préservation de la fertilité en oncologie pédiatrique …...1 préservation de la fertilité en...

1

Préservation de la fertilité en oncologie pédiatrique

Que peut-on offrir ?

20.1.2020

Dr F. Gumy Pause, PDMédecin adjointe agrégée

Unité d’onco-hématologie pédiatriqueService de pédiatrie générale

Département de la femme, de l’enfant et de l’adolescentHUG

Cancer de l’enfantNombre annuel de cas enregistrés(0-14 ans au diagnostic)

~ 250-300 nouveaux cas / an

2

Chirurgie

Chimiothérapie

Radiothérapie

HSCT

Thérapies ciblées

« La copine de Lili a une maladie grave », de Saint Mars, Calligram, 2003

5

2ème cause de mortalité

Oeffinger et al, NEJM, 2006Hudson et al, JAMA, 2013

Ward et al, Cancer J Clin, 2014

Survie à 5 ans1960 30 %2018 90 %

> 85 % de guérison

30-40% complications sévères

Robison & Hudson, Nature Review, 2014

Gonades(ovaires et testicules)

8

Chimiothérapie- Agents alkylants- Platines- ...

Chirurgie des gonades

Radiothérapie- Irradiation des gonades- TBI (irradiation corporelle totale)

- Irradiation crânienne (axe hypothalamo-hypophysaire)

Thérapies ciblées (?)


9






~ 35 % des survivants d’un cancer pédiatrique auront des troubles de

la fertilité

Impact majeur sur la qualité de vie

Schover et al, Cancer, 1999; Schover et al, JCO, 2002; Zebrack et al, Psychooncology, 2004; Wenzel et al, JNCIM, 2005; Green DM et al, JCO, 2010; Chow et al, Lancet Oncology,2016; Stein et al, J Adol Young Adult Oncol, 2014; Wasilewski-Masker et al. J Cancer Surviv. 2014; Hammond et al, JCO, 2007; Schover , Ped Blood Cancer, 2009; Green et al, JCO, 2009


10






Schover et al, Cancer, 1999; Schover et al, JCO, 2002; Zebrack et al, Psychooncology, 2004; Wenzel et al, JNCIM, 2005; Green DM et al, JCO, 2010; Chow et al, Lancet Oncology,2016; Stein et al, J Adol Young Adult Oncol, 2014; Wasilewski-Masker et al. J Cancer Surviv. 2014; Hammond et al, JCO, 2007; Schover , Ped Blood Cancer, 2009; Green et al, JCO, 2009

Pour la descendance:

Pas d’augmentationsignificative du risque de cancer (cave: sy PC)

Pas d’augmentation significative d’anomalies congénitales

Pas d’association entre maladies génétiques et traitements par alkylantsou irradiation des gonades

11Zep, Titeuf

Les traitements oncologiques toxiques pour les ovaires induisent une atteinte globale avec atteinte des fonctions hormonales et reproductive

diminution de la réserve ovarienne (ovocytes)

impact sur la fonction ovarienne (hormones)

12

La fille

- troubles de la puberté- aménorhée secondaire- troubles de la fertilité- ménopause précoce

Globalement, les femmes ayant eu un cancer dans l’enfance

risque d’infertilité de 20%

Risque variable qui dépend: - des traitements reçus (radiothérapie, alkylants, etc)

- des doses reçues- combinaison des traitements- de la sensibilité individuelle Green, JCO, 2009

Prévention

Pas de traitement disponible

Limitation des traitements toxiques sur les gonades

Transposition des ovaires hors du champ d’irradiation

Préservation

?

La fille Préservation de la fertilité

Chez l’adolescente/femme pubère

Congélation d’embryon (FIV) méthode validée

partenaire nécessite une stimulation ovarienne (délai, stimulation hormonale)

Congélation d’ovocytes matures méthode validée

nécessite une stimulation ovarienne (délai, stimulation hormonale)

Congélation de tissu ovarien méthode expérimentale


plus de 130 naissances rapportées

Chez la fille pré-pubère

Congélation de tissu ovarien

ovocytes immatures en grand nombre à tout âge (dès qq mois)

pas de stimulation, pas de délai

Réimplantation du fragment

Maturation folliculaire in vitro puis FIV

Procédures expérimentales


Poirot et al, Lancet, 2012Ernst et al, Eur J of Cancer, 2013

Demeestere et al. Human Reproduction 2014










Demeestere et al. Human Reproduction 2014

Risque de réimplantation de cellules tumorales









2 cas rapportés d’induction de la puberté par autogreffe (2012-2013)

