pulmonary hypertension 2009.thai

Pulmonary Hypertension 2009Raising the Bar for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension

กฤตย์วิกรม ดุรงค์พิศิษฏ์กุล

รัตนวดี ณ นคร

สุรีย์ สมประดีกุล

Pulmonary Hypertension 2009

Raising the Bar for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension

บรรณาธิการ :




สงวนลิขสิทธิ์ตามพระราชบัญญติ ลิขสิทธิ์ พ.ศ. 2537

พิมพ์ครั้งที่ 1: กรกฎาคม 2552 จำนวน 1,000 เล่ม

พิมพ์ที่ :

ห้างหุ้นส่วนจำกัด นิวไพศาลการพิมพ์

53 ซอยเจริญนคร 46 ถนนเจริญนคร

เขตคลองสาน กรุงเทพฯ 10600

โทร : 02-437-8379, 02-437-5821, 02-439-3157

คำนำ

องค์ความรู้เกี่ยวกับภาวะความดันหลอดเลือดปอดสูง (pulmonary hypertension: PH)

ได้พัฒนาไปมาก ในปี พ.ศ. 2548 คณะผู้จัดทำได้ตีพิมพ์หนังสือ Pulmonary Hypertension

Development of Pulmonary Selective Therapy โดยเป็นหนังสือเล่มแรกที่รวบรวมเรื่อง

PH เป็นภาษาไทย จนถึงปัจจุบันได้มีการประชุม The 4th World Symposium on

Pulmonary Hypertension ที่ Dana Point, USA เมื่อเดือนกุมภาพันธ์ พ.ศ. 2551 โดยกลุ่ม

แพทย์สาขาต่างๆ จากนานาประเทศเข้าร่วมประชุม เพื่อปรับปรุง พัฒนาองค์ความรู้เกี่ยวกับ

Pathophysiology, Diagnosis and management รวมทั้งปรับปรุง evidence based

treatment algorithm ข้อมูลใหม่เหล่านี้ได้ถูกรวบรวมโดยตีพิมพ์เป็นรายงานของ American

College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents and

the American Heart Association เมื่อเดือนเมษายน พ.ศ. 2552 ในวารสาร Journal of

the American College of Cardiology และตีพิมพ์รายละเอียดเป็นฉบับ supplement ใน

เดือน มิถุนายน พ.ศ. 2552

คณะผู้จัดทำเห็นว่าเป็นระยะเวลาอันสมควร จึงได้รวบรวมเนื้อหาดังกล่าวจากการ

ประชุม จัดพิมพ์เป็นหนังสือ “Pulmonary Hypertension 2009: Raising the Bar for the

Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension” โดยสอดแทรกประสบการณ์การรักษา

และข้อมูลของผู้ป่วยในประเทศไทย เพื่อให้เนื้อหาเป็นประโยชน์ต่อแพทย์ผู้สนใจอย่างแท้จริง

นอกจากการปรับปรุงเนื้อหาความรู้จากหนังสือเล่มเดิม ในการจัดทำครั้งนี้ได้เพิ่มบท case

studies โดยใช้ตัวอย่างผู้ป่วยจริงในประเทศไทยเพื่อประกอบความเข้าใจในการวินิจฉัยและ

การรักษาไว้ด้วย

คณะผู้เขียนขอขอบคุณ คุณเปลี่ยมสุข แดงเครือ, คุณนพรัตน์ พจน์จิราภรณ์ และ

แพทย์หญิงกนกนภัส ไชยรักษ์ ที่ได้ช่วยเรียบเรียงและแก้ไขต้นฉบับ ให้ทันต่อการประชุม

วิชาการในหัวข้อ “Raising the bar for the treatment of Pulmonary Arterial

Hypertension” ในเดือนกรกฎาคม พ.ศ. 2552 นี้

ทั้งนี้ขอขอบคุณบริษัท พีแอล เอเชีย แปซิฟิค (ประเทศไทย) จำกัด ที่ได้ให้การ

สนับสนุนในการประชุมและจัดทำหนังสือเล่มนี้เป็นอย่างดี




กรกฎาคม 2552

THE AUTHORS

กุมารแพทย์โรคหัวใจ โรงพยาบาลมหาชัย วุฒิการศึกษา : พ.บ. คณะแพทยศาสตร์ ศิริราชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล : ว.ว. กุมารเวชศาสตร์ : ว.ว. กุมารเวชศาสตร์ สาขาโรคหัวใจและหลอดเลือด

ศาสตราจารย์ หน่วยโรคหัวใจ ภาควิชากุมารเวชศาสตร์ คณะแพทยศาสตร์ ศิริราชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล วุฒิการศึกษา : พ.บ. (เกียรตินิยมอันดับ 1) คณะแพทยศาสตร์

ศิริราชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล : ว.ว. กุมารเวชศาสตร์ : ว.ว. กุมารเวชศาสตร์ สาขาโรคหัวใจและหลอดเลือด : Senior Clinical Fellow, Intervention Cardiac

Catheterization, Department of Cardiology, Children’s Hospital, Harvard University, Boston

: Diplomate, American Board of Pediatrics (Texas Tech University, Lubbock, Texas, USA)

: Diplomate, American Subboard of Pediatrics Cardiology (Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, USA)

อาจารย์ หน่วยโรคหัวใจ ภาควิชากุมารเวชศาสตร์ คณะแพทยศาสตร์ ศิริราชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล วุฒิการศึกษา : พ.บ. คณะแพทยศาสตร์ ศิริราชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล : ว.ว. กุมารเวชศาสตร์ คณะแพทยศาสตร์ ศิริราชพยาบาล

มหาวิทยาลัยมหิดล : ว.ว. กุมารเวชศาสตร์ สาขาโรคหัวใจ คณะแพทยศาสตร์

ศิริราชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล : ประกาศนียบัตร สาขากุมารเวชศาสตร์โรคหัวใจ

สาขา การสวนหลอดเลือดหัวใจเพื่อการวินิจฉัยและรักษา

กนกนภัส ไชยรักษ์


ชดชนก วิจารณ์สรณ ์

ผู้ช่วยศาสตราจารย์แพทย์หญิง สาขาวิชาหทัยวิทยา ภาควชิาอายรุศาสตร ์คณะแพทยศาสตรศ์ริริาชพยาบาล มหาวทิยาลยัมหดิล วุฒิการศึกษา : พ.บ. คณะแพทยศาสตร์ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย : ว.ว. อายุรศาสตร์ คณะแพทยศาสตร์

มหาวิทยาลัยสงขลานครินทร์ : ว.ว. อายุรศาสตร์โรคหัวใจ คณะแพทยศาสตร์

ศิริราชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล : อ.ว. เวชศาสตร์ครอบครัว คณะแพทยศาสตร์

ศิริราชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล : Certificate in Research Fellowship in

Echocardiography, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, USA

อาจารย์แพทย์หญิง สาขาวิชาหทัยวิทยา ภาควิชาอายุรศาสตร์ คณะแพทยศาสตร์ศิริราชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล วุฒิการศึกษา : พ.บ. (เกียรตินิยมอันดับ 1) คณะแพทยศาสตร์

มหาวิทยาลัยขอนแก่น : ว.ว. อายุรศาสตร์ : ว.ว. อายุรศาสตร์โรคหัวใจ : อ.ว. เวชศาสตร์ครอบครัว : Certificate in Echocardiography,

Echocardiography Laboratory, Department of Cardiovascular disease, Mayo Clinic Rochester, USA

ศาสตราจารย์ สาขาวิชาโรคข้อและภูมิคุ้มกันวิทยา ภาควิชาอายุรศาสตร์ คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยขอนแก่น วุฒิการศึกษา : ว.บ. (เกียรตินิยมอันดับ 1) : พ.บ. (เกียรตินิยมอันดับ 1) : Thai Board of Internal Medicine,

Sub-board of Rheumatologist : วุฒิบัตรสาขาเวชศาสตร์การกีฬา

นิธิมา เชาวลิต

เมทินี กิตติโพวานนท์


THE AUTHORS

ศาสตราจารย์ หน่วยโรคข้อและรูมาติสซั่ม ภาควิชาอายุรศาสตร์ คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยเชียงใหม่ วุฒิการศึกษา : ว.บ. คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยเชียงใหม่ : พ.บ. คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยเชียงใหม่ : ว.ว. อายุรศาสตร์ทั่วไป : ว.ว. อายุรศาสตร์โรคข้อและรูมาติสซั่ม : ประกาศนียบัตร วิทยาศาสตร์การแพทย์ชั้นสูงทางคลินิก

สาขาอายุรศาสตร์ บัณฑิตวิทยาลัย มหาวิทยาลัยมหิดล : Certificate in Rheumatology,

University of Pennsylvania School of Medicine, Philadafia, Pennsylvania, USA

: หนังสืออนุมัติแสดงความรู้ความชำนาญในอนุสาขาอายุรศาสตร์โรคข้อและรูมาติสซั่ม แพทยสภา

: ประกาศนียบัตร “การบริหารการจัดการ” สถาบันบัณฑิตพัฒนบริหารศาสตร์ และคณะแพทยศาสตร์มหาวิทยาลัยเชียงใหม่

อาจารย์ สาขาวิชาโรคระบบการหายใจและวัณโรค ภาควชิาอายรุศาสตร ์คณะแพทยศาสตร ์ศริริาชพยาบาล มหาวทิยาลยัมหดิล วุฒิการศึกษา : พ.บ. (เกียรตินิยมอันดับ 2) : อ.ว. อายุรศาสตร์ทั่วไป : อ.ว. สาขาอายุรศาสตร์โรคระบบการหายใจและภาวะวิกฤติ

โรคระบบการหายใจ

อาจารย์ สาขาวิชาสรีรวิทยาระบบหายใจ ภาควิชาสรีรวิทยา คณะแพทยศาสตร์ ศิริราชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล วุฒิการศึกษา : พ.บ. (เกียรตินิยม อันดับ 1) คณะแพทยศาสตร์ศิริราช

พยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล : ปริญญาดุษฎีบัณฑิต

(Ph.D. in Physiology and Environmental Health Sciences), Johns Hopkins University, Bloomberg School of Public Health, Baltimore, Maryland, USA

: Postdoctoral Research Fellow, Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Department of Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School

วรวิทย์ เลาห์เรณ ู

ศุภฤกษ์ ดิษยบุตร

สรชัย ศรีสุมะ

THE AUTHORS

รองศาสตราจารย์ สาขาวิชาโรคระบบการหายใจและวัณโรค ภาควิชาอายุรศาสตร์ คณะแพทยศาสตร์ ศิริราชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล วุฒิการศึกษา : พ.บ. (เกียรตินิยมอันดับ 1 เหรียญทอง) คณะแพทยศาสตร์

ศิริราชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล : อ.ว. อายุรศาสตร์ทั่วไป : อ.ว. สาขาอายุรศาสตร์โรคระบบการหายใจและภาวะวิกฤติ

โรคระบบการหายใจ : อ.ว. สาขาเวชบำบัดวิกฤติ Diplomate, American Board of Internal Medicine

(Case Western Reserve University, Cleveland, Ohio, USA) Diplomate, American Board of Pulmonary Disease

(University of California San Diego, San Diego, California, USA)

Diplomate, American Board of Critical Care Medicine (University of California San Diego, San Diego, California, USA)

อาจารย์ หน่วยระบบหัวใจและหลอดเลือด ภาควิชาอายุรศาสตร์ คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยเชียงใหม่ วุฒิการศึกษา : พ.บ. (เกียรตินิยมอันดับ 1) คณะแพทยศาสตร์

มหาวิทยาลัยสงขลานครินทร์ : อ.ว. อายุรศาสตร์ทั่วไป คณะแพทยศาสตร์

มหาวิทยาลัยสงขลานครินทร์ : อ.ว. สาขาอายุรศาสตร์โรคหัวใจ คณะแพทยศาสตร์

มหาวิทยาลัยเชียงใหม่ : Fellow in cardiac MRI. Department of Medicine,

Alfred Hospital, Melbourne, Victoria, Australia

รองศาสตราจารย์ หน่วยโรคหัวใจเด็ก ภาควิชากุมารเวชศาสตร์ คณะแพทยศาสตร์ โรงพยาบาลรามาธิบดี มหาวิทยาลัยมหิดล วุฒิการศึกษา : พ.บ. คณะแพทยศาสตร์ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย : Diplomate, American Board of Pediatrics,

Michigan State University, Michigan, USA : Diplomate,

American Sub-Board of Pediatric Cardiology, University of California, San Diego California, USA


อรินทยา พรหมมินธิกุล

อลิสา ลิ้มสุวรรณ

THE AUTHORS

CONTENTS สารบัญ

Chapter 1 Pulmonary Hypertension Definition and Updated Classification

(การจัดประเภทของภาวะความดันหลอดเลือดปอดสูง)


Chapter 2 Pathophysiology of Pulmonary Arterial Hypertension

(พยาธิสรีรวิทยาของภาวะความดันหลอดเลือดแดงปอดสูง)


Chapter 3 Diagnosis of Pulmonary Arterial Hypertension

(การวินิจฉัยภาวะความดันหลอดเลือดแดงปอดสูง)


Chapter 4 Echocardiographic Evaluation of Pulmonary Hypertension / Right Ventricular Function


Chapter 5 Treatment Monitoring


Chapter 6 Pulmonary Arterial Hypertension Associated with Connective Tissue Diseases

(ภาวะความดันหลอดเลือดแดงปอดสูงในโรคเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน)

วรวิทย์ เลาห์เรณู

Chapter 7 Pulmonary Arterial Hypertension Related to Congenital Heart Disease

(ภาวะความดันหลอดเลือดแดงปอดสูงที่สัมพันธ์กับโรคหัวใจพิการแต่กำเนิด)


1

11

23

39

47

57

75

Chapter 8 Getting More from Right Heart Catheterization


Chapter 9 Pulmonary Hypertension due to Left Heart Disease


Chapter 10 Management of Pulmonary Hypertension “Updated from ACCF/AHA 2009 Expert Consensus Documents on Pulmonary Hypertension”


Chapter 11 Current Pulmonary Hypertension Researches at Siriraj Hospital


นพรัตน์ พจน์จิราภรณ์

เปลี่ยมสุข แดงเครือ

Case Studyที่ 1 Pulmonary Hypertension in Real Life (Connective Tissue Disease)


Case Studyที่ 2 CTEPH


Case Studyที่ 3 Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension in Pediatric

ชดชนก วิจารณ์สรณ์

Case Studyที่ 4 Pulmonary Hypertension in Congenital Heart Disease


127

95

111

157

165

175

181

191

CHAPTER 1

การจัดประเภทของ

ภาวะความดันหลอดเลือดปอดสูง

Pulmonary Hypertension Definition and

Updated Classification


Pulmonary Hypertension 2009 : Raising the Bar for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension

CHAPTER

1

2

ภาวะความดันหลอดเลือดปอดสูง (pulmonary hypertension: PH) เป็นภาวะที่ร่างกาย

ตอบสนองต่อความผิดปกติบางอย่าง ที่ส่งผลให้หลอดเลือดในปอดมีความต้านทานเพิ่มขึ้น

ทำให้ความดันเฉลี่ยหลอดเลือดแดงในปอด (mean pulmonary arterial pressure: mPAP)

มากกว่า 25 mmHg ขณะพัก หรือมากกว่า 30 mmHg ขณะออกกำลังกาย และความดัน

เลือดฝอยในปอด (pulmonary capillary wedge pressure: PCWP) ไม่เกิน 15 mmHg

และความต้านทานของหลอดเลือดในปอด (pulmonary vascular resistance: PVR)

มากกว่า 3 หน่วย (Wood units: unit⋅m2) ขณะที่อัตราการไหลของเลือดออกจากหัวใจ

ลดลง หรืออยู่ในเกณฑ์ปกติ (1) การวัดความดันหลอดเลือดแดงในปอด (pulmonary arterial

pressure: PAP) จะใช้วิธีสวนหัวใจ เข้าไปวัดความดันโดยตรง แต่ปัจจุบันการวัด PAP จาก

การตรวจด้วยคลื่นเสียงสะท้อนหัวใจความถี่สูง (echocardiography: Echo) เพื่อวัดความเร็ว

เลือดไหลผ่าน Tricuspid valve เพื่อคำนวณหา PAP เป็นที่ยอมรับโดยทั่วไป อย่างไรก็ตาม

ในผู้ป่วยที่มีภาวะความดันหลอดเลือดแดงปอดสูง (pulmonary arterial hypertension:

PAH) ที่จำเป็นต้องให้การรักษาเฉพาะ ควรได้รับการสวนหัวใจเพื่อวัด PAP โดยตรงก่อน

เสมอ

การจัดประเภทของความดันหลอดเลือดปอดสูง

ตั้งแต่ปี พ.ศ. 2516 เริ่มมีการประชุมระดับโลกเป็นครั้งแรก เพื่อจัดประเภทของ PH

ในการประชุมครั้งที่ 2 เมื่อปี พ.ศ. 2541 ที่เมืองเอเวียง ประเทศฝรั่งเศส แบ่ง PAH ออก

เป็น 2 กลุ่มย่อย คือ ชนิดปฐมภูมิที่ไม่ทราบสาเหตุชัดเจน กับชนิดทุติยภูมิที่มีปัจจัยเสี่ยงต่อ

การเกิด PAH ต่อมาในปี พ.ศ. 2546 จากการประชุมครั้งที่ 3 ที่เมืองเวนิส ประเทศอิตาลี

ได้มีการยกเลิกการใช้คำว่า PAH ชนิดปฐมภูมิ กับทุติยภูมิ เนื่องจาก PAH ชนิดทุติยภูมิอาจ

ครอบคลุมถึง PH ที่เกิดจากโรคปอด ลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดปอด หรือ PH จากโรค

หัวใจ ขณะที่ PH ที่สัมพันธ์กับยาลดความอยากอาหาร โรคเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน การติดเชื้อเอช

ไอวี หรือความดันในหลอดเลือดดำสูงในระบบพอร์ตัล มีการเปลี่ยนแปลงของพยาธิสภาพใกล้

เคียงกับ PH ปฐมภูมิ ซึ่งทำให้เกิดความสับสน จากการประชุมครั้งที่ 3 และครั้งที่ 4 ได้

ยกเลิกการใช้คำเรียก PH ปฐมภูมิ และจัดกลุ่ม PAH ออกเป็น 5 กลุ่มย่อย และรวม PAH

ที่เกิดจากความผิดปกติของหลอดเลือดแดงปอดฝอยและหลอดเลือดดำปอดอุดตัน ไว้ในกลุ่ม

เดียวกันกับ PAH (2) ดังตารางที่ 1 และได้มีการเสนอการใช้คำว่า “Pre-PAH” ในรายที่มี

mPAP อยู่ระหว่าง 20 ถึง 25 mmHgเพื่อให้การวินิจฉัยได้ในระยะเริ่มต้น แต่ยังไม่ได้ร่วมอยู่

ในการจัดประเภทขององค์การอนามัยโลก และยังไม่มีผลต่อการวางแผนรักษา

การจัดประเภทของภาวะความดันหลอดเลือดปอดสูง

Pulmonary Hypertension Definition and Updated Classification


CHAPTER

1

3

ตารางที่ 1 Revised WHO Classification of PH (1)

