PTEN en cáncer de mamaPTEN en cáncer de mama

Pablo Cerezuela

Adjunto Oncología Médica.

Hospital Universitario Santa María del Rosell.

Cartagena

Terapia Terapia MMolecular del olecular del CCánceráncer

Siglo XX

Quimioterapia citotóxicaRadioterapia

Cirugía

Futuro

Diagnóstico molecularTerapia dirigida

Terapia específica de cada paciente

Siglo XXI

??????

Vías de señalización de ErbBVías de señalización de ErbB

Grb2 Sos

Shc Grb2Sos

PI3KAkt

Ras

Raf

MEK1/2

MAPKBAD

Supervivencia Proliferación

PTEN

mTOR

Progresión del ciclo celular

FKHRGSK3p27

Cyclin D1, E

PTENPTEN

PTEN (homólogo de la fosfatasa y la tensina) PTEN (homólogo de la fosfatasa y la tensina) es un es un GEN SUPRESOR DE TUMORESGEN SUPRESOR DE TUMORES que se que se encuentra reducido, mutado o eliminado en encuentra reducido, mutado o eliminado en diversos cánceres humanos: próstata, mama, diversos cánceres humanos: próstata, mama, endometrio, tiroides, riñón y cerebro. endometrio, tiroides, riñón y cerebro.

El gen PTEN codifica un lípido doble y la El gen PTEN codifica un lípido doble y la tirosina fosfatasa que regula la vía PI3K/Akt tirosina fosfatasa que regula la vía PI3K/Akt mediante la desfosforilación del lípido de la mediante la desfosforilación del lípido de la membrana plasmática PIP3 (fosfatidil inositol membrana plasmática PIP3 (fosfatidil inositol 3, 4,5-trifosfato) que da lugar a la forma 3, 4,5-trifosfato) que da lugar a la forma inactivada PIP2.inactivada PIP2.

PIP2

PTEN

Activación de PI3K y Ras/MEK/Erk en cáncer Activación de PI3K y Ras/MEK/Erk en cáncer de mama TNde mama TN

PTENPTEN

El El papel principal de PTENpapel principal de PTEN, relacionado con su , relacionado con su actividad fosfatasa, es regular negativamente la actividad fosfatasa, es regular negativamente la vía PI3K/Akt, que vía PI3K/Akt, que condiciona la supervivencia condiciona la supervivencia celularcelular. .

El efecto principal de la El efecto principal de la pérdida de PTENpérdida de PTEN parece parece ser un aumento de la proliferación y una ser un aumento de la proliferación y una disminución de la apoptosisdisminución de la apoptosis. .

PTENPTEN regula también la estabilidad de la proteína regula también la estabilidad de la proteína p53p53, lo que puede hacer pensar que una pérdida , lo que puede hacer pensar que una pérdida combinada de ambos supresores tumorales es combinada de ambos supresores tumorales es necesaria para un efecto tumorigénico máximo. necesaria para un efecto tumorigénico máximo.

PTENPTEN

En En cáncer de próstatacáncer de próstata la pérdida completa de la la pérdida completa de la expresión de PTEN se correlaciona con CPHR y expresión de PTEN se correlaciona con CPHR y es responsable de las MTS, en particular parece es responsable de las MTS, en particular parece ser que puede facilitar las MTS óseas. La ser que puede facilitar las MTS óseas. La pérdida completa de la expresión de PTEN pérdida completa de la expresión de PTEN podría servir como marcador pronóstico precoz podría servir como marcador pronóstico precoz de MTS en cáncer de próstata. de MTS en cáncer de próstata.

En células de En células de cáncer de mamacáncer de mama las las concentraciones de la proteína 2 de unión al concentraciones de la proteína 2 de unión al factor de crecimiento tipo insulina (IGFBP-2) factor de crecimiento tipo insulina (IGFBP-2) son elevadas y pueden suprimir PTEN. son elevadas y pueden suprimir PTEN.

PTENPTEN

Existen también alteraciones de PTEN en Existen también alteraciones de PTEN en cáncer de cáncer de endometrioendometrio, observándose que cuando se asocia a , observándose que cuando se asocia a deficiencias en los deficiencias en los mecanismos de reparación de mecanismos de reparación de ADNADN, se acelera la formación del cáncer de , se acelera la formación del cáncer de endometrio en ratones heterozigóticos para PTEN. endometrio en ratones heterozigóticos para PTEN.

Recientemente se ha comunicado que los Recientemente se ha comunicado que los pacientes con pacientes con NSCLCNSCLC con PTEN-nulo tenían una con PTEN-nulo tenían una peor SG.peor SG.

Se sabe que las mutaciones de PTEN aparecen con Se sabe que las mutaciones de PTEN aparecen con frecuencia en los frecuencia en los gliobastomasgliobastomas y acelera la y acelera la progresión tumoral (sobre todo en GM). progresión tumoral (sobre todo en GM).

Actualmente no hay agentes eficientes para activar Actualmente no hay agentes eficientes para activar PTEN.PTEN.