2 naissances rapportées après transplantation à l’âge adulte. Ovaire préservé chez une patiente de 13 ans, avant son ménarche (2014) et chez une patiente de 9 ans prépubère (2018)


Demeestere et al. Human Reproduction 2014Matthews et al, Minerva Ginecologica, 2018










Demeestere et al. Human Reproduction 2014Matthews et al, Minerva Ginecologica, 2018

2 cas rapportés d’induction de la puberté par autogreffe (2012-2013)

2 naissances rapportées après transplantation à l’âge adulte. Ovaire préservé chez une patiente de 13 ans, avant son ménarche (2014) et chez une patiente de 9 ans prépubère (2018)

Pas de naissance rapportée

19Zep, Titeuf

20

Le testicule pubère 2 fonctions: 1. Production de sperme Cellules germinales et de Sertoli

2. Production hormonale (testosterone)

Cellules de Leydig

Le garçon

Ntemou et al, Int J Mol Science, 2019

Les traitements oncologiques toxiques pour le testicule affectent essentiellementla production de sperme, beaucoup plus rarement la fonction hormonale

21

Le garçon

Wyns et al, Hum Reprod Update, 2010Green, JCO, 2009

Globalement, les hommes ayant eu un cancer dans l’enfance

risque d’infertilité d’environ 50 %

Risque variable qui dépend:

- des traitements reçus (radiothérapie, alkylants, etc)

- des doses reçues- combinaison des traitements- de la sensibilité individuelle

Prévention

Pas de traitement disponible (recherches en cours)

Limitation des traitements toxiques sur les gonades Protection des testicules lors de la radiothérapie

Préservation

Chez le garçon péri ou post-pubère (dès 11-12 ans)

cryoconservation de sperme avant le traitement

Le garçon Préservation de la fertilité

Chez le garçon pré-pubère pas de spermatogénèse

Biopsie testiculaire(aussi chez le garçon pubère après échec de récolte de sperme)

Congélation de tissu testiculaire immature

cellules souches germinales = spermatogonies

Maturation in vitro des cellules germinales FIV de type ICSIICSI: injection intracytoplasmique de spermatozoïde

Autogreffe de tissu testiculaire (entier / suspension) spermatogénèse complète in vivo



Uijldert et al, Hum Reprod, 2017Gynsberg et al, Pediatr Blood Cancer, 2014Wyns et al, Hum Reprod, 2011

Chez le garçon pré-pubère pas de spermatogénèse

Biopsie testiculaire)

Congélation de tissu testiculaire immature

cellules souches germinales = spermatogonies

Maturation in vitro des cellules germinales FIV de type ICSIICSI: injection intracytoplasmique de spermatozoïde

Autogreffe de tissu testiculaire (entier / suspension) spermatogénèse complète in vivo



Uijldert et al, Hum Reprod, 2017Gynsberg et al, Pediatr Blood Cancer, 2014Wyns et al, Hum Reprod, 2011

Procédure peu invasive et sure- Rares complications immédiates (1%)- Pas d’impact significatif sur la croissance testiculaire

Kilcoyne et al, Reproduction, 2019


Biopsie testiculaire

ICSI

Autogreffe(spermatogonies)

suspension tissu

Congélationtissu vs suspension

Dissection du tissu et extraction du sperme

Grossesse et naissance

Production de sperme« maturation in vivo complète »

Risque de réimplantation de cellules tumorales

http://fr.123rf.com/photo_4538276_homme-symbole-icone-concept-entree-dans-les-toilettes-ou-autre-endroit-pour-les-hommes.html

http://fr.123rf.com/photo_4538276_homme-symbole-icone-concept-entree-dans-les-toilettes-ou-autre-endroit-pour-les-hommes.html

Préservation de la fertilité

ICSI

Biopsie testiculaire

Maturation in vitro Spermatogénèse in vitro

Congélationtissu vs suspension

Yokonishi et al. 2014

Production de spermatozoïdes in vitro

201520102015

Cryopréservation de tissu testiculaire

Etude multicentriqueHUG-CHUV-UKBB

Cryopréservationde tissu ovarien

Etudes unicentriques

Equipe multidisciplinaireCHUV

Réseau Romand de Cancer et Fertilité

2010

Préservation de la fertilité en onco-hématologie pédiatrique

Laboratoire CHUV

Equipe multidisciplinaireHUG

201520102015

Cryopréservation de tissu testiculaire

Etude multicentriqueHUG-CHUV-UKBB

Cryopréservationde tissu ovarien

Etudes unicentriques

Equipe multidisciplinaireCHUV

Réseau Romand de Cancer et Fertilité

2010

Préservation de la fertilité en onco-hématologie pédiatrique

Laboratoire CHUV

Equipe multidisciplinaireHUG

Equipe multidisciplinaireUKBB

2017

30

Congélation du tissu gonadique Databases

Si fertile destruction ou recherche Si décès destruction ou recherche si

accord préalable

31

Patient (e) avec

risque élevé de

gonadotoxicité

Pas de

congélation

Congélation

Equipes multidisciplinaires

Onco-hématologue pédiatre

Gynécologue Endocrinologue pédiatreChirurgien pédiatreMédecin de la reproduction

En fonction des situations:RadiothérapeuteGénéticienPédo-psychiatreMédecin de l’adolescent