1. Pulmonary arterial hypertension (PAH)

1.1. Idiopathic (iPAH)

1.2. Familial (FPAH)

1.3. Associated with (APAH):

1.3.1. Connective tissue disorder

1.3.2. Congenital systemic-to-pulmonary shunts

1.3.3. Portal hypertension

1.3.4. HIV infection

1.3.5. Drugs and toxins

1.3.6. Other (thyroid disorders, glycogen storage disease, Gaucher’s disease,

hereditary hemorrhagic telangiectasia, hemoglobinopathies, chronic

myeloproliferative disorders, splenectomy)

1.4. Associated with significant venous or capillary involvement

1.4.1. Pulmonary veno-occlusive disease (PVOD)

1.4.2. Pulmonary capillary hemangiomatosis (PCH)

1.5. Persistent pulmonary hypertension of the newborn

2. Pulmonary hypertension with left heart disease

2.1. Left-sided atrial or ventricular heart disease

2.2. Left-sided valvular heart disease

3. Pulmonary hypertension associated with lung diseases and/or hypoxemia

3.1. Chronic obstructive pulmonary disease

3.2. Interstitial lung disease

3.3. Sleep disordered breathing

3.4. Alveolar hypoventilation disorders

3.5. Chronic exposure to high altitude

3.6. Developmental abnormalities

4. Pulmonary hypertension due to chronic thrombotic and/or embolic disease (CTEPH)

4.1. Thromboembolic obstruction of proximal pulmonary arteries

4.2. Thromboembolic obstruction of distal pulmonary arteries

4.3. Nonthrombotic pulmonary embolism (tumor, parasites, foreign material)

5. Miscellaneous: Sarcoidosis, histiocytosis X, lymphangiomatosis, compression of

pulmonary vessels (adenopathy, tumor, fibrosing mediastinitis)


CHAPTER

1

4

ปัจจัยเสี่ยงต่อการเกิด PAH (Risk Factors หรือ Associated

Conditions)

ปัจจัยเสี่ยง หมายถึง ปัจจัยที่เสี่ยงต่อการเกิด PAH ได้แก่ อายุ เพศ ยา สารเคมี โรค

บางชนิด เมื่อผู้ป่วยได้รับการวินิจฉัยว่าเป็น PAH จะต้องสืบค้นว่ามีปัจจัยเสี่ยงที่มีผลทำให้

เกิด PAH หรือไม่ โดยทั่วไป การกำหนดความสำคัญของปัจจัยเสี่ยงจะพิจารณาจาก การ

ศึกษาต่าง ๆ โดยเฉพาะการศึกษาเปรียบเทียบกับคนที่ไม่มีปัจจัยเสี่ยง (Controlled study)

หรือ การศึกษาที่เป็นแบบกรณีศึกษารวบรวมผู้ป่วย (Case series) ถ้าปัจจัยดังกล่าวมีส่วน

สัมพันธ์กับการเกิด PAH โดยมีนัยสำคัญทางสถิติ จะถูกรวบรวมและจัดลำดับความสำคัญ

ของปัจจัยเสี่ยง ดังนี้ (ตารางที่ 2)

เป็นสาเหตุแน่นอน (Definite) จากผลการศึกษาเปรียบเทียบกับคนที่ไม่มีปัจจัย

เสี่ยงขนาดใหญ่หลายการศึกษา ให้ผลตรงกันว่า

สัมพันธ์กับการเกิด PAH

เป็นไปได้สูงมาก (Very likely) จากการศึกษาแบบกรณีศึกษาขนาดใหญ่ (Case

series)

เป็นไปได้ (Possible) จากกรณีศึกษาต่าง ๆ การรวบรวมผู้ป่วยบ่งชี้ว่า

สัมพันธ์กับการเกิด PAH แต่ยังไม่สามารถบอกได้

ว่าเป็นสาเหตุของ PAH

ไม่สัมพันธ์กับการเกิด PAH (Unlikely) เป็นปัจจัยเสี่ยงที่คาดว่าทำให้เกิด PAH แต่ขาด

หลักฐานสนับสนุนจากการศึกษาเปรียบเทียบ

ตารางที่ 2 การลำดับความสำคัญของปัจจัยเสี่ยงต่อการเกิด PAH (3)

A. Drugs and toxins

1. Definite: Aminorex, Fenfluramine, Dexfenfluramine,Toxic rapeseed oil

2. Very likely Amphetamines, L-tryptophan

3. Possible Meta-amphetamines, Cocaine, Chemotherapeutic agents

4. Unlikely Antidepressants, Oral contraceptives, Estrogen therapy,

Cigarette smoking

B. Demographic and medical conditions

1. Definite Gender

2. Possible Pregnancy, Systemic hypertension




CHAPTER

1

5

3. Unlikely Obesity

C. Diseases

1. Definite HIV Infection

2. Very likely Portal hypertension/liver disease, Connective tissue

diseases, Congenital systemic-pulmonary cardiac shunts

3. Possible Thyroid disorders

Haematological conditions

- Asplenia secondary to surgical splenectomy

- Sickle cell disease

- ß-thalassaemia

- Chronic myeloproliferative disorders

Rare genetic or metabolic diseases

- Type 1a glycogen storage disease (Von Gierke

disease),

- Gaucher’s disease

- Hereditary haemorrhagic telangiectasia (Osler–

Weber–Rendu disease)

การจัดประเภท PAH แบ่งออกเป็น 5 กลุ่มใหญ่ ๆ ตามพยาธิสรีรวิทยา และแนวทาง

ในการรักษา

1. Idiopathic PAH (iPAH)

เป็น PAH ที่ไม่มีสาเหตุชัดเจน พบได้น้อยมาก เพียง 2 ถึง 5 คนต่อประชากรล้านคน

ต่อปี แต่จัดเป็นกลุ่มใหญ่ที่สุด ใน PAH ถ้าพบ PAH 15 คนต่อประชากรล้านคนต่อปี จะ

เป็น iPAH 6 คน พบในเพศหญิงมากกว่าเพศชาย ในอัตราส่วน 1.7 ต่อ 1 อายุเฉลี่ย ขณะที่

ได้รับการวินิจฉัยประมาณ 37 ปี แต่ปัจจุบันพบว่าพบในหลายช่วงอายุและพบในผู้ป่วยอายุ

มากขึ้น

2. Familial PAH (FPAH)

เนื่องจากมีความผิดปกติของยีน BMPR2 (Bone morphogenetic protein receptor-2)

และถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบ autosomal dominant trait และเป็นแบบ incomplete

penetrance ดังนั้น ผู้ป่วยที่มีความผิดปกติของยีนดังกล่าวอาจจะไม่แสดงอาการผิดปกติ แต่

ถ้าแสดงอาการมักจะเริ่มเป็น PAH ตั้งแต่อายุน้อย และการดำเนินโรคจะขึ้นไปอย่างรวดเร็ว


CHAPTER

1

6

มีอาการมาก และตอบสนองต่อการรักษาไม่ดี เมื่อเปรียบเทียบกับผู้ป่วยที่ไม่มีความผิดปกติ

ของยีน BMPR2 และพยากรณ์โรคมักไม่ดี

3. PAH associated with other diseases (APAH)

3.1 Connective tissue disorders (CTD)

ผู้ป่วยที่มีความผิดปกติของโรคที่เกิดจากเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน เช่น โรค scleroderma โรค

systemic lupus erythematosus (SLE) โรครูมาตอยด์ และกลุ่ม mixed CTD ถ้าตรวจวัด

ความดันหลอดเลือดปอดโดยอ้อม จากการวัดความดันเลือดในหัวใจห้องล่างขวา (right

ventricular systolic pressure: RVSP) โดยการใช้ Echo และกำหนดเกณฑ์วินิจฉัย PH ถ้า

RVSP มากกว่า 40 mmHg พบว่า ประมาณร้อยละ 23 ของผู้ป่วย scleroderma หรือ

mixed CTD มีภาวะ PH ร่วมด้วย (4) ถ้าเป็น PAH ที่ไม่มีสาเหตุอื่น มักจะพบในผู้ป่วยที่เป็น

limited scleroderma มากกว่าผู้ป่วยที่เป็น diffuse scleroderma ซึ่งผู้ป่วยในกลุ่มนี้มักพบ

PH ร่วมกับพังผืดในปอด (pulmonary fibrosis) และมักพบในระยะท้าย ๆ ของโรค อย่างไร

ก็ตามในผู้ป่วย scleroderma ที่มี PH จะมีพยากรณ์โรคไม่ดี เมื่อเปรียบเทียบกับคนที่ไม่มี

PH

3.2 Congenital systemic to pulmonary shunts

โรคหัวใจพิการแต่กำเนิด (congenital heart disease: CHD)ที่มีเลือดไปปอดมากกว่า

ปกติจนเกิด PAH เรียกว่าเกิด Eisenmenger syndrome ซึ่งตั้งตามชื่อสกุลของแพทย์คนแรก

ที่บรรยายลักษณะ PAH ที่เกิดจาก ventricular septal defect (VSD) ภาวะ Eisenmenger

เป็นภาวะแทรกซ้อนที่พบได้ทั้ง CHD ชนิดธรรมดา เช่น VSD, atrial septal defect (ASD)

หรือ patent ductus arteriosus (PDA) และชนิดซับซ้อน เช่น truncus arteriosus และ

single ventricle

ลักษณะสำคัญของ CHD ที่ทำให้เกิด PAH (3)

- ตำแหน่ง ที่พบเป็นสาเหตุบ่อย ตามลำดับคือ VSD, ASD และ PDA ในผู้ป่วยอายุ

มากกว่า 2 ขวบ มีโอกาสเกิดภาวะ Eisenmenger ประมาณร้อยะ 10 ใน VSD

เมื่อเปรียบเทียบกับร้อยละ 4 ถึงร้อยละ 6 ใน ASD หรือเกือบร้อยละ 100 ใน

truncus arteriosus

- ขนาด ถ้า VSD ขนาดใหญ่กว่า 1 cm หรือ ASD ขนาดใหญ่กว่า 2 cm จะมี

โอกาสเกิด Eisenmenger ได้มากกว่าผนังกั้นหัวใจรั่วขนาดเล็ก

- ถ้ามีความผิดปกติส่วนอื่นร่วมด้วย เช่น มีความผิดปกติของหลอดเลือดดำปอด

(partial หรือ total anomalous pulmonary venous connection) จะมีโอกาส

เกิด Eisenmenger ได้มากกว่ากลุ่มที่มีความผิดปกติของหัวใจเพียงอย่างเดียว




CHAPTER

1

7

- การรักษาแก้ไขความผิดปกติของหัวใจ โดยทั่วไปการผ่าตัดแก้ไขความผิดปกติของ

หัวใจในระยะแรก ๆ จะช่วยป้องกันการเกิด PAH แต่ถ้าเกิด PAH แล้ว แม้ว่าผู้

ป่วยได้รับการผ่าตัดแล้ว แต่พบว่า PVR ไม่ได้ลดลงแต่กลับสูงขึ้นโดยไม่ทราบ

สาเหตุ

3.3 Portal hypertension

เป็น PAH ในผู้ป่วยโรคตับที่มีความดันเลือดดำระบบพอร์ตัลสูง พบได้ร้อยละ 4 ถึง

ร้อยละ 15 ในผู้ป่วย ที่มารอผ่าตัดเปลี่ยนตับ ยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัดว่าทำไมผู้ป่วยโรคตับจึง

เกิด PAH และไม่ได้ขึ้นกับความรุนแรงของโรคตับ ปัจจัยเสี่ยงที่พบได้แก่ เพศหญิง และโรค

ตับอักเสบจาก autoimmune เป็นปัจจัยเสี่ยงที่สำคัญต่อการเกิด PAH ตรงกันข้ามกับผู้ป่วย

โรคตับจากไวรัสตับอักเสบซี จะมีปัญหา PAH น้อยกว่า แม้ว่า PAH ในผู้ป่วยโรคตับมักจะมี

อาการเล็กน้อย แต่ถ้าตรวจพบจะมีผลต่อการพิจารณาการผ่าตัดเปลี่ยนตับ เนื่องจากจะมี

อัตราการเสียชีวิตระหว่างผ่าตัดสูงถึงร้อยละ 35 (5)

3.4 HIV infection

จากการศึกษาในผู้ป่วยเอชไอวีในประเทศฝรั่งเศส จำนวน 7,648 คน พบผู้ป่วยที่มี

PAH เป็นจำนวนประมาณร้อยละ 0.5 (6) ปัจจัยเสี่ยงที่สำคัญที่ทำให้พบ PAH คือ ระยะเวลา

ในการติดเชื้อเอชไอวี แต่ไม่ขึ้นกับจำนวน CD4 หรือการติดเชื้อฉวยโอกาส กลไกการเกิด

PAH ในผู้ป่วยกลุ่มนี้ยังไม่ทราบชัดเจน เนื่องจากเชื้อไวรัสเอชไอวี ไม่ได้ทำลายเซลล์ผนัง

หลอดเลือดแดงปอด แต่อาจจะเกิดจากขบวนการอักเสบที่เกิดขึ้นทำให้มีการหลั่ง growth

factor และ/หรือ pleiotropic viral protein และสารอื่น ๆ ที่จะมีผลต่อเซลล์ผนังหลอดเลือด

แดงปอด

3.5 Drugs and toxins

ในปี พ.ศ. 2503 พบรายงานการเกิด PAH เพิ่มขึ้นมากในผู้ป่วยที่กินยาลดความอ้วน

โดยเฉพาะกลุ่ม fenfluramine หรือ dexfenfluramine ตัวยาดังกล่าวทำให้ปริมาณ serotonin

ในกระแสเลือดมากขึ้น จะออกฤทธิ์ทำให้ลดความอยากอาหาร ถ้าได้รับยาเป็นเวลานานติดต่อ

กันอย่างน้อย 3 เดือน พบว่าสัมพันธ์กับการเกิด iPAH สารเคมีหรือยาอื่น ๆ ที่พบว่ามีความ

สัมพันธ์กับการเกิด PAH ได้แก่ โคเคน L-tryptophan แอมเฟตามีน เป็นต้น (ตารางที่ 2)

PAH with Significant Venous or Capillary Involvement

ได้แก่ PAH ที่เกิดจาก กลุ่ม pulmonary veno-occlusive disease (PVOD) และ

pulmonary capillary hemangiomatosis (PCH) เนื่องจากทั้ง 2 กลุ่มมีการเปลี่ยนแปลงของ

พยาธิสภาพคล้ายคลึงกัน คือ มีพังผืดในผนังด้านในหลอดเลือดแดงปอดและผนังหลอดเลือด


CHAPTER

1

8

หนาตัวขึ้น นอกจากนี้ผู้ป่วยทั้ง 2 กลุ่มมีอาการนำคล้ายคลึงกัน และแยกจาก PAH ที่เกิด

จากสาเหตุอื่นได้ยาก แต่ถ้าเกิด pulmonary edema อย่างรวดเร็วหลังได้ยาขยายหลอดเลือด

แดงปอด เช่น epoprostenol จะทำให้นึกถึง PAH จาก PVOD หรือ PCH (7)

สรุป

1. การวินิจฉัย PAH จำเป็นต้องอาศัยข้อมูลการวัดค่า PAPโดยตรง จากการสวนหัวใจ

โดยค่า mPAP ขณะพัก มากกว่า 25 mmHg และ PCWP ไม่เกิน 15 mmHg

2. ในกรณีที่ไม่มีประวัติ PAH ในครอบครัว หรือไม่มีปัจจัยเสี่ยงใด ๆ ต่อการเกิด PAH

ให้เรียกว่า PAH ชนิดนี้ไม่ทราบสาเหตุ (idiopathic PAH : iPAH) แทนการใช้คำว่า PAH

ชนิดปฐมภูมิ

3. PAH จะครอบคลุมทั้ง PAH ที่ไม่ทราบสาเหตุ (iPAH) PAH ที่มีประวัติ PAH ใน

ครอบครัว (FPAH) และ PAH ที่มีปัจจัยเสี่ยง (APAH)

4. กลุ่ม APAH แม้ว่าจะมีพยาธิสภาพ และแนวทางในการรักษาใกล้เคียงกัน แต่ PAH

ที่เกิดใน CTD กับ PAH ในผู้ป่วยเอชไอวี มีพยากรณ์โรคไม่ดี ขณะที่ PAH ที่เกิดจาก CHD

จะมีพยากรณ์โรคดีกว่าอย่างอื่น




CHAPTER

1

9

เอกสารอ้างอิง

1 McLaughlin VV, Archer SL, Badesch DB, Barst RJ, Farber HW, Lindner JR, et al. ACCF/AHA

2009 expert consensus document on pulmonary hypertension a report of the American

College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents and the

American Heart Association developed in collaboration with the American College of Chest

Physicians; American Thoracic Society, Inc.; and the Pulmonary Hypertension Association. J

Am Coll Cardiol 2009 ;53(17):1573-619.

2 Simonneau G, Galie N, Rubin LJ, Langleben D, Seeger W, Domenighetti G, et al. Clinical

classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2004;43(12 Suppl S):5S-12S.

3 Galie N, Torbicki A, Barst R, Dartevelle P, Haworth S, Higenbottam T, et al. Guidelines on

diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension. The Task Force on Diagnosis and

Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension of the European Society of Cardiology. Eur

Hear J 2004;25(24):2243-78.

4 Wigley FM, Lima JA, Mayes M, McLain D, Chapin JL, Ward-Able C. The prevalence of

undiagnosed pulmonary arterial hypertension in subjects with connective tissue disease at the

secondary health care level of community-based rheumatologists (the UNCOVER study).

Arthritis Rheum 2005;52(7):2125-32.

5 Kawut SM, Krowka MJ, Trotter JF, Roberts KE, Benza RL, Badesch DB, et al. Clinical risk

factors for portopulmonary hypertension. Hepatology 2008;48(1):196-203.

6 Sitbon O, Lascoux-Combe C, Delfraissy JF, Yeni PG, Raffi F, De Zuttere D, et al. Prevalence

of HIV-related pulmonary arterial hypertension in the current antiretroviral therapy era. Am J

Respir Crit Care Med 2008;177(1):108-13.

7 Humbert M. Update in pulmonary hypertension 2008. Am J Respir Crit Care Med

2009;179(8):650-6.