Mecanismos de resistencia a Mecanismos de resistencia a trastuzumabtrastuzumab

Activación de la señalización (Activación de la señalización (Down-Down-streamstream): Déficit de PTEN o activación ): Déficit de PTEN o activación de Akt. de Akt.

La sobre-espresión de Erb-B2 conduce a su activación por autofosforilación (P); este estado activo se mantiene por el reclutamiento de Src cinasa y PI3K por parte del receptor. La activación de PI3K conduce a la activación de la vía proto-oncogénica de señalización Akt-mTOR (mammalian target of rapamycin) a través de PIP3 (fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato). Nagata et al demuestran que Src activo puede inactivar PTEN mediante la fosforilación de su carbono terminal, ocasionando un aumento de los niveles y activación de PIP3 y una posterior activación de PI3K.

Nagata Y et al. Cancer Cell. 2004; 6: 117-27

Cuando trastuzumab se une a Erb-B2 se inactiva por mecanismos desconocidos de Src, lo que libera PTEN que antagoniza la activación de la vía de señalización PI3K-Akt-mTOR.

La combinación de trastuzumab con inhibidores de m-TOR podría bloquear esta vía a dos niveles. Niveles bajos de PTEN o mutaciones de Akt se han asociado a resistencia a trastuzumab.

Nagata Y et al. Cancer Cell. 2004; 6: 117-27

• Aumenta la función de PTEN

• Apoptosis (PI3/AKT)

HER1/EGFR

HER3

HER4

PI3K/AKT

TF

CoACoR

P

Supervivencia celular

PP

TKTK

X

HER2

TK

HER2

TK

Trastuzumab

Mecanismo de Acción: Trastuzumab

HER3

HER4

PI3K/AKT

Supervivencia celular

TKTK

XTKTK

HER2HER2

HER1/EGFR

LapatinibLapatinib

Mecanismo de acción: Lapatinib

Ras/Raf/MEK/MAPK

Proliferación

Es una vía crítica en cáncer de mama. Es una vía crítica en cáncer de mama. Los activadores e inhibidores de esta vía Los activadores e inhibidores de esta vía

están siendo investigados. están siendo investigados. La comprensión de los mecanismos de La comprensión de los mecanismos de

sobre y retroalimentación y de las vías sobre y retroalimentación y de las vías alternativas es crucial para poder alternativas es crucial para poder desarrollar fármacos eficientes. desarrollar fármacos eficientes.

Implicaciones de los recientes Implicaciones de los recientes avances en la investigación de avances en la investigación de

PI3K/PTENPI3K/PTEN

Nuevos hallazgos en PI3K/PTENNuevos hallazgos en PI3K/PTEN

PTENPTEN

PI3KPI3K

AktAkt

CánceCáncerr

Rak

SGK3 INPP4B

P-REX2a

Yim et al. Cancer Cell, 2009:15; 304-314.

Fosforila PTEN

Estabiliza sus niveles

Sobreexpresado bloquea el tumor

Vasudevan et al. Cancer Cell, 2009:16; 21-32.

Regula la casacda PDK1/PI3K

PI3K mutado puede usar SKG3 en vez de Akt

Fine B et al. Science, 2009:325; 1261-5.

Se une e inhibe PTEN

Estimula el crecimiento tumoral en cooperación con PI3K mutado

Gewinner et al. Cancer Cell, 2009;16: 115-125.

Su pérdida aumenta la actividad de Akt y el crecimiento tumoral

LOH en cáncer de mama basal

Proliferación MetástasisAngiogénesisApoptosis

Shc

PI3-K

RafMEKK-1

MEKMKK-7

JNKERK

Ras

mTOR

Grb2

AKT

Sos-1

¿Qué diana?¿Qué diana?

Shc

PI3-K

RafMEKK-1

MEKMKK-7

JNKERK

Ras

mTOR

Grb2

AKT

Sos-1

¿Qué diana?¿Qué diana?

Serebriiskii and E. Golemis, Fox Chase Cancer Center.

Sos-1

Ras

MEKK-1MEK

Shc

PI3-K

Raf

MKK-7

Grb2

AKT

JNK

ERK

Serebriiskii and E. Golemis, Fox Chase Cancer Center.

Sos-1

Ras

MEKK-1MEK

Shc

PI3-K

Raf

MKK-7

Grb2

AKT

JNK

ERK

Dónde está la diana

Ensayo Fase II neoadyuvante:Ensayo Fase II neoadyuvante:

S6

Lapatinib

6 semanas

trastuzumab/docetaxel

12 semanas

Respuesta Patológica

S3

S2

trastuzumab/docetaxel

12 semanas

S4

S1

Trastuzumab

3 semanas

Inicial

Inicial

Respuesta Patológica Respuesta Patológica

Es evaluada tras completar el Es evaluada tras completar el tratamiento neoadyuvante. tratamiento neoadyuvante.

Definición de pCR:Definición de pCR: Desaparición completa de cáncer invasor Desaparición completa de cáncer invasor

o mínimos focos (<0.5 cm) de o mínimos focos (<0.5 cm) de enfermedad residual.enfermedad residual.