Indication à une préservation

Guidelines

Littérature

Indication à une cryopréservation de tissu gonadique

Considérations concernant - le traitement prévu- le diagnostic- le timing- le patient- le prélèvement


Considérations concernant le traitement prévu

Cryopréservation de tissu gonadique proposée uniquementsi haut risque d’infertilité (> 80% de risque)

Transplantation de cellules souches (alkylants HD, TBI)

Indications oncologiques (leucémies, neuroblastomes, etc)

Indications non-oncologiques (aplasies médullaires, Hb-pathies sévères, déficits immunitaires congénitaux, etc)

Alkylants à HD (ex: Cyclophosphamide, Busulfan, etc)

Irradiation gonadique

Chirurgie bilatérale sur les gonades ou sur une gonade unique


Edinburgh criteria - Wallace et al, Lancet, 2014

Considérations concernant le diagnostic


Risque de contamination du testicule en cas de cellules tumorales circulantes ?(leucémie)

Risque d’ensemencement tumoral lors de la réimplantation ?(leucémie, lymphome, neuroblastome, etc)

Analyse histologique du tissu lors du prélèvement

Maturation folliculaire In vitro + FIV

Considérations concernant le timing et la procédure


Le meilleur moment doit être discuté

en tout cas avant traitement stérilisant

avant tout traitement ?

minimum 2-3 semaines avant transplantation de CSH

sous anesthésie, associé à un autre geste (pose de catheter, etc)

La transmission de maladie génétique

Le risque chirurgical (ex: saignements)

Le risque infectieux (ex: HIV, hépatites, neutropénie)

Les antécédents

Le consentement du patient et des parents

Prélèvement sur 1 seule gonade

…

Considérations concernant le patient et les prélèvements


38

10 préservations ovariennes et 2congélations ovocytaires depuis 2010 (HUG)

2010-2019 (HUG)

- Biopsie ovarienne proposée à 18 patientes 4 mois-15 ans Réalisée chez 10 patients (56%) (1 à Paris) Refus de 5 patients (28%) 3 biopsies non réalisées pour raisons médicales (17%) 0 complication

- 2 congélations d’ovocytes matures

39

29 préservations testiculaires depuis 2015 (HUG, CHUV et UKBB)

2015-2019 (HUG-CHUV-UKBB)

- Biopsie testiculaire proposée à 34 patients 8 mois-17 ans Réalisée chez 29 patients (85%) Refus de 4 patients (12%) 1 biopsie non réalisée pour raisons médicales (3%) 1 complication (hématome)

En résumé

Les traitements oncologiques peuvent être hautement gonadotoxiquespour les enfants traités durant leur enfance, surtout si des alkylants à HD et/ou de la radiothérapie sur les gonades sont utilisés

Pour les enfants allant recevoir un traitement à haut risque d’infertilité, chaque situation doit être discutée dans le cadre d’une réunion multidisciplinaire afin de proposer - si indiqué - la meilleure procédure pour préserver la fertilité.

La majorité des techniques envisagées pour l’utilisation du tissu gonadique à des fins de procréation sont encore expérimentales, ... mais très prometteuses !

les patients pédiatriques d’aujourd’hui seront en âge devouloir avoir des enfants d’ici 10 à 30 ans !

40

Prof M Beck-Popovic

Dr C AdamMme JP SimonDr L CrosazzoDr C LeyvrazDr JM JosephDr V Andrey

Dr MP PrimiDr N VulliemozLaboratoire d’Andrologie et de biologie de la reproduction

Dr F Gumy Pause

Dr C GirardinDr I Andrieu-VidalDr M YaronProf M AnsariDr F BernardDr J BenardDr V SchwitzgebelDr I Streuli

41

Dr T Diesch-Furlanetto

Prof N Von der WeidProf T KuhneDr A SchifferliDr A AhlerDr G SzinnaiDr Prof U ZumstegProf S Holland-Cunz

USBProf C DeGeyter

Merci pour votre attention

préservation de la fertilité en oncologie pédiatrique …...1 préservation de la fertilité en...

Documents