CHAPTER

1

10

CHAPTER 2

พยาธิสรีรวิทยาของ

ภาวะความดันหลอดเลือดแดงปอดสูง

Pathophysiology of

Pulmonary Arterial Hypertension



CHAPTER

2

12

กายวิภาคและสรีรวิทยาของระบบไหลเวียนเลือดในปอด

ผนังหลอดเลือด artery มีสามชั้นคือ intima, media และ adventitia แต่ละชั้นมี

ลักษณะทางกายวิภาค ชีวเคมีและหน้าที่แตกต่างกันเพื่อควบคุมดุลยภาพของการไหลของ

เลือดและผนังหลอดเลือด รวมทั้งการตอบสนองของหลอดเลือดต่อเลือดที่ไหลผ่าน การ

อักเสบหรือภยันตรายต่อหลอดเลือด

เซลล์ endothelium เป็นเซลล์หลักของชั้น intima ทำหน้าที่เป็นตัวรับรู้สัญญาณ

อันตรายต่างๆ ได้แก่ ภาวะออกซิเจนต่ำ (hypoxia) ความเค้นแรงเฉือนจากการไหลของเลือด

(shear stress) การอักเสบ (inflammation) และสารพิษในเลือด เซลล์ endothelium ยัง

หลั่งสารเคมีเพื่อควบคุมการแข็งตัวของเลือดและการทำหน้าที่ของเซลล์เกล็ดเลือด รวมทั้งสาร

เคมีที่ควบคุมแรงตึงตัวของกล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือดปอด (pulmonary vascular

smooth muscle tone) (1)

เซลล์กล้ามเนื้อเรียบเป็นเซลล์หลักของชั้น media สารเคมีจากเซลล์ endothelium และ

น้ำเลือดมีผลควบคุมแรงตึงตัวของเซลล์กล้ามเนื้อเรียบโดยตรงหรือผ่านช่องไอออน (ion

channel) ซึ่งมีผลต่อแรงตึงตัวของเซลล์กล้ามเนื้อเรียบอีกต่อหนึ่ง เซลล์กล้ามเนื้อเรียบของ

หลอดเลือดแดงปอดตอบสนองต่อ hypoxia ในถุงลมปอด (alveolar hypoxia) โดยการหด

ตัวทำให้มีเลือดไปเลี้ยงถุงลมนั้นลดลง (hypoxic pulmonary vasoconstriction) เป็นการ

ป้องกันไม่ให้มีเลือดสูญเปล่า (wasted perfusion) ไปสู่ถุงลมที่มีอากาศหรือออกซิเจนต่ำ

(poorly ventilated) เลือดในระบบไหลเวียนเลือดของปอดจึงไหลไปสู่ถุงลมอื่นที่รับอากาศ

และมีออกซิเจน เพื่อให้มีการแลกเปลี่ยนก๊าซและ เพื่อปรับอัตราการระบายของอากาศและ

เลือดไหลเวียนในถุงลมแต่ละหน่วยให้เข้ากัน (ventilation-perfusion matching)

เซลล์ fibroblast เป็นเซลล์สำคัญในชั้น adventitia ควบคุมชนิดและปริมาณของสารที่

ถูกสร้างออกมาอยู่ด้านนอกของเยื่อหุ้มเซลล์ (extracellular matrix, ECM) ปกติชั้น

adventitia กินเนื้อที่ประมาณ 15% ของเส้นผ่านศูนย์กลางด้านนอกในหลอดเลือดแดงของ

ปอดที่มีขนาดใหญ่กว่า 50 ไมครอน (1) เซลล์ fibroblast และสาร ECM มีบทบาทต่อการทำ

หน้าที่ของหลอดเลือดในภาวะปกติ (2) นอกจากมีส่วนสำคัญต่อโครงสร้างของหลอดเลือด

ในตัวอ่อน ปอดของตัวอ่อนมีออกซิเจนต่ำทำให้เกิดภาวะการตีบตัวของหลอดเลือด และ

ความต้านทานของหลอดเลือดในปอด (pulmonary vascular resistance: PVR) มีค่าสูง

เลือดจากรกส่วนใหญ่จึงไม่ไหลผ่านปอด แต่ผ่านหัวใจห้องบนขวา ทาง foramen ovale ไปสู่

หัวใจห้องบนซ้ายเพื่อไปเลี้ยงทั่วร่างกาย (3) เลือดที่ไหลผ่าน pulmonary artery เข้าสู่ aortic

arch ทาง ductus arteriosus ที่ยังเปิดอยู่ในตัวอ่อน เมื่อแรกเกิดทารกหายใจรับอากาศเข้าไป

ปอดขยายและได้รับออกซิเจน ทำให้หลอดเลือดแดงปอดขยายและแรงตึงตัวของกล้ามเนื้อ

เรียบที่หลอดเลือดแดงปอดลดลง ductus arteriosus ตีบตัว เลือดจึงไหลผ่านปอดเพื่อแลก

พยาธิสรีรวิทยาของภาวะความดันหลอดเลือดแดงปอดสูง

Pathophysiology of Pulmonary Arterial Hypertension


CHAPTER

2

13

เปลี่ยนก๊าซในที่สุด ในภาวะปกติ PVR มีค่าต่ำกว่าของหลอดเลือดแดงที่อื่น (systemic

vasculature) ประมาณ 8-10 เท่า

ในปอด nitric oxide (NO) เป็นสารเคมีที่ควบคุมให้อัตราไหลของเลือดที่มายังถุงลม

ปอด (pulmonary perfusion) สัมพันธ์กับอัตราการระบายอากาศที่มายังถุงลมนั้น (alveolar

ventilation) NO ถูกสร้างในปอดจากกรดอะมิโน arginine ผ่านเอนไซม์ nitric oxide

synthase (NOS) ชนิด endothelium NOS (eNOS) ที่พบในเซลล์ endothelium ของหลอด

เลือดปอดและเซลล์ epithelium ที่บุทางเดินหายใจ (airway epithelium) NO แพร่ผ่านไปสู่

เซลล์กล้ามเนื้อเรียบหลอดเลือดปอดและถูกเปลี่ยนด้วยเอนไซม์ guanylate cyclase ไปเป็น

cyclic GMP (cGMP) ซึ่งมีผลเพิ่มการคลายตัวของกล้ามเนื้อเรียบหลอดเลือดปอด

(pulmonary vasodilation) ตัวกระตุ้นการสร้าง NO ในปอดเฉพาะที่ที่สำคัญคือการยืดขยาย

ถุงลมปอดขณะหายใจเข้า และระดับ oxygenation ในถุงลม ทำให้ NO หลั่งเฉพาะที่ มี

ปริมาณ cGMP เพิ่มขึ้นในเซลล์กล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือด เกิดการคลายตัวของกล้าม

เนื้อเรียบของหลอดเลือดปอด ทำให้หลอดเลือดปอดขยาย และเพิ่มเลือดไปเลี้ยงเนื้อปอดส่วน

นั้นสัมพันธ์กับอากาศที่เข้ามายังถุงลมส่วนนั้น (ventilation-perfusion matching) ทำให้การ

แลกเปลี่ยนก๊าซผ่านถุงลมเกิดอย่างมีประสิทธิภาพ ต่อมา cGMP ถูกสลายด้วยเอนไซม์

phosphodiesterase 5 (PDE5) ซึ่งพบปริมาณมากในปอด ดังนั้นสมดุลของการควบคุม

tone ของกล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือดปอดขึ้นอยู่กับเอนไซม์ eNOS และ PDE5 (4, 5)

NO ยังมีผลยับยั้งการสร้างสารอนุมูลอิสระและลดภาวะ oxidative (antioxidative) มี

ฤทธิ์ลดการเกาะของเซลล์เม็ดเลือดต่อผนังหลอดเลือดโดยยับยั้งการสร้างสาร adhesion

molecules (antiadhesive) ที่ส่งเสริมการเกาะของเซลล์เม็ดเลือดบนเซลล์ endothelium

(cell-cell adhesion) NO ยับยั้งการสร้าง fibrin และการเกาะรวมตัวกันระหว่าง fibrin และ

เซลล์เกล็ดเลือด ทั้งยังยับยั้งการสร้างลิ่มเลือดด้วย (antithrombotic) ฤทธิ์ของ NO โดยรวม

ต่อระบบไหลเวียนเลือดเฉพาะที่คือส่งเสริมให้เลือดไหลผ่านหลอดเลือดและรักษาสภาพของ

หลอดเลือด

พยาธิสภาพของภาวะความดันหลอดเลือดแดงปอดสูง

พยาธิสภาพของ PAH ส่วนใหญ่มักพบที่หลอดเลือดแดงปอดขนาดเล็ก ลักษณะร่วม

ทางจุลพยาธิวิทยาคือ พังผืดที่ชั้น intima (intimal fibrosis) มีเซลล์กล้ามเนื้อเรียบที่หลอด

เลือดแดงปอดขนาดกลางเพิ่มมากขึ้น ในหลอดเลือดแดงส่วนปลายขนาดเล็กพบเซลล์กล้าม

เนื้อเรียบจำนวนมาก (distal muscularization) ในผู้ป่วยที่มีภาวะความดันเลือดปอดสูง

(pulmonary hypertension: PH) ขั้นสุดท้าย อาจพบการเพิ่มจำนวนของเซลล์

myofibroblast หรือเซลล์ fibroblast ที่เปลี่ยนลักษณะและคุณสมบัติเหมือนเซลล์กล้ามเนื้อ

เคลื่อนมาอยู่ที่ชั้น intima และมีการสะสมของ ECM มากที่ชั้น intima ทำให้ชั้น intima หนา


CHAPTER

2

14

ตัว ขนาดเส้นผ่านศูนย์กลางของช่องหลอดเลือดแดงแคบลง อาจพบพยาธิสภาพแบบ

plexiform ได้ในคนไข้ที่ เป็นโรคขั้นรุนแรง พยาธิสภาพแบบนี้มีเซลล์ลักษณะคล้าย

endothelium เป็นจำนวนมากเรียงตัวซ้อนกันเข้ามาทำให้ขนาดของช่องหลอดเลือดแคบลง

การเปลี่ยนแปลงที่เกิดขึ้นทั้งหมดนี้ทำให้ผนังหลอดเลือดหนาขึ้น รูของท่อหลอดเลือดเล็กลง

เรียกว่าเกิด vascular remodeling (1, 6)

สมดุลของ vasoconstrictor และ vasodilator ใน PAH

สารภายในร่างกายมีฤทธิ์ควบคุมการไหลเวียนเลือดในปอด NO เป็นก๊าซที่สร้างขึ้น มี

ผลควบคุมการไหลเวียนเลือดในปอด NO มีฤทธิ์ขยายหลอดเลือดแดงปอดและยับยั้งภาวะ

กระตุ้นเซลล์เกล็ดเลือด รวมทั้งยับยั้งการแบ่งตัวเพิ่มจำนวนของเซลล์กล้ามเนื้อเรียบของ

หลอดเลือด ตรวจพบระดับเอนไซม์ eNOS ในหลอดเลือดแดงปอดของผู้ป่วย PAH ต่ำกว่า

ของในคนปกติ การให้ผู้ป่วย PAH หายใจก๊าซ NO หรือได้รับยายับยั้ง phosphodiesterase

5 มีผลดีต่อการรักษา PAH (7)

สาร prostaglandin ที่สร้างขึ้นจากกรด arachidonic ได้แก่ prostacycl in

(prostaglandin I2) และ thromboxane A

2 มีผลต่อการควบคุมแรงตึงตัวของกล้ามเนื้อเรียบ

ของหลอดเลือด prostacyclin มีฤทธิ์ขยายหลอดเลือด ยับยั้งการแบ่งตัวและเพิ่มจำนวนของ

กล้ามเนื้อเรียบในหลอดเลือด ยับยั้งการกระตุ้นและการเกาะกลุ่มของเซลล์เกล็ดเลือด ใน

ขณะที่ thromboxane A2 ทำให้กล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือดหดตัว และกระตุ้นเซลล์เกล็ด

เลือด พบว่ามีเอนไซม์ที่สร้าง prostacyclin ลดลงในหลอดเลือดแดงปอดขนาดกลางและเล็ก

ของผู้ป่วย PAH ตรวจปัสสาวะของผู้ป่วย PAH พบสาร metabolite ของ prostacyclin

ลดลงและ metabolite ของ thromboxane A2 เพิ่มขึ้น การรักษาด้วย prostacyclin ในผู้ป่วย

PAH แบบรุนแรงทำให้พลศาสตร์การไหลเวียนเลือดในปอดดีขึ้น และเพิ่มอัตรารอดชีวิตของผู้

ป่วย (7)

Endothelin-1 (ET-1) สร้างจากเซลล์ endothelium ของหลอดเลือดในปอด มีฤทธิ์เพิ่ม

การตีบตัวของกล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือดในปอด รวมทั้งเป็นสารเพิ่มการแบ่งตัว

(mitogen) ของเซลล์กล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือดปอด และการเกิด vascular remodeling

ทำให้เกิด PAH ในที่สุด พบระดับ ET-1 สูงในพลาสมาของผู้ป่วย PAH แต่ยังไม่ทราบกลไกที่

ทำให้ระดับ ET-1 สูง การรักษาด้วยสารยับยั้งตัวรับของ ET (ET receptor antagonist) ทำ

ให้มีการเปลี่ยนแปลงพลศาสตร์การไหลเวียนเลือดของผู้ป่วย PAH ในทางที่ดีขึ้น และเพิ่ม

อัตรารอดชีวิตในผู้ป่วย PAH แบบรุนแรง (7)

Serotonin (5-hydroxytryptamine, 5-HT) สร้างจากกรดอะมิโน tryptophan มีฤทธิ์

เป็น vasoconstrictor และเป็นสารเพิ่มการแบ่งตัวของเซลล์กล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือด




CHAPTER

2

15

ตรวจพบระดับ 5-HT สูงและการนำ 5-HT เข้าเซลล์กล้ามเนื้อเรียบผ่านทาง 5-HT

transporter ที่สูงขึ้นในเนื้อเยื่อจากผู้ป่วย PAH ผู้ป่วยที่ทานยาลดความอ้วนประเภท

dexfenfluramine พบว่ามีระดับ 5-HT ในพลาสมาสูงขึ้นมากและเกิด PAH ในที่สุด เพราะ

dexfenfluramine เป็นสารยับยั้ง 5-HT reuptake และกระตุ้นการหลั่ง 5-HT (6)

ผู้ป่วยโรคเลือดจางจากเม็ดเลือดแดงถูกทำลาย (hemolytic anemia) มักพบการเกิด

ภาวะแทรกซ้อนเป็น PAH โรคเหล่านี้ได้แก่ thalassemia, paroxysmal nocturnal

hemoglobinuria, spherocytosis, stomatocytosis, โรคพร่อง pyruvate kinase,

alloimmune hemolytic anemia, โรคพร่อง glucose-6-phosphate dehydrogenase,

hemoglobin variants บางชนิด, microangiopathic hemolytic anemia, sickle cell anemia

รวมทั้งเม็ดเลือดแดงถูกทำลายจากการติดเชื้อมาลาเรีย แต่ไม่พบ pulmonary hypertension

ในผู้ป่วยโรคเลือดจางจากการขาดสารอาหาร (nutritional anemia) เมื่อเม็ดเลือดแดงถูก

ทำลาย free hemoglobin ในพลาสมามีระดับสูงขึ้น free hemoglobin นอกเซลล์ทำให้เกิด

การสร้างสารอนุมูลอิสระ (reactive oxygen species) เพิ่มขึ้น ได้แก่ hydroxyl radicals

และ superoxide radicals สารพวกนี้รวมทั้ง free hemoglobin เองรวมตัวกับ NO ทำให้

NO หมดฤทธิ์ ฤทธิ์การคลายตัวของกล้ามเนื้อเรียบที่หลอดเลือดลดลง ระดับ ET-1 เพิ่มขึ้น

รวมทั้งสาร adhesion molecules ที่เซลล์ endothelium ทำให้เกิดการกระตุ้นเซลล์เกล็ด

เลือดและการเกาะกลุ่มรวมกันของเซลล์เกล็ดเลือด ส่งเสริมให้เซลล์เม็ดเลือดขาวพวก

monocyte แทรกผ่านชั้น intima เข้ามาในผนังหลอดเลือดทำให้เกิดปฏิกิริยาการอักเสบได้

นอกจากนี้ การแตกตัวของเม็ดเลือดทำให้เอนไซม์ arginase ออกจากเม็ดเลือดแดงและเพิ่ม

ระดับสูงในพลาสมา เกิดการเพิ่มการทำลาย arginine ซึ่งเป็นสารตั้งต้นของ NO ผลโดยรวม

ทำให้ NO มีปริมาณลดลงและออกฤทธิ์ได้น้อยลง ส่งเสริมให้เกิดภาวะ PAH ในผู้ป่วยโรค

เลือดจางจากเม็ดเลือดแดงถูกทำลาย (8, 9)

ภาวะ PAH เป็นโรคทางพันธุกรรม?

การศึกษาทางพันธุศาสตร์ พบผู้ป่วย PAH ถึงร้อยละ 6 ที่มีแบบแผนการถ่ายทอด

ภาวะ PAH ผ่านทางพันธุกรรม การถ่ายทอดดังกล่าวเป็นแบบ autosomal dominant รูป

แบบของ gene (genotype) ที่พบเป็น heterozygote ผู้ที่มีการเปลี่ยนแปลงของ gene หรือ

mutation เป็น heterozygote มีเพียงร้อยละ 10-20 เท่านั้นที่แสดงอาการของภาวะ PAH

เรียกลักษณะนี้ว่ามี incomplete penetrance สมมติฐานของการถ่ายทอดภาวะ PAH เป็น

multiple-hits theory คือมีปัจจัยเสี่ยงมากกว่า 1 อย่างได้แก่ มีความผิดปกติทางพันธุกรรม

เป็นปัจจัยเสี่ยงอย่างแรก ร่วมกับปัจจัยเสี่ยงอย่างที่สอง เช่นมีความผิดปกติของหัวใจแต่

กำเนิด ทำให้เกิด left-to-right shunt มีเลือดมาเลี้ยงหัวใจห้องขวาและผ่านระบบไหลเวียน

เลือดในปอดมากเกินไป เป็นการเพิ่มแรงเค้น และเกิดการอักเสบและภยันตรายต่อหลอด


CHAPTER

2

16

เลือดในปอด หรือมีการอักเสบบางอย่าง เช่นการติดเชื้อ หรือได้รับสารพิษที่มีผลต่อระบบ

ไหลเวียนเลือดในปอด ทำให้เกิดขบวนการระดับเซลล์และอณูชีววิทยา และเกิดภาวะ PAH

ตามมาในที่สุด ปัจจัยอย่างใดอย่างหนึ่งเพียงอย่างเดียวอาจไม่เพียงพอที่ทำให้เกิดโรค แต่ถ้า

เกดิปจัจยัสองอยา่งในผูป้ว่ย ทำใหม้โีอกาสเกดิโรคไดม้ากกวา่ผูท้ีม่ปีจัจยัเสีย่งเพยีงอยา่งเดยีว (7)

การเปลี่ยนแปลงของ gene ที่เกี่ยวข้องกับภาวะ PAH ที่สำคัญได้แก่ การเปลี่ยนแปลง

เบสแบบผ่าเหล่า (mutation) ของ gene ที่ชื่อ endoglin หรือ activin-like kinase 1 (ALK1)

และ bone morphogenetic protein receptor type 2 (BMPR2) ซึ่งเป็น gene ที่กำหนด

protein ของตัวรับในกลุ่ม transforming growth factor-β receptor mutation ของ gene

ALK1 พบในผู้ป่วย hereditary hemorrhagic telangiectasia ที่มักมีภาวะ PAH ร่วมด้วย ผู้

ป่วย PAH ที่เกี่ยวข้องกับการถ่ายทอดภายในครอบครัว (familial PAH) ส่วนใหญ่พบมี

mutation ของ gene BMPR2 ได้ถึงร้อยละ 70 ผู้ป่วย idiopathic PAH (iPAH) ที่ไม่มีแบบ

แผนการถ่ายทอดในครอบครัว (sporadic PAH) พบว่ามีอัตราการเกิด mutation ของ gene

BMPR2 ประมาณร้อยละ 10-20 ปัจจุบันมีรายงานชนิดของ mutation ของ BMPR2 ได้มาก

ถึง 140 ชนิด ผลที่เกิดขึ้นทำให้ BMPR2 สูญเสียหน้าที่การทำงาน (loss-of-function

mutations) สัญญาณปกติของการกระตุ้นตัวรับ BMPR2 มีความสำคัญต่อการเจริญของ

ระบบไหลเวียนเลือด โดยมีผลยับยั้งการเพิ่มจำนวนของเซลล์กล้ามเนื้อเรียบในหลอดเลือดที่

มากเกินไป และการป้องกันการตายของเซลล์ endothelium ชนิด apoptosis ผลของ

mutat ion ใน BMPR2 gene อาจทำให้สูญเสียการควบคุมสัญญาณของ bone

morphogenetic protein ที่มีต่อจำนวนเซลล์กล้ามเนื้อเรียบในหลอดเลือดและเซลล์

endothelium อันนำไปสู่การเพิ่มจำนวนเซลล์ในผนังหลอดเลือดทั้งสามชั้นมากเกินไปและเกิด

ภาวะ remodeling ในที่สุด (1, 6, 10)

ผู้ป่วย PAH ที่ เกี่ยวข้องกับการถ่ายทอดภายในครอบครัว (familial PAH) ส่วนใหญ่พบมี mutation ของ gene BMPR2 ได้ถึงร้อยละ 70 ผู้ป่วย idiopathic PAH (iPAH) ที่ไม่มีแบบแผนการถ่ายทอดในครอบครัว (sporadic PAH) พบว่ามีอัตราการเกิด mutation ของ gene BMPR2 ประมาณร้อยละ 10-20

ภาวะ PAH เป็นโรคที่เกี่ยวข้องกับการอักเสบ?