Biomarcadores Biomarcadores

Proliferation (Ki67)

Apoptosis (CC3) p-42/44 MAPK

p-AKT High PTEN Low PTEN

Respuesta Patológica Respuesta Patológica Completa (pCR)Completa (pCR)

Con T, pCR de 34% (11/32)Con T, pCR de 34% (11/32)

Con L, pCR de 68% (23/34)Con L, pCR de 68% (23/34)

Resumen de resultados:Resumen de resultados:Trastuzumab Trastuzumab vsvs Lapatinib Lapatinib

Trastuzumab:Trastuzumab: Induce apoptosis probablemente a través de la vía Induce apoptosis probablemente a través de la vía

PI3/AKT PI3/AKT Sin efecto sobre proliferación (Ki67 or p-MAPK)Sin efecto sobre proliferación (Ki67 or p-MAPK)

Lapatinib:Lapatinib: Disminuye Ki67Disminuye Ki67 Disminuye p-MAPKDisminuye p-MAPK Sin efecto sobre apoptosisSin efecto sobre apoptosisDiferentes mecanismos de acción para T vs. LDiferentes mecanismos de acción para T vs. L

= ¿Diferentes biomarcadores predictivos?= ¿Diferentes biomarcadores predictivos?

Trastuzumab y vía PI3K Trastuzumab y vía PI3K activada: activada:

PTEN disminuido/PI3KCA mutado PREDICE RESISTENCIA A TRASTUZUMAB

PTEN disminuidoPTEN disminuido

pCR: pCR: 15% (2/13)15% (2/13)

Non pCR: Non pCR: 85% (11/13)85% (11/13)

PI3KCA-mutPI3KCA-mut

pCR: pCR: 20% (2/10)20% (2/10)

Non pCR:Non pCR: 80% (8/10)80% (8/10)

PTEN disminuido/PI3KCA-mutPTEN disminuido/PI3KCA-mut

pCR:pCR: 18% (4/22)18% (4/22)

Non pCR:Non pCR: 82% (18/22)82% (18/22)p=0.015}

Lapatinib y vía PI3K Lapatinib y vía PI3K activada: activada:

PTEN disminuido PREDICE LA RESPUESTA A LAPATINIB

PTEN disminuidoPTEN disminuido

pCR: pCR: 100% (12/12)100% (12/12)

Non pCR: Non pCR: 0% (0/0)0% (0/0)

PI3KCA-mutPI3KCA-mut

pCR: pCR: 60% (3/5)60% (3/5)

Non pCR:Non pCR: 40% (2/5)40% (2/5)

PTEN disminuido/PI3KCA-mutPTEN disminuido/PI3KCA-mut

pCR:pCR: 87% (13/15)87% (13/15)

Non pCR:Non pCR: 13% (2/15)13% (2/15)

p=0.03

p=1.00

p=0.04}

}

}

PTEN disminuido/PI3KCA-PTEN disminuido/PI3KCA-mutmut

Trastuzumab(N), %

Lapatinib(N), %

pCR 18% (4/22) 87% (13/15)

Non pCR 82% (18/22) 13% (2/15)

Análisis de regresión logística entre PTEN disminuido/PIK3CA-mut y respuesta al

tratamiento, p=0.0016

ConclusionesConclusiones1)1) TrastuzumabTrastuzumab

• Induce apoptosis Induce apoptosis • Usa la vía PI3/AKTUsa la vía PI3/AKT• PTEN disminuido/PIK3CA-mut predice PTEN disminuido/PIK3CA-mut predice

resistenciaresistencia

2)2) LapatinibLapatinib• Disminuye Ki67Disminuye Ki67• Usa la vía RAS/MAPK Usa la vía RAS/MAPK • PTEN disminuido predice respuestaPTEN disminuido predice respuesta

Lecciones de los ensayos de Lecciones de los ensayos de neoadyuvancianeoadyuvancia

Los ensayos neoadyuvantes de tamaño medio con Los ensayos neoadyuvantes de tamaño medio con nuevos fármacos son posibles en cáncer de mama.nuevos fármacos son posibles en cáncer de mama.

Pueden proporcionar una decisión de “adelante o Pueden proporcionar una decisión de “adelante o alto” antes de proceder a un ensayo (carísimo) fase alto” antes de proceder a un ensayo (carísimo) fase III. III.

Es relativamente fácil obtener biopsias de alta Es relativamente fácil obtener biopsias de alta calidad en casi el 100% de estas pacientes. calidad en casi el 100% de estas pacientes.

El perfil molecular de los tumores en esta situación El perfil molecular de los tumores en esta situación permite la investigación de biomarcadores permite la investigación de biomarcadores asociados a la respuesta que puedan ser usados asociados a la respuesta que puedan ser usados posteriormente en la selección de pacientes.posteriormente en la selección de pacientes.

Algunos datos (como Ki67) procedentes de biopsias Algunos datos (como Ki67) procedentes de biopsias realizadas poco después del inicio del tratamiento realizadas poco después del inicio del tratamiento tienen correlación con la evolución clínica. tienen correlación con la evolución clínica.

GRACIAS