirilor pe termen mediu i lung, reducnd perioada i numrul recderilor, crescnd semnificativ calitatea vieii pacienilor. n plus, antipsihoticele din a doua generaie au modificat pozitiv capacitatea de rspuns terapeutic, influennd simptome pozitive, negative, depresive, ameliornd cogniia i meninnd neuroprotecia. Cresc semnificativ compliana i aderena la tratament, favoriznd aliana terapeutic i mbuntind semnificativ evoluia i prognosticul bolii n condiiile tratamentului precoce cu aceste substane nc de la primul episod psihotic.

O atenie deosebit trebuie acordat factorilor de vulnerabilitate biologico-genetici pentru depresie i suicid n schizofrenie (18% suicid finalizat Baldwin, 2001):

Factori primari genereaz dezechilibre ale balanei DA/5-HT i sunt obiectivai prin indicatori predictivi din antecedentele familiale pozitive pentru comportament violent, autoagresiv i adictiv;

Factori secundari consecutivi blocadei prelungite a receptorilor D2 clasici nigrostriatali.Factorii clinici de risc major pentru suicid n schizofrenie sunt reprezentai de persistena simptomelor negative i a depresiei, prezena fenomenelor extrapiramidale, deteriorarea cognitiv i alterarea funcionalitii sociale. Tratamentul ndelungat cu neuroleptice cu episoade multiple i remisiuni incomplete anticipeaz comportamentul autolitic.

Corelaiile neurobiologice ntre principalele sindroame din schizofrenie, simptomele int,substratul neurobiologic i neurobiochimic sugereaz complexitatea modelului etiopatogenic al schizofreniei i limitele efeicienei prin tratamente unispectrale cu neuroleptice de tip incisiv (haloperidol).Tabel VSindroameSimptomeSubstrat neurobiologic disfuncional / lezionalSuport biochimic

Distorsiunea realitiiPozitiveDOLPC stng (suprastimulare)

Lob temporo-median stngHiperactivare DA

DezorganizareNegativeTalamus

Lob temporal stng

Cortex cigular anterior dreptHipoactivare DA

Dezechilibru DA/5-HT

Srcire psihomotorieNegativeLeziuni bilaterale ale nucleului caudatDezechilibru DA/5-HT

Excitaie psihomotorieMixteCortex frontal ?Hiperactivarea NA, DA i 5-HT

Hipoactivitate GABA

DepresieNegativeZona mezolimbicHipoactivitate 5-HT i DA

Dezechilibru multiplu

ETAPELE EVOLUIEI SCHIZOFRENIEI

n momentul actual se recunosc pentru schizofrenie urmtoarele etape de evoluie:

Etapa premorbid, caracterizat prin modificri de personalitate (trsturi de tip schizotipal), disfuncionaliti cognitive (deficit de atenie, alterri ale memoriei de lucru), inabilitate relaional social. n aceast etap se evideniaz la peste 50% din pacieni semne minore neurologice (semne piramido-extrapiramidale, dismetrii, dificulti de orientare stnga-dreapta).

Etapa prodromal, caracterizat prin scderea semnificativ a capacitilor cognitive i pierderea tangenial a contactului cu realitatea (retragerea social i inabilitatea de prospectare a viitorului).

Primul episod psihotic, caracterizat mai frecvent prin simptomatologie predominent pozitiv la care se asociaz setul de simptome ce permite ncadrarea diagnostic n conformitate cu clasificarea internaional.

Remisiunea, definit prin urmtoarele criterii:

scor PANSS