PAH เกิดแทรกซ้อนร่วมกับภาวะที่เกี่ยวข้องกับการอักเสบหลายชนิด ได้แก่ การติดเชื้อ

human immunodeficiency virus (HIV), โรคพยาธิใบไม้ในเลือด (schistosomiasis) โรค

ระบบภูมิคุ้มกันที่เกี่ยวข้องกับ autoimmune และเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน (connective tissue

Tips




CHAPTER

2

17

disease) ได้แก่ systemic lupus erythematosus, mixed connective tissue disease,

rheumatoid arthritis และ scleroderma (11) จากงานวิจัยพบเซลล์ในระบบภูมิคุ้มกัน ได้แก่

macrophage, dendritic cell, T lymphocyte และ B lymphocyte แทรกเป็นจำนวนมากใน

ผนังหลอดเลือดแดงปอด ของผู้ป่วย PAH ตรวจพบระดับสาร interleukin และ chemokine

สูงเช่นกันในผนังหลอดเลือดแดงปอด และในพลาสมาของผู้ป่วย PAH โดยที่ interleukin

และ chemokine เป็นกลุ่มสารเคมีที่ทำให้เซลล์ในระบบภูมิคุ้มกันเคลื่อนมาตามความเข้มข้น

ของสารดังกล่าวสู่แหล่งที่สร้าง interleukin และ chemokine เรียกว่า chemoattractants ทำ

ให้มีการสะสมของเซลล์ในระบบภูมิคุ้มกันที่ผนังหลอดเลือดแดงปอด การพร่องของ NO ทำ

ให้ผนังหลอดเลือดชั้น intima เปลี่ยนแปลงโดยเพิ่มการแสดงของสาร adhesive molecules

ที่เยื่อหุ้มเซลล์ endothelium ส่งเสริมการเคลื่อนของเซลล์เม็ดเลือดขาวผ่านชั้น intima มาสู่

ผนังหลอดเลือด ผลของการอักเสบทำให้เพิ่มการแบ่งตัวของเซลล์ endothelium เซลล์กล้าม

เนื้อเรียบในหลอดเลือด และเซลล์ fibroblast รวมทั้งยับยั้งการเกิด apoptosis ในเซลล์

ดังกล่าว ส่งเสริมให้เกิดภาวะ vascular remodeling ที่นำไปสู่ PAH ดังนั้นกลไกการลดการ

อักเสบ (anti-inflammatory) อาจเป็นวิธีหนึ่งในการรักษาผู้ป่วย PAH (6, 7, 12) การศึกษาใน

หลายกลุ่มทั้งในสัตว์ทดลองและคนไข้ของ PAH พบว่าการทำหน้าที่ของเซลล์ในระบบ

ภูมิคุ้มกันอย่างปกติ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง T-lymphocyte จำเป็นต่อการคงสภาพทางกายวิภาค

ของระบบไหลเวียนเลือดในปอด ความผิดปกติของ T-lymphocyte ที่ตอบสนองมากเกินไป

หรอื T-lymphocyte ทีบ่กพรอ่งในการทำงานเปน็ปจัจยัเสีย่งอยา่งหนึง่ทีท่ำใหเ้กดิ PAH ได ้(13)

ภาวะ PAH เปน็โรคทีเ่กีย่วขอ้งกบัการเพิม่จำนวนเซลลอ์ยา่งผดิปกต ิ?

จุลพยาธิสภาพของภาวะ PAH สัมพันธ์กับการเพิ่มจำนวนของเซลล์ endothelium

เซลล์กล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือดปอด และเซลล์ fibroblast/myofibroblast การ

เปลี่ยนแปลงของสารเคมีหลายตัวที่เกี่ยวข้องกับการควบคุมแรงตึงตัวของกล้ามเนื้อเรียบ

หลอดเลือด ได้แก่ ET-1, thromboxane, serotonin มีผลเพิ่มการแบ่งตัวของเซลล์กล้ามเนื้อ

เรียบของหลอดเลือด งานวิจัยทางระดับอณูชีววิทยา แสดงระดับที่เพิ่มขึ้นของสารที่มีฤทธิ์เพิ่ม

การแบ่งตัวของเซลล์หรือลดการทำลายเซลล์ด้วยวิธี apoptosis ความผิดปกติทางพันธุกรรม

ของ BMPR2 ทำให้สัญญาณภายในเซลล์ที่ควบคุมจำนวนเซลล์ผิดปกติไป ส่งเสริมให้มีการ

เพิ่มจำนวนเซลล์ endothelium เซลล์กล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือดในปอด และเซลล์

fibroblast ในภาวะ PAH เทียบกับภาวะปกติ ลักษณะพยาธิสภาพแบบ plexiform ในผู้ป่วย

iPAH ที่มีเซลล์ endothelium เรียงตัวหลายชั้นเป็นจำนวนมากทำให้ขนาดของท่อหลอดเลือด

แคบลง สัมพันธ์กับระดับที่เพิ่มขึ้นของสาร vascular endothelium growth factor (VEGF)

ตัวรับจำเพาะต่อ VEGF (VEGF receptor) และ hypoxible inducible factors (HIF) VEGF

เป็น growth factor ที่สัมพันธ์กับการเพิ่มจำนวนของเซลล์ endothelium จำเป็นต่อการสร้าง


CHAPTER

2

18

หลอดเลือดที่งอกขึ้นมาใหม่จากหลอดเลือดเดิม (angiogenesis) ภาวะที่พบ HIF, VEGF

เพิ่มขึ้นสัมพันธ์กับพยาธิสภาพของมะเร็งหรือเนื้อร้ายที่มีการแบ่งตัวของเซลล์ผิดปกติมากเกิน

ไปร่วมกับการสร้างหลอดเลือดที่งอกขึ้นใหม่มากผิดปกติ ผลวิจัยที่ได้บ่งชี้ว่าพยาธิกำเนิดของ

รอยโรคแบบ plexiform ในผู้ป่วย iPAH อาจเป็นแบบเดียวกับพยาธิกำเนิดของการกลายเป็น

มะเร็ง (1) ในปัจจุบันการวิจัยเพื่อหาแนวทางรักษาภาวะ PAH ได้มีการใช้สารที่ออกฤทธิ์ยับยั้ง

การเพิ่มจำนวนเซลล์ ได้แก่ epidermal growth factor receptor inhibitor, platelet-derived

growth factor receptor inhibitor หรือส่งเสริมการทำลายเซลล์แบบ apoptosis (12)

ภาวะ PAH เกี่ยวข้องกับความผิดปกติของช่องไอออน

(channelopathy)?

ความผิดปกติของช่องไอออนที่มีการศึกษาและพบว่าเกี่ยวข้องกับภาวะ PAH มีสองชนิด

ใหญ่ๆ ได้แก่ ช่องไอออน potassium (K channel) และช่องไอออน calcium (Ca channel)

การศึกษาพบว่า voltage-gated potassium channels (Kv) ในเซลล์กล้ามเนื้อเรียบ

ของหลอดเลือดปอดเกี่ยวข้องกับขบวนการ hypoxic pulmonary vasoconstriction เมื่อเกิด

alveolar hypoxia Kv channel ถูกยับยั้งทำให้ช่องไอออนชนิดนี้ปิด เกิดการสะสมของ K+

ภายในเซลล์ ทำให้ศักย์ไฟฟ้า (Vm, membrane potential) ของเยื่อหุ้มเซลล์กล้ามเนื้อเรียบมี

ค่าลดลงจนเกิดภาวะ depolarization ผลที่เกิดขึ้นทำให้ voltage-gated calcium channel

หรือ voltage-dependent calcium channel (VDCC) เปิด calcium จากภายนอกเซลล์วิ่งเข้า

สู่ภายในเซลล์ ระดับ calcium ในเซลล์เพิ่มขึ้น นำไปสู่ภาวะ pulmonary vasoconstriction

และมีผลยับยั้ง apoptosis และเพิ่มการแบ่งตัวของเซลล์กล้ามเนื้อเรียบในหลอดเลือด ใน

ภาวะ normoxia Kv channel ที่เปิดเพื่อรักษาศักย์ไฟฟ้า (Vm) ของเยื่อหุ้มเซลล์กล้ามเนื้อ

เรียบหลอดเลือดให้อยู่ในสภาวะ hyperpolarization มีผลกระตุ้น apoptosis เพื่อคงจำนวน

เซลล์กล้ามเนื้อเรียบไม่ให้มีมากเกินไป สาร NO และ prostacyclin มีฤทธิ์กระตุ้นให้ Kv

channel เปิด เพื่อรักษาศักย์ไฟฟ้าเยื่อหุ้มเซลล์ไม่ให้อยู่ในสภาวะกระตุ้น (hyperpolarization)

ป้องกันการเปิดของ Ca channel ทำให้เซลล์กล้ามเนื้อเรียบหลอดเลือดปอดคลายตัว เกิด

vasodilation และส่งเสริมให้เกิด apoptosis ของเซลล์กล้ามเนื้อเรียบหลอดเลือดที่กำลังแบ่ง

ตัว ในขณะที่ serotonin และ thromboxane A2 ยับยั้งการเปิดของ Kv channel จึงป้องกัน

กระแสของ K+ ไม่ให้ไหลออก

สำหรับผู้ป่วย PAH พบว่าเซลล์กล้ามเนื้อของหลอดเลือดแดงปอด มีจำนวน Kv ลดลง

และทำหน้าที่ผิดปกติ ทำให้ apoptosis ในเซลล์กล้ามเนื้อเรียบลดลง จึงเกิด vascular

smooth muscle hyperplasia และ hypertrophy การศึกษาทางพันธุระบาดวิทยาพบการ

เปลี่ยนแปลงชนิดของเบสแบบตำแหน่งเดียว (single nucleotide polymorphism, SNP) ใน




CHAPTER

2

19

gene Kv1.5 channel ซึ่งอาจเกี่ยวข้องต่อปัจจัยเสี่ยงในการเกิดภาวะ PAH ยาลดความอ้วน

dexfenfluramine ที่ทำให้เกิด PAH ออกฤทธิ์โดยยับยั้งการทำงานของ K channel ชนิด

Kv1.5 และ Kv2.1 (6, 7)

ระดับ calcium ในเซลล์กล้ามเนื้อของหลอดเลือดแดงปอด ถูกควบคุมจากช่องไอออน

หลายชนิดที่ผิวเยื่อหุ้มเซลล์และ endoplasmic reticulum มีทั้งแบบที่สัมพันธ์กับศักย์ไฟฟ้า

(voltage-dependent) และไม่สัมพันธ์กับศักย์ไฟฟ้า (voltage-independent) ผ่านทางช่อง

ไอออนเฉพาะสำหรับ calcium (calcium channel) ได้แก่ receptor-operated Ca channel

(ROC) และ store-operated Ca channel (SOC) ที่จะเปิดเมื่อระดับ calcium ภายในเซลล์

ต่ำ หรือช่องไอออนสำหรับไอออนประจุบวกรวม เรียกว่า nonselective cation channel

หรือ transient receptor potential channel (TRPC)

gene TRPC เป็น gene สำหรับ protein ROC และ SOC การศึกษาทางสรีรวิทยา

ไฟฟ้าและช่องไอออนพบว่าการยับยั้งกระแสไฟฟ้าจากช่องไอออน calcium ลดการเกิด

pulmonary vasoconstriction ผ่านการกระตุ้นด้วยยาและ ยับยั้งการเพิ่มจำนวนของเซลล์

กล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือดปอดผ่านทาง growth factor

การศึกษาในเซลล์กล้ามเนื้อเรียบที่แยกมาจากหลอดเลือดแดงปอด ของผู้ป่วย iPAH

พบว่ามีกระแสไฟฟ้าจาก SOC เพิ่มขึ้น รวมทั้งมีการแสดงออกระดับ gene และ protein

ของ TRPC บางชนิดเพิ่มขึ้นมากเมื่อเทียบกับเซลล์ของคนปกติหรือผู้ป่วยอื่นที่ไม่มี PH

เนื่องจาก TRPC ประกอบกันเป็นส่วนหนึ่งของ SOC และ ROC การเพิ่มการแสดงออกของ

gene ดังกล่าวทำให้จำนวนช่องไอออนชนิด SOC และ ROC เพิ่มขึ้น มีผลกระตุ้น

vasoconstriction และเพิ่มการแบ่งตัวของเซลล์กล้ามเนื้อเรียบเนื่องจากระดับ calcium ที่สูง

ขึ้นภายในเซลล์ การศึกษาทางพันธุระบาดวิทยาได้ค้นพบ SNP ที่ตำแหน่ง promoter region

ของ TRPC gene ซึ่งสัมพันธ์กับการกระตุ้นด้วยสารเคมีที่เกี่ยวข้องกับการอักเสบ ทำให้สารที่

เกิดจากการอักเสบเหนี่ยวนำให้ TRPC เพิ่มจำนวนขึ้น มีผลต่อการเพิ่มระดับ calcium

ภายในเซลล์กล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือดแดงปอดในผู้ป่วย PAH (14, 15)

Tips ยาลดความอ้วน dexfenfluramine ที่ทำให้เกิด PAH ออกฤทธิ์โดยยับยั้งการทำงานของ K channel ชนิด Kv1.5 และ Kv2.1 (6, 7)


CHAPTER

2

20

ภาพที่ 1: พยาธิสรีรวิทยาของภาวะความดันหลอดเลือดแดงปอดสูง ภาพแสดงกลไกหลายๆกลไกที่ส่งเสริมซึ่งกันและกัน (multiple hits) ถ้าเกิดขึ้นในคนไข้อาจทำให้ป่วยเป็นภาวะความดันหลอดเลือดแดงปอดสูง เซลล์หลักๆที่เกี่ยวข้องในกลไกเหล่านี้ได้แก่เซลล์ endothelium เซลล์กล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือดแดงปอด (pulmonary arterial smooth muscle cell, PASMC) voltage-gated K channel (Kv) ปิด ทำให้ความต่างศักย์ไฟฟ้าของผิวเซลล์ (membrane potential, Em) PASMC ลดลง (membrane depolarization) มีผลเปิด voltage-gated Ca channel (VDCC) ที่ผิวเซลล์และเยื่อหุ้ม sarcoplasmic reticulum (SR หรือ endoplasmic reticulum ของเซลล์กล้ามเนื้อ) ทำให้ระดับ calcium ใน cytoplasm เพิ่มขึ้น voltage-independent calcium channel ทำงานเพิ่มขึ้นหรือเพิ่มจำนวน จากการเปลี่ยนแปลงลำดับเบสของหน่วยพันธุกรรมที่ทำให้ gene transient receptor potential channel (TRPC) ทำงานเพิ่มขึ้น ผลผลิตคือมี protein ที่เป็นส่วนประกอบสำคัญของ store-operated calcium channel (SOC) และ receptor-operated calcium channel (ROC) เพิ่มขึ้น เป็นการเพิ่มปริมาณของช่องไอออน calcium ที่ผิวเซลล์ ทำให้ระดับ calcium ใน cytoplasm เพิ่มขึ้นได้ สารฮอร์โมน เช่น endothelin 1 (ET-1), serotonin (5-HT), platelet-derived growth factor (PDGF) และ prostaglandin ที่เพิ่มขึ้นมาจับกับตัวรับที่จำเพาะ ออกฤทธิ์เพิ่มระดับ calcium ภายในเซลล์ ทำให้เซลล์กล้ามเนื้อเรียบหดตัว เกิด pulmonary vasoconstriction และเพิ่มขนาดรวมทั้งการแบ่งตัวของเซลล์กล้ามเนื้อเรียบ เกิด pulmonary vascular smooth muscle hypertrophy และ hyperplasia ตามลำดับ ซึ่งนำไปสู่ pulmonary vascular remodeling ความผิดปกติทางพันธุกรรมของ gene bone morphogenetic protein receptor 2 (BMP-RII) และ ช่องไอออน Kv ที่ทำงานลดลงมีผลยับยั้งภาวะ apoptosis ของเซลล์ PASMC เป็นการเสียดุลยภาพของการควบคุมจำนวนเซลล์ที่ผนังหลอดเลือดแดงปอด ทำให้มีเซลล์กล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือดมากขึ้น นำไปสู่ภาวะ pulmonary vascular remodeling เซลล์ PASMC สร้างสาร angiopoietin-1 (Ang-1)




CHAPTER

2

21

เพิ่มขึ้น มีผลต่อเซลล์ endothelium ในหลอดเลือดแดงปอด โดยส่งเสริมการสร้างสาร serotonin และ ยับยั้งสัญญาณจาก bone morphogenetic protein receptor 5-HT ที่เพิ่มขึ้นกระตุ้นให้ PASMC หดตัว รวมทั้ง เพิ่มขนาดและจำนวนของเซลล์ PASMC สัญญาณของ bone morphogenetic protein ที่ลดลงในเซลล์ endothelium ทำให้เซลล์ endothelium มีจำนวนเพิ่มขึ้น นำไปสู่ภาวะ pulmonary vascular remodeling ความผิดปกติที่มีผลลดระดับ prostacyclin (PGI2) และ nitric oxide (NO) จากเซลล์ endothelium ที่หลอดเลือดแดงปอด ทำให้สูญเสียผลของเซลล์ endothelium ที่มีต่อการคลายตัวของเซลล์ PASMC จนเกิด pulmonary vasoconstriction ระดับ serotonin transporter (5-HTT) ในเซลล์ PASMC ที่เพิ่มขึ้น เพิ่มการขนส่ง 5-HT เข้าสู่เซลล์ PASMC จึงกระตุ้นให้เซลล์ PASMC เพิ่มจำนวนและหดตัวได้ นอกจากนี้ อาจมีการเปลี่ยนแปลงที่สารอื่นๆ เช่น growth factor, เอนไซม์ต่างๆ รวมทั้งการติดเชื้อและการอักเสบ (inflammation) ที่ส่งเสริมร่วมกับสาเหตุอื่น (multiple hits) ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในระดับเซลล์ของหลอดเลือดแดงปอด นำไปสู่ pulmonary vascular remodeling ในที่สุด [5-HT: 5-hydroxytryptamine; 5-HTR: 5-HT receptor; AVD: apoptotic volume decrease; Co-Smad: common smad; cyt: cytosine; DAG: diacylglycerol; Em: membrane potential; ET-R: endothelin receptor; GPCR: G protein-coupled receptor; IP3: inositol 1,4,5-trisphosphate; K: potassium; MAPK: mitogen-activated protein kinase; PAEC: pulmonary arterial endothelial cell; PAH: pulmonary arterial hypertension; PASMC: pulmonary artery smooth muscle; PDGF: platelet-derived growth factor; PIP2: phosphatidylinositol biphosphate; PLC: phospholipase C; PLCβ: PLC-beta; PLCγ: PLC gamma; PKC: protein kinase C; R-Smad: receptor-activated smad signaling pathway; RTK: receptor tyrosine kinase; TIE2: tyrosine-protein kinase receptor]


CHAPTER

2

22


1. Tuder RM, Marecki JC, Richter A, Fijalkowska I, and Flores S. Pathology of pulmonary

hypertension. Clin Chest Med 2007; 28(1):23-42, vii.

2. Stenmark KR, Davie N, Frid M, Gerasimovskaya E, and Das M. Role of the adventitia in

pulmonary vascular remodeling. Physiology (Bethesda) 2006; 21:134-45.

3. Weir EK, Lopez-Barneo J, Buckler KJ, and Archer SL. Acute oxygen-sensing mechanisms. N

Engl J Med 2005; 353(19):2042-55.

4. Evgenov OV, Pacher P, Schmidt PM, Hasko G, Schmidt HH, and Stasch J- P. NO-

independent stimulators and activators of soluble guanylate cyclase: discovery and

therapeutic potential. Nat Rev Drug Discov 2006; 5(9):755-68.

5. Ghofrani H A, Osterloh IH, and Grimminger F. Sildenafil: from angina to erectile dysfunction

to pulmonary hypertension and beyond. Nat Rev Drug Discov 2006; 5(8):689-702.

6. Rabinovitch M. Molecular pathogenesis of pulmonary arterial hypertension. J Clin Invest

2008; 118(7):2372-9.

7. Chan SY, and Loscalzo J. Pathogenic mechanisms of pulmonary arterial hypertension. J Mol

Cell Cardiol 2008; 44(1):14-30.

8. Gladwin MT, and Vichinsky E. Pulmonary complications of sickle cell disease. N Engl J Med

2008; 359(21):2254-65.

9. Wood KC, Hsu LL, and Gladwin M T. Sickle cell disease vasculopathy: a state of nitric oxide

resistance. Free Radic Biol Med 2008; 44(8):1506-28.

10. Newman JH, Phillips JA, III, and Loyd JE. Narrative review: the enigma of pulmonary

arterial hypertension: new insights from genetic studies. Ann Intern Med 2008; 148(4):278-

83.

11. McLaughlin VV, Archer SL, Badesch DB, Barst RJ, Farber H, Lindner JR, et al. ACCF/AHA





Am Coll Cardiol 2009; 53(17):1573-619.

12. Michelakis ED, Wilkins MR, and Rabinovitch M. Emerging concepts and translational priorities

in pulmonary arterial hypertension. Circulation 2008; 118(14):1486-95.

13. Taraseviciene-Stewart L, Nicolls MR, Kraskauskas D, Scerbavicius R, Burns N, Cool C, et al.

Absence of T cells confers increased pulmonary arterial hypertension and vascular

remodeling. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175(12):1280-9.

14. Remillard CV, and Yuan JX. TRP channels, CCE, and the pulmonary vascular smooth muscle.

Microcirculation 2006; 13(8):671-92.

15. Zhang S, Patel HH, Murray F, Remillard C V, Schach C, Thistlethwaite P A, et al. Pulmonary

artery smooth muscle cells from normal subjects and IPAH patients show divergent cAMP-

mediated effects on TRPC expression and capacitative Ca2+ entry. Am J Physiol Lung Cell

Mol Physiol 2007; 292(5):L1202-10.

CHAPTER 3

การวินิจฉัยภาวะความดันหลอดเลือดแดงปอดสูง

Diagnosis of Pulmonary

Arterial Hypertension



CHAPTER

3

24

ภาวะความดันหลอดเลือดแดงปอดสูง (Pulmonary Hypertension, PH) มีสาเหตุมา

จากโรคได้หลายกลุ่ม ตั้งแต่โรคของหลอดเลือดแดงปอดเอง ไม่ว่าจะเป็นในส่วนของหลอด

เลือดแดงเล็กส่วนปลายหรือหลอดเลือดแดงใหญ่อุดกั้นเรื้อรังจากลิ่มเลือด (Chronic

thromboembolic pulmonary hypertension, CTEPH) หรืออาจมีสาเหตุมาจากโรคระบบ

อื่นๆ เช่น โรคหัวใจ โรคปอด โรคตับ เป็นต้น หรือเกิดร่วมกับโรคอื่นๆ เช่น ภาวะติดเชื้อ

(Human immune Deficiency Virus, HIV) การรับประทานยาบางชนิด เช่น ยาลดน้ำหนัก

กลุ่ม aminorex, fenfluramine, dexfenfluramine ในบางรายอาจไม่พบสาเหตุแน่ชัด ที่เรียก

ว่า idiopathic pulmonary arterial hypertension (iPAH) เป็นภาวะที่พบได้ไม่น้อย ผู้ป่วย

ส่วนใหญ่มักมาด้วยอาการเหนื่อยง่าย หรือบวม ซึ่งเป็นอาการแสดงของภาวะหัวใจห้องขวาล้ม

เหลว ซึ่งหากได้รับการวินิจฉัยหรือรักษาช้า การพยากรณ์โรคมักไม่ดี ผู้ป่วยส่วนใหญ่มัก

เสียชีวิตในเวลา 3 ปีหลังการวินิจฉัย ฉะนั้น การวินิจฉัย ค้นหาสาเหตุของภาวะนี้แต่เนิ่นๆ

จะนำไปสู่การรักษาที่เหมาะสม ซึ่งมีผลต่อการพยากรณ์โรคและอัตราตายของผู้ป่วยอย่างมาก

นิยามของภาวะ pulmonary hypertension (PH) คือ ภาวะที่มีความดันเฉลี่ยหลอด

เลือดแดงในปอด (mean pulmonary arterial pressure, mPAP) สูงมากกว่า 25 mmHg

โดยมีค่า pulmonary capillary wedge pressure (PCWP) น้อยกว่าหรือเท่ากับ 15 mmHg

และ มีความต้านทานของหลอดเลือดในปอด (pulmonary vascular resistance: PVR)

มากกว่า 3 Wood units (1) ปัจจุบันมีการแบ่งกลุ่มโรคที่ทำให้เกิดภาวะ PH เป็นกลุ่มหลัก 5

กลุ่มตามสาเหตุหรือโรคที่เกิดร่วม (World Health Organization, WHO classification) ดัง

ตารางที่ 1 (2) เพื่อใช้ประเมินสาเหตุการเกิดภาวะ PH และช่วยในการพิจารณาให้การรักษา

ภาวะ PH

Tips นิยามของภาวะ pulmonary hypertension (PH) คือ ภาวะที่มีความดันเฉลี่ยหลอดเลือดแดงในปอด (mean pulmonary arterial pressure, mPAP) สูงมากกว่า 25 mmHg โดยมีค่า pulmonary capillary wedge pressure (PCWP) น้อยกว่าหรือเท่ากับ 15 mmHg และ มีความต้านทานของหลอดเลือดในปอด (pulmonary vascular resistance: PVR) มากกว่า 3 Wood units (1)


Diagnosis of Pulmonary Arterial Hypertension


CHAPTER

3

25

กลุ่มโรคที่ทำให้เกิดภาวะ PH 5 กลุ่มหลัก ได้แก่

1. Pulmonary arterial hypertension

2. Pulmonary hypertension associated with left heart diseases

3. Pulmonary hypertension associated with lung diseases and/or

hypoxemia

4. Pulmonary hypertension due to chronic thrombotic and/or embolic

diseases (CTEPH)

5. Miscellaneous

ตารางที่ 1. การจำแนกกลุ่มผู้ป่วย Pulmonary hypertension ทางคลินิก

(Revised WHO classification) (2)

1. Pulmonary arterial hypertension (PAH)

1.1 Idiopathic (iPAH)

1.2 Familial (FPAH)

1.3 Associated with (APAH):

1.3.1 Collagen vascular disease

1.3.2 Congenital systemic-to-pulmonary shunts

1.3.3 Portal hypertension

1.3.4 HIV infection

1.3.5 Drugs and toxins

1.3.6 Other (thyroid disorders, glycogen storage disease, Gaucher disease, hereditary hemorrhagic telangiectasia, hemoglobinopathies, chronic

myeloproliferative disorders, splenectomy)

1.4 Associated with significant venous or capillary involvement

1.4.1 Pulmonary veno-occlusive disease (PVOD)

1.4.2 Pulmonary capillary hemangiomatosis (PCH)

1.5 Persistent pulmonary hypertension of the newborn


2.1 Left-sided atrial or ventricular heart disease

2.2 Left-sided valvular heart disease


CHAPTER

3

26

3. Pulmonary hypertension associated with lung diseases and/or hypoxemia

3.1 Chronic obstructive pulmonary disease

3.2 Interstitial lung disease

3.3 Sleep-disordered breathing

3.4 Alveolar hypoventilation disorders

3.5 Chronic exposure to high altitude

3.6 Developmental abnormalities

4. Pulmonary hypertension due to chronic thrombotic and/or embolic disease (CTEPH)

4.1 Thromboembolic obstruction of proximal pulmonary arteries

4.2 Thromboembolic obstruction of distal pulmonary arteries

4.3 Non-thrombotic pulmonary embolism (tumor, parasites, foreign material)

5. Miscellaneous

Sarcoidosis, histiocytosis X, lymphangiomatosis, compression of pulmonary

vessels (adenopathy, tumor, fibrosing mediastinitis)

การวินิจฉัย (3, 4, 5)

การวินิจฉัย iPAH มักล่าช้า เนื่องจากอาการขั้นต้นไม่รุนแรง ผู้ป่วยมักไม่สนใจรับการ

ตรวจ นอกจากนี้อาการนั้นยังไม่เป็นอาการเฉพาะ ผู้ป่วยมักไม่ได้รับการตรวจวินิจฉัยครบ

ถ้วนแต่แรก ส่วนใหญ่ที่ตรวจพบและวินิจฉัยได้มักอยู่ในระยะท้ายๆ คือ มีอาการค่อนข้างมาก

มีภาวะหัวใจห้องขวาล้มเหลวหรือเกือบล้มเหลวแล้ว การวินิจฉัยที่ล่าช้าไปนี้มีความสำคัญ

เนื่องจากสภาพของผู้ป่วยและสมรรถภาพการทำงาน (functional class, FC) ขณะได้รับการ

วินิจฉัยจะสัมพันธ์กับอัตราการรอดชีวิต การวินิจฉัยเริ่มจากการถามประวัติอาการ ปัจจัย

เสี่ยง โรคร่วมและการตรวจร่างกายขั้นต้น เมื่อมีลักษณะสงสัยเข้าได้กับภาวะ PH จึงตรวจ

เพิ่มเติมเพื่อยืนยันการวินิจฉัย ประเมินความรุนแรง และแยกโรคหรือภาวะร่วมอื่นๆออกไป

ก่อนพิจารณาให้การรักษา

ประวัติและการตรวจร่างกาย (4)

การถามประวัติควรถามเกี่ยวกับอาการต่างๆ เช่น อาการเหนื่อยโดยเฉพาะเมื่อออก

กำลัง หน้ามืดเป็นลม เจ็บอก ขาบวม ท้องโตจากการมีน้ำในช่องท้อง เป็นต้น ประวัติความ

รุนแรงของอาการเหล่านั้น การเปลี่ยนแปลงของอาการ ประวัติครอบครัว ประวัติการใช้ยา

ประเภทต่างๆ เช่น ยาลดน้ำหนัก ยาฮอร์โมนคุมกำเนิด ประวัติโรคอื่น เช่น โรคตับอักเสบ




CHAPTER

3

27

เรื้อรัง ตับแข็ง โรค autoimmune ปัจจัยเสี่ยงต่อการติดเชื้อ HIV ปัจจัยเสี่ยงต่อการเกิดลิ่ม

เลือดอุดตันในหลอดเลือดดำ โรคปอด โรคหัวใจ เป็นต้น

การตรวจร่างกายมักพบลักษณะที่เข้าได้กับหัวใจห้องขวาล้มเหลว คือ มีการหายใจตื้น

เร็ว มีหัวใจเต้นเร็ว บางรายอาจพบมีปลายมือปลายเท้าเขียว (cyanosis) มีนิ้วปุ้ม (clubbing

of fingers)ได้ มักพบมีเส้นเลือดดำที่คอโป่งคลำได้ มีหัวใจห้องขวาโต มี left parasternal

lift มีเสียงหัวใจ P2 ดัง มีเสียง tricuspid regurgitation murmur ฟังปอดควรได้ยินเสียงปกติ

อาจพบมีตับโต มีน้ำในช่องท้องและมีขาบวม 2 ข้างร่วมด้วย สำหรับการตรวจร่างกายนั้น

นอกจากอาการแสดงของภาวะหัวใจห้องขวาล้มเหลว อาจตรวจพบอาการแสดงของโรคระบบ

อื่นๆที่อาจเป็นสาเหตุของ PH ได้

จากประวัติและการตรวจร่างกาย เมื่อมีผู้ป่วยที่มีอาการและอาการแสดงเข้าได้กับภาวะ

PH ต้องทำการตรวจเพิ่มเติมอื่นๆ เพื่อช่วยในการวินิจฉัยโรค ประเมินความรุนแรงของโรค

และช่วยในการแยกโรคอื่นๆ ที่อาจก่อให้เกิด PH ร่วมด้วยออกไป การตรวจเพิ่มเติมเหล่านี้

ได้แก่

Echocardiography (Echo)

เป็นการตรวจขั้นแรกที่สำคัญ สามารถประมาณระดับความดันหลอดเลือดแดงในปอด

(pulmonary arterial pressure, PAP) ได้โดยคร่าว การตรวจ Echo นอกจากจะช่วยวินิจฉัย

ภาวะ PAH แล้ว ยังช่วยประเมินความรุนแรงของ PAH ด้วย และยังใช้ช่วยแยกโรคหัวใจ

อื่นๆ เช่น โรคลิ้นหัวใจ โรคของหัวใจห้องซ้าย โรคกล้ามเนื้อหัวใจ โรคเยื่อหุ้มหัวใจ โรคหัวใจ

พิการแต่กำเนิดชนิดที่มีรูรั่วต่างๆ ซึ่งอาจเป็นสาเหตุของ PH ได้ การประเมินระดับ PAP

จาก Echo ได้จากการประมาณค่า right ventricular systolic pressure (RVSP) ซึ่งเป็นผล

รวมของค่า right atrial pressure (RAP) ที่ประมาณได้ กับค่าความแตกต่างของความดันใน

หัวใจห้องบนขวาและหัวใจห้องล่างขวาในช่วง systolic หรือที่เรียกว่า tricuspid regurgitation

(TR) jet velocity

ค่า RVSP จาก Echo นี้แม้จะเป็นค่าที่ประมาณได้จากการคำนวณ แต่ พบมีความ

สัมพันธ์ในแนวทางเดียวกันกับค่า RVSP ที่ได้จากการวัดความดันในหัวใจห้องล่างขวาโดยตรง

จากการสวนหัวใจห้องขวา (right heart catheterization, RHC) พอควร โดยมีค่า

สัมประสิทธิ์แสดงความสัมพันธ์ หรือ ค่า R = 0.57-0.95 (6)

การตรวจคลื่นไฟฟ้าหัวใจ (EKG)

สนับสนุนว่ามีภาวะ PH โดยมักพบจะมีลักษณะของหัวใจห้องขวาโต, right axis

deviation, พบมีลักษณะ p-pulmonale ได้


CHAPTER

3

28

การถ่ายภาพรังสีทรวงอก (Chest x-ray)

Chest x-ray ช่วยแยกพยาธิสภาพของปอดบางอย่าง เช่น interstitial lung disease,

emphysema, bronchiectasis, pleural disease ออกได้ และยังอาจพบมีเงาหัวใจโต เงา

หลอดเลือดแดงใหญ่ในปอดมีขนาดใหญ่ขึ้นกว่าปกติ สนับสนุนภาวะ PH ได้ ดังภาพที่ 1

ภาพที่ 1 Chest x-ray แสดงเงาหัวใจและเส้นเลือดแดงปอดโตผิดปกติ

เนื้อปอดไม่พบความผิดปกติชัดเจน

การตรวจเลือด

การตรวจเลือด ที่สำคัญได้แก่ anti HIV test การตรวจหน้าที่การทำงานของตับ การ

ตรวจเกี่ยวกับโรคเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน (connective tissue disease) หรือ โรค autoimmune

disease การตรวจลักษณะและปริมาณเม็ดเลือดแดง ตรวจระดับฮอร์โมนธัยรอยด์ เป็นต้น

เพื่อจะค้นหากลุ่มโรคอื่นที่พบร่วมกับ PAH เนื่องจากบางภาวะหรือบางโรคนั้นมีการรักษาที่

จำเพาะและการพยากรณ์โรคก็ต่างกับกลุ่ม iPAH

Ventilation-perfusion lung scan (V/Q scan)

V/Q scan มีความสำคัญใช้ในการวินิจฉัยแยกโรคกลุ่ม PH ที่เกิดจากลิ่มเลือดอุดตัน

หลอดเลือดแดงปอดเรื้อรัง (chronic thromboembolic pulmonary hypertension, CTEPH)

ซึ่ง V/Q scan ใน CTEPH จะพบมี perfusion defect หลายแห่งใน perfusion lung scan




CHAPTER

3

29

โดยไม่พบ ventilation defect ใน ventilation lung scan คือมี ventilation-perfusion

mismatch ส่วนใน iPAH นั้น perfusion lung scan จะเป็นปกติหรือเกือบปกติ คือ มีการ

จางลงของ perfusion scan บริเวณริมขอบปอดทั้งหมดเล็กน้อยเรียกว่า peripheral prunning

แต่จะไม่พบมี perfusion defect ขนาดใหญ่เหมือนใน CTEPH (7, 8)

Computerized tomography of chest (CT chest) และ/หรือ CT

angiography of the chest (CTA)

CT chest มีประโยชน์ในการช่วยวินิจฉัยโรคของเนื้อปอดหรือหลอดลม เช่น

interstitial lung disease, emphysema เป็นต้น รวมทั้งรอยโรคใน mediastinum เช่น ต่อม

น้ำเหลืองที่กดเบียดหลอดเลือด ส่วน CTA ช่วยในการวินิจฉัย PH ที่เกิดจากลิ่มเลือดอุดตัน

หลอดเลือดแดงปอดเรื้อรัง (CTEPH) โดยจะพบลิ่มเลือดเก่าผิวขรุขระติดบริเวณขอบหลอด

เลือดแดงปอดหลายๆแขนงส่วนใน lung window ภาพเนื้อปอดจะพบลักษณะสีไม่สม่ำเสมอ

จากการที่มีเลือดไปเลี้ยงเนื้อปอดบางหย่อมน้อยลงจากการมีลิ่มเลือดอุดกั้นหลอดเลือดเรื้อรัง

ที่เรียก mosaic pattern ได้ ดังภาพที่ 2A และ 2B

ภาพที่ 2A แสดงลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดแดงปอดขวา ดังลูกศร


CHAPTER

3

30

ภาพที่ 2B แสดงลักษณะ mosaic pattern ในเนื้อปอดที่พบในภาวะ CTEPH

การตรวจสมรรถภาพปอด (Pulmonary function test: PFT)

PFT ช่วยวินิจฉัยโรคปอดอุดกั้น (obstructive lung disease) หรือโรคเกี่ยวกับการหด-

รัดของปอดจากพยาธิสภาพของเนื้อปอดเองหรือจากผนังทรวงอก (restrictive lung disease)

ได้ ในผู้ป่วย iPAH การตรวจสมรรถภาพปอดมักเป็นปกติ แต่มีค่า diffusion capacity of

carbon monoxide (DLCO) ปกติหรือลดลงเล็กน้อย

การตรวจวิเคราะห์ก๊าซในเลือดแดง (arterial blood gas analysis,

ABG)

การตรวจ ABG เพื่อประเมินภาวะพร่องออกซิเจนของผู้ป่วยซึ่งอาจสัมพันธ์กับความ

รุนแรงของ PH หรือบ่งชี้ถึงโรคกลุ่มอื่น เช่น โรคปอด โรคหัวใจบางประเภท เป็นต้น

การตรวจระดับ oxygen saturation ขณะหลับ (overnight

oxymetry) และการตรวจการนอนหลับ (polysomnography)

overnight oxymetry ช่วยคัดกรองภาวะหยุดหายใจขณะหลับ (obstructive sleep

apnea) ซึ่งเป็นสาเหตุหนึ่งของ PH ได้ กรณีที่พบมีภาวะ oxygen desaturation ขณะหลับ

ภาพที่ 2B




CHAPTER

3

31

Tips

ในผู้ป่วยที่มีอาการเข้าได้กับโรคหยุดหายใจขณะหลับ ควรทำการตรวจการนอนหลับ

(polysomnography) ต่อเสมอเพื่อวินิจฉัยภาวะหยุดหายใจขณะหลับ

นอกจากนี้ ยังพบว่าส่วนใหญ่ของผู้ป่วยที่มี PH อาจมีภาวะ oxygen desaturation

เฉพาะในขณะหลับ ซึ่งภาวะพร่องออกซิเจนมีความสัมพันธ์กับการเกิด PH (9) ดังนั้นการ

ตรวจระดับ oxygen saturation ขณะหลับในผู้ป่วย PH นอกจากจะช่วยในการพิจารณาให้

ออกซิเจนเสริมขณะนอนหลับ ยังช่วยคัดกรองภาวะหยุดหายใจขณะหลับ (obstructive sleep

apnea) ซึ่งเป็นสาเหตุหนึ่งของ PH ได้

เมื่อให้การวินิจฉัยภาวะ PH รวมทั้งแยกโรคหรือกลุ่มโรคที่เกิดร่วมได้แล้วด้วยการ

ตรวจต่างๆ ดังข้างต้น ก่อนให้การรักษาภาวะ PH โดยเฉพาะในกลุ่ม iPAH นั้น จะต้องตรวจ

เพื่อประเมินความรุนแรงและสภาพความสามารถการทำงานหรือออกแรงของผู้ป่วยก่อน เพื่อ

ช่วยในการพิจารณาการรักษา ติดตามผลการรักษาและคาดการณ์การพยากรณ์โรค การ

ตรวจเหล่านี้ได้แก่

การวัดระยะที่เดินได้ใน 6 นาที (6-min walk test, 6MWT)

เป็นวิธีตรวจที่ทำได้ง่าย ราคาไม่แพง ใช้ประเมินความสามารถในการออกกำลังคร่าวๆ

ของผู้ป่วย PAH ได้ดี และยังใช้ในการติดตามผลการรักษาได้ด้วย ได้มีการศึกษาความ

สัมพันธ์ของ 6MWT กับการพยากรณ์โรคของผู้ป่วย PH ผู้ป่วย PH ที่มี 6-minute walk

distance (6MWD) น้อยกว่า 332 เมตร มีโอกาสรอดชีวิตน้อยกว่าผู้ป่วย PAH ที่มี

6MWD มากกว่า 332 เมตร (10) ผู้ป่วยที่มีภาวะพร่องออกซิเจนคือมี arterial oxygen

desaturation มากกว่าร้อยละ 10 ในขณะเดิน 6 นาทีมีอัตราตายในระยะเวลา 26 เดือน

เพิ่มขึ้น 2.9 เท่า (11) จะเห็นได้ว่าหลายการศึกษาในปัจจุบันใช้ 6MWT เป็นเกณฑ์หนึ่งที่ใช้

วัดผลการศึกษา ในผู้ป่วย PH ควรวัด 6MWT เป็นค่าพื้นฐานไว้ก่อนรักษา และตรวจ

ประเมินซ้ำอย่างน้อยทุก 3 เดือนหลังการรักษา

ผู้ป่วย PH ที่มี 6MWD น้อยกว่า 332 เมตร มีโอกาสรอดชีวิตน้อยกว่า

ผู้ป่วย PAH ที่มี 6MWD มากกว่า 332 เมตร (10)


CHAPTER

3

32

การประเมินสมรรถภาพการทำงาน (functional class, FC)

มีการแบ่งระดับความรุนแรงของภาวะ PH ตามลักษณะอาการที่สัมพันธ์กับการออกแรง

ในระดับต่างๆ การแบ่งระดับความรุนแรงของภาวะ PH โดย WHO คล้ายคลึงกับการแบ่ง

ระดับความรุนแรงของโรคหัวใจโดย New York Heart Association (NYHA) functional

class โดยมีทั้งหมด 4 ระดับ เรียกย่อว่า WHO Functional class (2) คือ

Class I ผู้ป่วย PH ที่สามารถทำกิจวัตรประจำวันและออกแรงปกติได้ โดยไม่มีข้อจำกัด ไม่มีอาการเหนื่อย, อ่อนเพลีย, เจ็บหน้าอกหรือหน้ามืดเป็นลม

Class II ผู้ป่วย PH ที่มีข้อจำกัดในการทำกิจวัตรประจำวันเล็กน้อย คือ มีอาการเหนื่อย, อ่อนเพลีย, เจ็บหน้าอกหรือหน้ามืดเป็นลมขณะออกแรงทำกิจวัตรประจำวัน แต่ไม่มีอาการขณะพัก

Class III ผู้ป่วย PH ที่มีข้อจำกัดในการทำกิจวัตรประจำวันอย่างมาก แม้กระทั่งการออกแรงเพียงเล็กน้อย น้อยกว่าการทำกิจวัตรประจำวันปกติ ก็มีอาการเหนื่อย, อ่อนเพลีย, เจ็บหน้าอกหรือหน้ามืดเป็นลม แต่ไม่มีอาการขณะพัก

Class IV ผู้ป่วย PH ที่ไม่สามารถทำกิจวัตรใดๆ ได้ แม้ขณะพักก็มีอาการเหนื่อยอ่อนเพลีย หรือมีอาการแสดงของภาวะหัวใจด้านขวาวาย เมื่อมีกิจกรรมต่างๆ แม้เพียงเล็กน้อย จะมีอาการเหนื่อยเพิ่มขึ้นอย่างมาก

WHO Functional class หรือ NYHA functional class ใช้ในการประเมินความรุนแรง

ของผู้ป่วย PH เพื่อพิจารณาให้การรักษาด้วยยาหรือวิธีต่างๆ และใช้เป็นเกณฑ์เปรียบเทียบ

ติดตามผลการรักษาประเภทต่างๆ ได้อีกวิธีหนึ่งด้วยโดยเฉพาะในกลุ่ม iPAH ซึ่งมีการใช้ยา

ใหม่ๆ ในการรักษาเพิ่มขึ้นมากในช่วง 20 ปีหลังนี้

Cardiopulmonary exercise testing (CPET)

ในผู้ป่วย PH มักพบมีความผิดปกติของการออกกำลัง ดังนี้ มีการลดลงของค่า

maximal oxygen consumption (peak VO2), ค่า peak work rate, ค่า anaerobic

threshold และ ค่า peak oxygen (11) มีการประเมินความสามารถในการออกกำลังด้วยวิธีนี้

ก่อนและหลังการรักษา ซึ่งเป็นการประเมินโดยละเอียดกว่า 6MWT การตรวจ CPET มักทำ

ในการศึกษามากกว่าใช้ติดตามผู้ป่วยทั่วไป เนื่องจากต้องใช้อุปกรณ์พิเศษ จึงไม่ได้ใช้กันอย่าง

แพร่หลาย




CHAPTER

3

33

การวัดระดับ pro-brain natriuretic peptide(pro-BNP) หรือ N-

terminal pro-brain natriuretic peptide(NT-proBNP) ในเลือด

มีการศึกษาในผู้ป่วย iPAH พบว่าผู้ป่วยที่มีระดับ pro-BNP สูงมากและหลังการรักษา

แล้วระดับ pro-BNP ยังคงสูงขึ้นอีกมีอัตราตายสูงกว่ากลุ่มที่มีระดับ pro-BNP ลดลงหลัง

รักษาอย่างมีนัยสำคัญ (12) การวัดระดับ pro-BNP หรือ NT-proBNP ก่อนและหลังรักษาเป็น

ระยะเป็นการติดตามการรักษาผู้ป่วย PH ได้ดีอีกวิธีหนึ่ง

Right heart catheterization (RHC) และ Pulmonary angiography

(PAgram)

RHC คือการใส่สายสวนเข้าทางหลอดเลือดดำใหญ่ที่ขาหรือที่คอผ่านเข้าหัวใจห้องขวาไป

ยังหลอดเลือดแดงใหญ่ในปอดโดยวัดความดันในช่องต่างๆ ของหัวใจห้องขวาและความดันใน

หลอดเลือดแดงปอด เพื่อสอบทานการวินิจฉัยภาวะ PH เนื่องจาก RHC วัดความดันในหลอด

เลือดแดงปอดโดยตรง เที่ยงตรงกว่าการประเมินค่าความดันหลอดเลือดแดงปอดจาก Echo

นอกจากนี้ยังใช้ประเมินค่า cardiac output และความรุนแรงของภาวะ PH ได้ดีอีกด้วย หลัง

จากวัดความดันในช่องต่างๆของหัวใจห้องขวาและในหลอดเลือดแดงปอด อาจตรวจ PAgram

ต่อโดยการฉีดสารทึบแสงรังสีเข้าหลอดเลือดแดงใหญ่ในปอดแต่ละข้างพร้อมกับถ่ายภาพ

หลอดเลือดซึ่งจะช่วยแยกโรคของหลอดเลือดแดงปอดโดยเฉพาะ CTEPH ได้ดีมาก ส่วนใน

iPAH นั้น PAgram มักจะปกติ

การตรวจวัดความไวของหลอดเลือดแดงปอดต่อยาหรือสารที่มีฤทธิ์

ขยายหลอดเลือด (Vasoreactivity test)

การตรวจ vasoreactivity ควรตรวจในผู้ป่วย iPAH เกือบทุกรายที่สามารถทำได้

เนื่องจากผู้ป่วยที่มี positive vasoreactivity มักมีการพยากรณ์โรคที่ดีและสามารถให้ยา

รักษากลุ่ม calcium channel blocker ได้ แต่ในรายที่มีความดันต่ำหรือมีภาวะหัวใจด้าน

ขวาวายรุนแรง ไม่จำเป็นต้องตรวจ vasoreactivity การตรวจ vasoreactivity มักตรวจต่อ

จากการตรวจ RHC เมื่อวัดความดันในช่องหัวใจห้องขวาบน-ล่าง ความดันหลอดเลือดแดง

ปอดและ PCWP รวมทั้งวัด cardiac output, oxygen delivery โดยการตรวจวิเคราะห์ก๊าซ

จาก arterial และ mixed venous blood แล้วควรจะให้ออกซิเจน 100% ประมาณ 15 นาที

แล้ววัดความดันรวมทั้งค่าต่างๆเปรียบเทียบกับก่อนให้ออกซิเจน ผลการตรวจนี้นำมาคำนวณ

ค่า shunt fraction คร่าวๆได้ด้วย

หลังจากนั้นให้ผู้ป่วยหายใจอากาศปกติ วัดค่าความดันต่างๆดังข้างต้น ขั้นต่อไปเป็นการ

ตรวจวัด vasoreactivity โดยการให้ยาที่มีฤทธิ์ขยายหลอดเลือดเร็วและสั้นทางหลอดเลือดดำ

หรือโดยการสูดอย่างใดอย่างหนึ่งในทำ RHC อยู่ ตัวอย่างยาที่ใช้ตรวจ vasoreactivity ได้แก่


CHAPTER

3

34

Tips

intravenous epoprostenol, inhaled nitric oxide, intravenous adenosine, inhaled

iloprost เป็นต้น หลังให้ยานี้แล้ว วัดค่าความดันต่างๆดังข้างต้นซ้ำอีกเป็นระยะๆ เริ่มตั้งแต่ 5

นาทีแรกหลังให้ยาดังกล่าวจนถึงประมาณ 4-6 ชั่วโมงหลังให้ยา แล้วจึงนำมาเปรียบเทียบกับ

ค่าต่างๆก่อนให้ยาเพื่อประเมินว่ามี vasoreactivity หรือไม่ ซึ่งจะนำไปสู่การพิจารณาการ

รักษาต่อไป

การประเมินภาวะ vasoreactivity ถือว่าผู้ป่วยมี positive vasoreactivity คือมีความไว

ของหลอดเลือดแดงปอดต่อยาหรือสารที่มีฤทธิ์ขยายหลอดเลือด เมื่อ pulmonary arterial

pressure (PAP) ลดลงหลังได้ยาหรือสารดังกล่าว มากกว่า 10 mmHg และลดลงจนมีค่า

น้อยกว่า 40 mmHg โดยมีค่า cardiac output (CO) เพิ่มขึ้นหรือคงที่ (13,14) ผู้ป่วยที่มีการ

เปลี่ยนแปลงค่าต่างๆ ดังข้างต้นจะเรียกว่าเป็น กลุ่มตอบสนอง (responder) กลุ่มที่ไม่มีการ

เปลี่ยนแปลงตามเกณฑ์ดังกล่าวเรียกว่า กลุ่มไม่ตอบสนอง (non-responder) ซึ่งมีการ

พยากรณ์ที่เลวกว่ากลุ่มตอบสนอง โดยเฉลี่ยจะพบกลุ่มตอบสนองประมาณ 1 ใน 3 ของผู้

ป่วย iPAH

positive vasoreactivity คือความไวของหลอดเลือดแดงปอดต่อยาหรือสารที่มีฤทธิ์ขยายหลอดเลือด เมื่อ pulmonary arterial pressure (PAP) ลดลงหลังได้ยาหรือสารดังกล่าว มากกว่า 10 mmHg และลดลงจนมีค่าน้อยกว่า 40 mmHg โดยมีค่า cardiac output (CO) เพิ่มขึ้นหรือคงที่ (13,14)

สรุปแนวทางการประเมินผู้ป่วยที่สงสัยว่ามีภาวะ PH เพื่อวินิจฉัยแยกโรคและประเมิน

ความรุนแรงของโรค ดังแสดงในแผนภูมิที่ 1 (15)




CHAPTER

3

35

แผนภูมิที่ 1 แนวทางการประเมินวินิจฉัยภาวะ PAH

ผู้ป่วยสงสัยว่ามี PAH

ซักประวัติ, อาการ, ประวัติครอบครัว, ประวัติโรคอื่นๆ ตรวจร่างกาย, Chest x-ray, EKG

ไม่เข้ากับ PAH ไม่เข้ากับ

PAH

เข้ากับ PAH

เข้ากับ PAH

หยุด Echo ประเมิน RVSP, ดูขนาดห้องหัวใจ, มี RV dysfunction

มี LV disease หรือไม่

(ดูผล echo)

-วินิจฉัยภาวะผิดปกติดังกล่าว -ประมาณค่า shunt -ตรวจ RHC และ LHC เพิ่มเติม, รักษา PAH ด้วยยา

รักษา left heart disease

มี CHD หรือไม่

(ดูผล echo)

ไม่มี

ไม่มี

ไม่มี

ปกติ

ปกติ

ผิด ปกติ

ผิด ปกติ

ผ่าตัดไม่ได้

ผ่าตัดได้

ไม่

ไม่

ไม่

ใช่

ใช่

- มี CNT disease หรือไม่ - ติดเชื้อ HIV หรือไม่

-วินิจฉัยโรค CNT เช่น scleroderma, SLE, HIV -ให้ยารักษาตามโรค -พิจารณาให้การรักษา PAH ด้วยยา

มี

มี

มี

PA gram เพื่อพิจารณาการรักษาด้วย การผ่าตัด thromboendarterectomy

-Rx ตามโรคปอดที่เป็น -ให้ O2, bronchodilator -ใช้ CPAP

Sx

รักษา PAH ด้วยยา

ให้การรักษา

สงสัย CTEPH V/Q scan

PFT, O2 saturation, ABG, Sleep study

Dx PAH ประเมิน FC

สงสัยโรคปอดเรื้อรัง

6- min walk test RHC

Vasoreactivity test [PAH = pulmonary arterial hypertension, EKG = electrocardiogram, Echo = echocardiography, RVSP = right ventricular systolic pressure, RV = right ventricle, LV = left ventricle, CHD = congenital heart disease, RHC = right heart catheterization, LHC = left heart catheterization, CNT = connective tissue, HIV = human immunodeficiency virus, SLE = systemic lupus erythematosus, CTEPH = chronic thromboembolic pulmonary hypertension, V/Q = ventilation / perfusion, PA gram = pulmonary angiogram, Sx = surgery, PFT = pulmonary function test, O

2 = oxygen, ABG = arterial blood gas, Rx = treatment,

CPAP = continuous positive airway pressure, Dx = diagnosis, FC = functional class]


CHAPTER

3

36

การคัดกรอง (screening) (3)

โดยทั่วไปไม่แนะนำให้คัดกรองค้นหาภาวะ PH ในคนปกติ แต่ในกลุ่มเสี่ยงที่มีโอกาส

เกิด PH สูงกว่าปกติ เช่น ผู้ที่มีญาติใกล้ชิด (บิดามารดา พี่น้อง) ได้รับการวินิจฉัยเป็น

iPAH ผู้ที่มียีนกลายพันธุ์ที่เพิ่มอัตราเสี่ยงการเกิด PAH ในครอบครัว ผู้ป่วยโรคหนังแข็ง ผู้

ป่วยโรคตับที่มี portal hypertension ที่เข้าเกณฑ์ในการผ่าตัดเปลี่ยนตับใหม่ ผู้ป่วยโรคหัวใจ

พิการแต่กำเนิดชนิดที่มี systemic to pulmonary shunt เช่น มีรูรั่วที่ผนังกั้นห้องหัวใจห้องข

วาและซ้าย (ASD, VSD, PDA) เป็นต้น กลุ่มเสี่ยงเหล่านี้ควรได้รับการตรวจคัดกรอง แม้ว่า

จะยงัไมม่อีาการ โดยควรเริม่การตรวจคดักรองดว้ยการตรวจรา่งกาย ตรวจ electrocardiography

(EKG), doppler echocardiography (echo) ก่อนเพื่อประเมินระดับความดันหลอดเลือดแดง

ปอดครา่วๆ ถา้สงูผดิปกต ิจงึตรวจเพิม่เตมิ กรณทีีไ่มผ่ดิปกต ิควรทำการตรวจซำ้ในอกี 1-2 ปี

โดยสรุป PH เป็นอีกกลุ่มโรคหนึ่งซึ่งแม้ว่าจะพบได้ไม่บ่อยนัก แต่ผู้ป่วยส่วนใหญ่มักมี

อาการหนักเมื่อมาพบแพทย์ มีการพยากรณ์โรคที่เลว การวินิจฉัยภาวะ PH แต่เนิ่นๆ รวมถึง

การวินิจฉัยแยกโรคที่ทำให้เกิด PH อื่นๆ มีความสำคัญเนื่องจากบางกลุ่มโรคนั้นมีการรักษาที่

จำเพาะและสามารถรักษาภาวะ PH ให้หายขาดได้ การวินิจฉัยและรักษาภาวะ PH ตั้งแต่

ระยะต้น นอกจากจะเพิ่มสมรรถภาพการทำงาน (FC) ช่วยชะลอการทรุดลงจากโรคแล้วยัง

ช่วยยืดระยะรอดชีวิตของผู้ป่วยได้อีกด้วย แนวทางการวินิจฉัยภาวะ PH อาศัยประวัติอาการ

ความเสี่ยงการเกิดโรค การตรวจร่างกายสนับสนุนภาวะ PH การตรวจเพิ่มเติมเพื่อยืนยันการ

วินิจฉัย PH และแยกโรคอื่นๆตาม classification และการตรวจเพื่อประเมินสภาพพื้นฐาน

และความรุนแรงของอาการก่อนพิจารณาการรักษา




CHAPTER

3

37


1. McLaughlin VV, Archer SL, Badesch DB, Barst RJ, Farber HW, Lindner JR, et al. ACCF/AHA

2009 Expert Consensus Document of Pulmoanry Hypertension: A Report of the American


American Heart Association: Developed in Collaboration With the American College of Chest

Physicians, American Thoracic Society, Inc., and the Pulmonary Hypertension Association.

Circulation 2009; 119:2250-94.

2. Simonneau G, Galie N, Rubin L, Langleben D, Seeger W, Domenighetti G, et al. Clinical

classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43 Suppl 1:S5-12.

3. McGoon MD, Gutterman D, Steen V, Barst RJ, McCrury DC, Fortin TA, et al. Screening, Early

detection, and Diagnosis of Pulmonary Arterial Hypertension. Chest 2004; 126:14s-34s.

4. Rich S, Dantzker DR, Ayres SM, Bergofsky EH, Venetos G, Detre KM, et al. Primary

pulmonary hypertension: a national prospective study. Ann Intern Med 1987; 107:216-23.

5. Rubin LJ, Barst RJ, Kaiser LR, Koerner SK, Loyd JE, McGoon MD, et al. Primary pulmonary

hypertension. ACCP consensus report. Chest 1993; 104:236-50.

6. Bossone E, Duong-Wagner TH, Paciocco G, Oral H, Ricciardi M, Bach DS, et al.

Echocardiographic features of primary pulmonary hypertension. J Am Soc Echocardiogr 1999;

12:655-62.

7. D’Alonzo GE, Bower JS, Dantzker DR. Differentiation of patients with primary and

thromboembolic pulmonary hypertension. Chest 1984; 85:457-61.

8. Worsley DF, Palevsky HI, Alavi A. Ventilation-perfusion lung scanning in the evaluation of

pulmonary hypertension. J Nucl Med 1994; 35:739-96.

9. Barst RJ, McGoon M, Torbicki A, Sitbon O, Krowka MJ, Olschewski H, et al. Diagnosis and

differential assessment of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43:40S-

47S.

10. Miyamoto S, Nagaya N, Satoh T, Kyotani S, Sakamaki F, Fujita M, et al. Clinical correlates

and prognostic significance of six-minute walk test in patients with primary pulmonary

hypertension. Comparison with cardiopulmonary exercise testing. Am J Respir Crit Care Med

2000; 161(2 Pt 1):487-492.

11. NagayaN, Nishikimi T, Uematsu M, Satoh T, Kyotani S, Sakamaki F, et al. Plasma brain

natriuretic peptide as a prognostic indicator in patients with primary pulmonary hypertension.

Circulation 2000; 102:865-70.

12. Galie N, Torbicki A, Barst RJ, Dartevelle P, Haworth S, Higenbottam T, et al. Guidelines on

diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension .The Task Force on Diagnosis and

Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension of the European Society of Cardiology. Eur

Hear J 2004; 25:2243-78.

13. Badesch DB, Abman Sh, Simonneau G, Barst RJ, McCrory DC, McLughlin VV, et al. Medical

therapy for pulmonary arterial hypertension: updated ACCP evidence based clinical practice

guidelines. Chest 2007; 131:1917-28.


CHAPTER

3

38

14. Galie N, Seeger W, Naeje R, Simonneau G, Rubin LJ, et al. Comparative analysis of clinical

trials and evidence-based treatment algorithm in pulmonary arterial hypertension. J Am Coll

Cardiol 2004; 43:81S-88S.

15 สุรีย์ สมประดีกุล. ภาวะความดันหลอดเลือดแดงปอดสูง (pulmonary arterial

hypertension) ใน นิธิพัฒน์ เจียรกุล บรรณาธิการ. ตำราโรคระบบการหายใจ. หจก.ภาพ

พิมพ์ กรุงเทพมหานครฯ 2550: 509-26.

CHAPTER 4

Echocardiographic Evaluation of

Pulmonary Hypertension



CHAPTER

4

40

การตรวจคลื่นเสียงสะท้อนหัวใจความถี่สูง (Echocardiography) นอกจากมีประโยชน์

ในการวินิจฉัยและยืนยันภาวะความดันปอดสูง (pulmonary hypertension: PH) ยังใช้หา

สาเหตุของโรค ประเมินความรุนแรง และติดตามผลการรักษาภาวะ PH หรือแม้แต่ในผู้ป่วย

ที่มีโรคหรือปัจจัยเสี่ยงต่อการเกิดภาวะ PH เช่น ผู้ป่วยโรค scleroderma เป็นต้น ควรจะได้

รับการตรวจคัดกรอง (screening) โดยใช้ echocardiography เพื่อจะได้การวินิจฉัยตั้งแต่ผู้

ป่วยยังไม่มีอาการ หรือขณะที่โรคมีความรุนแรงน้อย

การตรวจ echocardiography ในผู้ป่วยที่มีภาวะ PH ที่สำคัญได้แก่ การวัดค่าความดัน

เลือดในหัวใจห้องขวา (right heart pressure) ซึ่งการวัดที่สำคัญประกอบด้วย (1, 2)

1. Right atrial pressure (RAp)

2. Pulmonary arterial systolic pressure (PASP)

3. Pulmonary arterial end-diastolic pressure (PAEDP)

4. Mean pulmonary arterial pressure (mPAP)

การศึกษาเปรียบเทียบค่าความดันเลือดในหัวใจห้องขวาที่ ได้จากการตรวจ

echocardiography เปรียบเทียบกับค่าที่ได้จากการตรวจโดยการสวนหัวใจ (right heart

catheterization: RHC) พบว่ามีค่าใกล้เคียงกันมากและในปัจจุบันค่าที่ได้จากการตรวจ

echocardiography ก็ได้รับการยอมรับมาใช้ในทางคลินิกแทนการตรวจ RHC (3-8)

ค่า pulmonary arterial pressure ในคนปกติ มีค่าดังนี้

• PASP ประมาณ 18-25 mmHg

• PAEDP ประมาณ 6-10 mmHg

• mPAP ประมาณ 12-16 mmHg

ซึ่งจะให้การวินิจฉัยภาวะ PH เมื่อตรวจพบ mPAP > 25 mmHg

การประเมินค่า mean right atrial pressure (3,4)

วิธีที่ยอมรับกันแพร่หลายและเชื่อถือได้ดีในการประเมินค่า RAP ได้แก่ การดูการ

เปลี่ยนแปลงของขนาด inferior vena cava (IVC) ระหว่างการหายใจเข้าออกตามปกติ

(ภาพที่ 1) โดยปกติขนาดเส้นผ่านศูนย์กลางของ IVC ที่ตำแหน่งห่างจากจุดเชื่อมต่อกับ

right atrium ประมาณ 0.5-2 cm. (วัดในท่า subcostal view) จะมีค่าน้อยกว่า 2 cm.

และขนาดของ IVC จะเล็กลงในช่วงหายใจเข้า (respiratory collapse) มากกว่า 50%

(ตารางที่ 1)

Echocardiographic Evaluation of Pulmonary Hypertension


CHAPTER

4

41

ภาพที่ 1 ภาพจากการตรวจคลื่นเสียงสะท้อนหัวใจท่า subcostal view แสดงการตรวจ IVC เพื่อใช้ประเมิน RAp [IVC: inferior vena cava, RAp: right atrial pressure]

ตารางที่ 1 แสดงการประเมินค่า RAp โดยในการดู respiratory collapse ใน IVC

ขนาดของ IVC Respiratory collapse Estimated mean RAp (mmHg)

1. < 2 cm. > 50% 5

2. < 2 cm. < 50% 10

3. > 2 cm. > 50% 15

4. > 2 cm. < 50% 20

5. Dilated > 2 cm. with dilated hepatic vein

No change in size of IVC with respiration

> 20

[IVC: inferior vena cava, RAp: right atrial pressure]

การประเมินค่า pulmonary arterial pressure (5-8)

ใช้หลักการหาค่าความดันเลือดในห้องหัวใจ (intracardiac pressure) หรือค่าความแตก

ต่างของความดันเลือดระหว่างห้องหัวใจ (pressure gradient) โดยใช้หลักการของ Simplified

Bernoulli equation ได้แก่

∆P = 4V2

∆P = ความแตกต่างของความดันเลือดระหว่างห้องหัวใจ

V = ค่าความเร็วเลือดที่ผ่านรูเปิดระหว่างห้องหัวใจ


CHAPTER

4

42

การประเมินค่า PAP มีการวัดค่าความดันเลือดที่สำคัญ ดังต่อไปนี้

1. PASP

2. PAEDP

3. mPAP

การคำนวณค่า PASP

อาศัย tricuspid regurgitation (TR) ซึ่งมักตรวจพบได้จาก echocardiography ในผู้

ป่วยที่เป็นโรคหัวใจหรือในคนปกติ (ภาพที่ 2) โดยพบได้มากกว่าร้อยละ 90 ของคนที่ได้รับ

การตรวจ echocardiography

ภาพที่ 2 ภาพจากการตรวจคลื่นเสียงสะท้อนหัวใจโดยใช้ Doppler Echocardiography แสดง TR jet เพื่อใช้ประเมิน PASP [TR: tricuspid regurgitation, PASP: pulmonary arterial systolic pressure]

ความแตกต่างของความดันเลือดระหว่าง right ventricle และ right atrium ในช่วง

systole จะเท่ากับ pressure gradient across tricuspid valve แสดงถึงค่า right

ventricular systolic pressure (RVSP) สามารถคำนวณได้จาก tricuspid regurgitation jet

ดังสูตรต่อไปนี้

∆PTR

= RVSP – RAP

RVSP = ∆PTR

+ RAP

โดยทั่วไปในคนปกติหรือผู้ป่วยที่ไม่มี pulmonary valve stenosis / right ventricular

outflow tract obstruction ค่า RVSP จะประมาณเท่ากับค่า PASP



CHAPTER

4

43

การคำนวณค่า PAEDP

ใช้หลักการเดียวกับการคำนวณค่า PASP ซึ่งการคำนวณค่า PAEDP นั้นเป็นการวัด

ความดันเลือดในช่วง diastole โดยอาศัย pulmonary regurgitation jet (ภาพที่ 3)

ภาพที่ 3 ภาพจากการตรวจคลื่นเสียงสะท้อนหัวใจโดยใช้ Doppler Echocardiography แสดง Pulmonary regurgitation jet เพื่อใช้ประเมิน PAEDP [PAEDP: pulmonary arterial end-diastolic pressure]

ค่าความแตกต่างของความดันเลือดระหว่าง pulmonary artery กับ right ventricle ใน

ช่วง end-diastole จะเท่ากับ pressure gradient across pulmonary valve ในช่วง end-

diastole สามารถคำนวณได้จาก pulmonary regurgitation jet ดังสูตรต่อไปนี้

PAEDP – RVEDP = ∆PPR

โดย RVEDP (= right ventricular end-diastolic pressure) ≈ RAP

ดังนั้น PAEDP = ∆PPR + RAP

การคำนวณค่า mPAP

มีการศึกษาโดย Nasuyawa และคณะ (8) พบว่าการวัดความดันเลือดของ peak early

diastolic pulmonary regurgitation (ภาพที่ 4) สามารถนำมาคำนวณค่า mPAP ได้ตาม

สูตรต่อไปนี้

mPAP = 4V2 peak PR

โดย VpeakPR = peak velocity of early diastolic pulmonary regurgitation jet


CHAPTER

4

44

ภาพที่ 4 ภาพจากการ echocardiography โดยใช้ Doppler Echocardiography แสดง peak velocity of early diastolic pulmonary regurgitation jet (Vpeak

PR) เพื่อใช้ประเมิน mPAP

หรืออาจจะคำนวณหาค่า mPAP จากสูตรการหาค่าความดันเฉลี่ยที่ใช้กันทั่วไป คือ

mPAP = PAEDP + 1/3 (PASP – PAEDP)



CHAPTER

4

45


1. Nanda NC, Gramiak R, Robinson TI, Shah PM. Echocardiographic evaluation of pulmonary

hypertension. Circulation 1974; 50: 575-81.

2. Hatle L, Angelsen BA, Tromsdal A. Non-invasive estimation of pulmonary artery systolic

pressure with Doppler ultrasound. Br Heart J 1981; 45: 157-65.

3. Simonson JS, Schiller NB. Sonospirometry: a new method for noninvasive estimation of mean

right atrial pressure based on two-dimensional echographic measurements of the inferior vena

cava during measured inspiration. J Am Coll Cardiol 1988; 11: 557-64.

4. Mintz GS, Kotler MN, Parry WR, Iskandrian AS, Kane SA. Real-time inferior vena caval

ultrasonography: normal and abnormal findings and its use in assessing right-heart function.

Circulation 1981; 64: 1018-25.

5. Currie PJ, Seward JB, Chan KL, Fyfe DA, Hagler DJ, Mair DD, et al. Continuous wave

Doppler determination of right ventricular pressure: a simultaneous Doppler-catheterization

study in 127 patients. J Am Coll Cardiol 1985; 6: 750-6.

6. Berger M, Haimowitz A, Van Tosh A, Berdoff RL, Goldberg E. Quantitative assessment of

pulmonary hypertension in patients with tricuspid regurgitation using continuous wave Doppler

ultrasound. J Am Coll Cardiol 1985; 6: 359-65.

7. Yock PG, Popp RL. Noninvasive estimation of right ventricular systolic pressure by Doppler

ultrasound in patients with tricuspid regurgitation. Circulation 1984; 70: 657-62.

8. Masuyama T, Kodama K, Kitabatake A, Sato H, Nanto S, Inoue M. Continuous-wave Doppler

echocardiographic detection of pulmonary regurgitation and its application to noninvasive

estimation of pulmonary artery pressure. Circulation 1986; 74: 484-92.


CHAPTER

4

46

CHAPTER 5

Treatment Monitoring



CHAPTER

5

48

ผู้ป่วยภาวะความดันหลอดเลือดแดงปอดสูง (pulmonary arterial hypertension:

PAH) มีการดำเนินโรคและการตอบสนองต่อการรักษาที่แตกต่างกัน การติดตามผู้ป่วยอย่าง

ใกล้ชิด จะสามารถบอกการตอบสนองต่อการรักษาและพยากรณ์ของโรคได้ โดยการติดตาม

นั้นควรมีการประเมินในส่วนของอาการและการตอบสนอง และการตรวจทางห้องปฏิบัติการ

ต่าง ๆ ปัจจัยหรือการตรวจที่นิยมใช้ติดตามผลการรักษา ดังแสดงในตารางที่ 1

ตารางที่ 1 แสดงปัจจัยในการติดตามการรักษาที่ใช้บ่งพยากรณ์โรคในผู้ป่วย PAH

ปัจจัย ความเสี่ยงต่ำ

(พยากรณ์โรคดี) ความเสี่ยงสูง

(พยากรณ์โรคไม่ดี)

อาการและอาการแสดงของ right ventricular failure

ไม่มี มี

การดำเนินโรค ช้า เร็ว

FC II, III IV

6MWD (เมตร) > 400 < 300

Cardiopulmonary stress test (mL/kg/min)

Peak VO2 > 10.4 Peak VO

2 < 10.4

Echo Minimal RV dysfunction Pericardial effusion, significant RV enlargement/

dysfunction, RA enlargement

Hemodynamic RAp < 10mmHg, CI > 2.5L/min/m2

RAp > 10mmHg, CI < 2.0 L/min/m2

BNP Minimally elevated Significantly elevated

ดัดแปลงจาก reference 8 [FC: functional Class, 6MWD: 6-minute walk

distance, peak VO2: peak oxygen consumption, Echo: echocardiography, CI:

cardiac index, RAp: right atrial pressure]

การประเมินสมรรถภาพการทำงาน (functional class: FC)

เป็นการประเมินระดับความรุนแรงของอาการ โดยใช้ WHO functional classification

หรืออาจใช้ New York Heart Association (NYHA) FC โดยทั่วไปมักใช้ NYHA FC ซึ่งแบ่ง

เป็น 4 ระดับ ดังนี้

FC I : ไม่มีข้อจำกัดของระดับกิจกรรมของร่างกาย การทำกิจกรรมทั่วไปไม่ทำ

ให้เกิดอาการ



CHAPTER

5

49

FC II : มีข้อจำกัดของระดับกิจกรรมของร่างกายเล็กน้อย การทำกิจกรรมทั่วไป

ทำให้มีอาการเหนื่อย อ่อนเพลียได้ ไม่มีอาการขณะพัก

FC III : มีข้อจำกัดของระดับกิจกรรมของร่างกายมาก กิจกรรมในระดับที่ต่ำกว่า

กิจกรรมทั่วไป ทำให้เกิดอาการ ไม่มีอาการขณะพัก

FC IV : ไม่สามารถทำกิจกรรมใดๆ โดยไม่มีอาการ มีอาการเหนื่อยขณะพัก

ข้อมูลจาก NIH cohort พบว่า median survival ของผู้ป่วยที่เมื่อได้รับการวินิจฉัยอยู่

ใน FC I และ II ประมาณ 6 ปี ในขณะที่ median survival ของผู้ป่วยที่อยู่ใน FC III

และ IV คือ 2.5 ปี และ 6 เดือนตามลำดับ (1)

นอกจากนี้การเปลี่ยนแปลงของ FC ในระหว่างการรักษาจะบ่งถึงพยากรณ์โรค โดยผู้

ป่วยที่อาการดีขึ้นใน FC I หรือ II จะมีพยากรณ์โรคดีกว่ากลุ่มผู้ป่วยใน FC III หรือ IV

Exercise capacity

การประเมินสมรรถภาพของร่างกายในผู้ป่วยกลุ่มนี้สามารถวัดโดยวิธีต่าง ๆ ดังนี้

- การวัดระยะที่เดินได้ใน 6 นาที (6-min walk test: 6MWT)

- Cardiopulmonary exercise testing

การวัดระยะที่เดินได้ใน 6 นาที (6-min walk test: 6MWT)

การทดสอบ 6MWT นั้นจะประเมินระยะทางในการเดินของผู้ป่วยภายในเวลา 6 นาที

(6 minute walk distance: 6MWD) ร่วมกับอัตราการเต้นของหัวใจ ค่าความอิ่มตัวของ

ออกซิเจน (oxygen saturation: SpO2) และอาการที่ผู้ป่วยประเมินตัวเองโดยใช้ modified

Borg scale โดยพบว่า 6MWT มีความสัมพันธ์กับ cardiac output ขณะออกกำลังกาย และ

แม้ว่า 6MWD จะไม่มีความสัมพันธ์ที่เป็น linear correlation กับอัตราการเสียชีวิต แต่ผู้ป่วย

ที่มี 6MWD สูงกว่า 332 เมตร จะมีพยากรณ์โรคดีกว่า (2)

การทดสอบ 6MWT

สถานที่/อุปกรณ์ที่ใช้

- พื้นที่ราบ ที่มีความยาวต่อเนื่องอย่างน้อย 25 เมตร และมีขีดบอกระยะทาง ควร

อยู่ในที่ร่ม และไม่มีการรบกวนขณะทำการทดสอบ

- เครื่องวัด pulse oximeter

- เครื่องวัดความดันโลหิต (Sphygmomanometer และ stethoscope)

- นาฬิกาจับเวลา

- Portable oxygen delivery system

- Modified Borg scale ซึ่งใช้ประเมินความเหนื่อยของผู้ป่วย

- เทปวัดระยะทาง หรือทางเดินที่มีเครื่องหมายบอกระยะทางทุก 1 เมตร


CHAPTER

5

50

การเตรียมผู้ป่วยและการทดสอบ

- ซักประวัติ ว่ามีข้อบ่งชี้ หรือข้อควรระวังในการออกกำลังกายหรือไม่ เช่น

unstable angina

- แนะนำการแต่งกายให้เหมาะสม หลีกเลี่ยงการรับประทานอาหารอย่างน้อย 2

ชั่วโมง

- หากมีการใช้ bronchodilator ให้ใช้ภายใน 1 ชั่วโมง หรือเมื่อมาถึงห้องตรวจ

- ผู้ป่วยควรนั่งพัก ประมาณ 15 นาทีก่อนเริ่มการทดสอบ

- ตรวจวัดความดันโลหิต ชีพจร, SpO2, Modified Borg scale

- แนะนำให้ผู้ป่วยเดินให้เร็วที่สุดเป็นระยะเวลา 6 นาที และหากผู้ป่วยมีอาการ

เหนื่อย หรือผิดปกติ สามารถเดินช้าลง หรือหยุดพักได้ หลังจากนั้นให้เดินต่อ

ทันทีที่ทำได้ หากมีอาการผิดปกติ เช่น เจ็บหน้าอก เวียนศีรษะให้แจ้งผู้ควบคุม

การทดสอบ

- ในระหว่างการเดิน ให้บอกเวลาแก่ผู้ป่วยทุก 1 นาที เช่น เหลือเวลาอีก 5 นาที

ให้เดินต่อไป

- หลังครบ 6 นาที ในผู้ป่วยหยุด และทำเครื่องหมายตำแหน่งของผู้ป่วยให้ผู้ป่วยนั่ง

หรือยืนพัก

- วัด SpO2, heart rate, Modified Borg scale ทันทีที่หยุดเดิน (ควรวัดในท่าเดียว

กันกับการวัดก่อนเดิน)

- วัดระยะทาง

- ให้ผู้ป่วยอยู่ในบริเวณดังกล่าว อีกนาน 15 นาที

- ผู้ที่ทำการควบคุมการทดสอบ ไม่ควรเดินพร้อมกับผู้ป่วย เนื่องจากจะเป็นการ

กำหนดการเดินของผู้ป่วย นอกจากต้องการวัด SpO2 ตลอดระยะที่เดิน

- ถ้าหากผู้ป่วยหยุดขณะเดิน สามารถนั่งเก้าอี้ได้ วัด SpO2 และ heart rate บันทึก

อาการ บันทึกระยะเวลาที่หยุดพัก (แต่นับรวมในระยะเวลา 6 นาที)

- ควรพิจารณาหยุดการทดสอบเมื่อ ผู้ป่วยมีอาการแน่นหน้าอก (angina) สับสน

ไม่ร่วมมือ เวียนศีรษะ เหนื่อยมาก ปวดกล้ามเนื้อขา SpO2ต่ำกว่า 85% อย่าง

คงที่

ค่าปกติของ 6MWD

Predicted 6MWD ในผู้ป่วยอายุปกติ = 631 + 93 เมตร

Predicted 6MWD = 218 + 25.14 x ความสูง (cm) – 1.8 x

น้ำหนัก (kg) + 51.31 x

เพศ(ชาย = 1, หญิง = 2)



CHAPTER

5

51

เมื่อต้องการใช้ค่า 6MWT ในการประเมินผู้ป่วยและติดตามควรทำการทดสอบ 2 ครั้ง

และใช้ค่าที่ดีกว่า เนื่องจากมีลักษณะของ learning effect ถ้าทำการทดสอบในวันเดียวกัน

ควรเว้นระยะพักอย่างน้อย 30 นาที

Borg scale เป็นการประเมินค่าที่ใช้วัดระดับความรู้สึกความเหนื่อยจากการออกกำลัง

ออกมาเป็นตัวเลข (rating perceived exertion: RPE) โดยแบ่งตามความรุนแรงของความ

รู้สึกเหนื่อยจากน้อยไปมาก มีการใช้ระดับตัวเลข 2 แบบ คือ 15 point scale และ 10

point scale (modified Borg scale) แต่ที่นิยมใช้คือ modified Borg scale ดังแสดงตาม

ตารางที่ 2

ตารางที่ 2 แสดงการประเมินความรุนแรงของความรู้สึกเหนื่อยตาม modified Borg scale

10 Point Scale (Modified Borg Scale)

0 ไม่เหนื่อยเลย

0.5 แทบไม่เหนื่อย

1 เหนื่อยน้อยมาก

2 เหนื่อยเล็กน้อย

3 เหนื่อยปานกลาง

4 เหนื่อยค่อนข้างมาก

5 เหนื่อยมาก

6

เหนื่อยมากๆ 7

8

9 เหนื่อยมากเกือบที่สุด

10 เหนื่อยมากที่สุดจนทนไม่ไหว

Cardiopulmonary exercise test

การวัด maximal (peak) oxygen consumption (peak VO2) จากการทำ exercise

testing เช่น cycle ergometer หรือ treadmill สามารถพยากรณ์โรคได้ โดยมีการศึกษาที่

พบว่าผู้ป่วย idiopathic PAH (iPAH) ที่มีค่า peak VO2 สูงกว่า 10.4 mL/kg/min มีอัตรา

การรอดชีวิตที่ 1 ปีสูงกว่าผู้ที่มี peak VO2 ต่ำกว่า 10.4 mL/kg/min (3) เนื่องจากการทำ

exercise testing ยังไม่มี protocol ชัดเจน และต้องใช้เครื่องมือหลายอย่าง จึงไม่ได้เป็นที่

นิยมในการใช้ติดตามการรักษา


CHAPTER

5

52

การตรวจคลื่นไฟฟ้าหัวใจ (Electrocardiogram: EKG)

การตรวจ EKG ทำได้ง่าย และสามารถบ่งถึงการมี right atrial enlargement, right

ventricular hypertrophy ในผู้ป่วย PAH แต่ข้อมูลที่ใช้ EKG ในการติดตามการรักษามีไม่

มาก จากการศึกษาของ Henken และคณะพบว่าผู้ป่วยที่มีความต้านทานของหลอดเลือดใน

ปอด (pulmonary vascular resistance: PVR) สูงกว่า 500 dyne⋅sec⋅cm-5 จะมี P wave

amplitude สูงกว่า, rightward axis ของ QRS complex มากกว่า และ rightward axis ของ

T wave น้อยกว่า ผู้ป่วยที่มีการตอบสนองต่อการรักษาจะมี P wave amplitude, rightward

axis ของ QRS complex ลดลง, rightward axis ของ T wave เพิ่มขึ้น นอกจากนี้ยังใช้

EKG พยากรณ์การตอบสนองต่อการรักษา โดยพบว่าการใช้ P wave amplitude ใน lead II

< 0.175 mV ร่วมกับ T wave axis ≥ 25° จะพยากรณ์การตอบสนองต่อการรักษา (PVR

ลดลง > 25% จนต่ำกว่า 500 dyne⋅sec⋅m-5) ด้วย positive predictive value 0.81

(95% CI 0.37-0.96) และ negative predictive value 0.94 (95%CI 0.86-0.99) (10)

การตรวจด้วยด้วยคลื่นเสียงสะท้อนหัวใจความถี่สูง

(Echocardiography: Echo)

Echo เป็นการตรวจที่สำคัญในการวินิจฉัย PAH เนื่องจาก Echo เป็น non-invasive

method ในการประเมิน hemodynamic จึงเป็นเครื่องมือที่สำคัญในการติดตามการรักษา

และบ่งชี้การพยากรณ์โรค โดยสามารถประเมินจากความดันหลอดเลือดแดงในปอด

(pulmonary arterial pressure: PAP) และการทำงานของหัวใจ อย่างไรก็ตามการ

เปลี่ยนแปลงของ PAP หลังได้รับการรักษาด้วยยานั้นจะมีการเปลี่ยนแปลง น้อยมาก (~ 9

mmHg หรือ < 0.3 m/s ใน TR velocity) (6) แม้ว่าผู้ป่วยจะมีอาการดีขึ้น เนื่องจาก PAP

ขึ้นอยู่กับปัจจัยหลายอย่างเช่น ความต้านทานของหลอดเลือดในปอด (pulmonary vascular

resistance: PVR), cardiac output, การทำงานของหัวใจข้างขวา (right venricular

function) หาก PVR ลดลงแต่ cardiac output เพิ่มขึ้น ระดับ PAP อาจไม่เปลี่ยนแปลง

หรือระดับ PAP อาจลดลงเนื่องจาก right ventricular function ลดลง ทำให้ความเที่ยงตรง

ในการใช้ Echo เพื่อศึกษาการเปลี่ยนแปลงของ PAP จึงต้องพิจารณาด้วยความระมัดระวัง

ในทางตรงกันข้าม การเปลี่ยนแปลงขนาดและการทำงานของหัวใจห้องล่างขวา สามารถเห็น

ได้เด่นชัดจากการรักษา และมีความสัมพันธ์กับอาการของผู้ป่วยมากกว่าการเปลี่ยนแปลงของ

PAP (6)

ข้อมูลจาก Echo ที่บ่งถึงการพยากรณ์โรคที่ไม่ดีได้แก่ หลักฐานของการมี right

ventricular impairment (right atrial area index, right ventricular area change, ความ

รุนแรงของ tricuspid regurgitation) , eccentricity index, pericardial effusion, left

ventricular diastolic dimension ที่เล็ก, cardiac index ที่ต่ำ



CHAPTER

5

53

การสวนหัวใจ (Cardiac Catheterization)

การสวนหัวใจเพื่อใช้ติดตามการรักษาของ chronic treatment นั้น ควรจะทำหลังจาก

ประเมินด้วยวิธี non-invasive เช่น chest x-ray, EKG, Echo โดยผู้ป่วยควรจะได้รับยาตาม

ปกติ เพื่อที่จะให้ผลจากการตรวจนั้นเป็น steady-state effect โดยการวัดจะทำการวัด

เช่นเดียวกันทั้งการสวนหัวใจครั้งแรกและการติดตามผลดังนี้

- resting hemodynamic เพื่อศึกษา PAP, cardiac output, PVR

ข้อมูลทาง hemodynamic ที่มีความสัมพันธ์กับการพยากรณ์โรค (1, 7) ได้แก่

- ความดันเฉลี่ยหลอดเลือดแดงในปอด (mean pulmonary arterial pressure:

mPAP) โดย mPAP ที่สูงจะทำให้มีอัตราการเสียชีวิตเพิ่มขึ้น และ mPAP ที่ลดลง

ขณะได้รับการรักษาบ่งถึงพยากรณ์โรคที่ดี อย่างไรก็ตาม การเปลี่ยนแปลงของ

mPAP ขึ้นอยู่กับ right ventricular function และ mPAP ที่ลดลงอาจมาจาก

หัวใจห้องล่างขวาล้มเหลวก็ได้

- mean right atrial pressure (mRAp) โดย mRAp ที่สูงสัมพันธ์กับอัตราการ

เสียชีวิตที่เพิ่มขึ้น

- Cardiac index (CI) โดย cardiac index ที่ลดลง สัมพันธ์กับอัตราการเสียชีวิตที่

สูงขึ้น และการเปลี่ยนแปลงของ cardiac index ขณะรับการรักษาเป็นปัจจัย

พยากรณ์โรค

- Acute vasoreactivity response โดยพบว่าผู้ป่วยที่มี positive acute

vasoreactivity response (vasodilator responder) จะมีพยากรณ์ของโรคที่ดี

โดยมีอัตราการรอดชีวิตที่ 5 ปี (5 year survival) สูงถึงร้อยละ 95 การที่ผู้ป่วย

เป็น acute vasodilator responder นั้นจะได้ประโยชน์จากการรักษาด้วย

calcium channel blocker อย่างไรก็ตามผลพยากรณ์ต่อการรักษาด้วยวิธีอื่นๆ ยัง

ไม่ชัดเจน

มีข้อมูลจากการศึกษาหนึ่งในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย epoprostenol และติดตาม

ประมาณ 36 เดือน ผู้ที่มี vasodilator respond จะมีพยากรณ์โรคดีกว่า (7)

Magnetic resonance imaging (MRI)

MRI มีบทบาทในการประเมินผู้ป่วย PAH เนื่องจากเป็นการตรวจที่ non-invasive และ

สามารถประเมินทั้ง structure, function และ hemodynamic โดยเฉพาะการประเมิน right

ventricular function นั้นมีความน่าเชื่อถือมากกว่า Echo แม้ว่าข้อมูลส่วนใหญ่จะยังอยู่ใน

การวิจัย และในปัจจุบัน contrast ที่ใช้มีผล nephrotoxicityน้อย และไม่มี radiation

exposure จาก MRI ที่มีผลต่อการพยากรณ์โรคและการติดตามอาการ


CHAPTER

5

54

ข้อมูลจาก MRI ที่มีความสัมพันธ์กับพยากรณ์ ได้แก่ (8, 9)

- right ventricular size โดย right ventricular end-diastolic volume index >

84 mL/m2 และ right ventricular systolic volume < 25 mL/m2 มีความ

สัมพันธ์กับอัตราการเสียชีวิต และการตอบสนองต่อการรักษาที่ไม่ดี

- left ventricular end-diastolic volume < 40 mL/m2 มีความสัมพันธ์กับอัตรา

การเสียชีวิต และการตอบสนองต่อการรักษาที่ไม่ดี

- pulmonary arterial stiffness โดยวัดจาก relative cross-sectional area change

(CAC) ของ pulmonary artery ระหว่าง systolic และ diastolic phase ซึ่งอาจ

เรียกว่า pulmonary distensibility

CAC = systolic area - diastolic area x 100% systolic area

และพบว่าผู้ป่วยที่มี CAC น้อยกว่าร้อยละ 16 มีอัตราการเสียชีวิตสูงกว่า

นอกจากนี้ยังมีการศึกษาที่พบว่ามีความสัมพันธ์ระหว่าง CAC กับ acute vasodilator

โดยกลุ่มที่ CAC น้อยกว่าร้อยละ 10 จะเป็นกลุ่มที่เป็น non responder (sensitivity 100%,

specificity 56 %)

การตรวจด้วย MRI ด้วยเทคนิค cine phase contrast imaging สามารถประเมิน

pulmonary blood velocity and flow ซึ่งอาจมีประโยชน์ในการติดตาม hemodynamic ในผู้

ป่วยที่มี poor echo image

การตรวจ MRI ด้วยเทคนิค Delayed enhancement (DCE) ซึ่งเป็นเทคนิคที่ใช้

gadolinium enhancement ซึ่งสามารถจะตรวจพบกล้ามเนื้อหัวใจที่มีความผิดปกติ เช่น

myocardial fibrosis โดยพบว่าปริมาณของ DCE ในกล้ามเนื้อ มีความสัมพันธ์กับ right

ventricular function ที่ลดลง

การใช้ MRI ในการติดตามการรักษานั้นยังมีข้อมูลจำกัด มีการศึกษาในผู้ป่วยที่ได้

continuous intravenous epoprostenol พบว่าผู้ป่วยมี right ventricular stroke volume ดี

ขึ้น peripheral vascular resistance ลดลง ถึงแม้ว่า mPAP จะไม่เปลี่ยนแปลง และการ

เปลี่ยนแปลงของ right ventricular stroke volume ที่เพิ่มขึ้นสัมพันธ์กับการเพิ่มขึ้นของ

6MWD

Computerized tomography (CT)

CT สามารถให้ข้อมูลของ structure และ function ได้เช่นเดียวกับ MRI และยังให้

ข้อมูลของ pulmonary vascular artery, lung parenchymal lesion ซึ่งมีความสำคัญในการ



CHAPTER

5

55

วินิจฉัยโรคที่เป็นสาเหตุของ PAH อย่างไรก็ตาม เนื่องจากการทำ CT จะมีข้อเสียในเรื่องการ

เกิด contrast-induced nephrotoxicity และ radiation exposure จึงนำมาใช้ในการติดตาม

การรักษาน้อย (8)

Biomaker

Natriuretic peptide เป็น hormone ที่หลั่งจาก cardiac myocardial เมื่อเกิด wall

stress โดย natriuretic peptide ที่มีข้อมูลมาก คือ atrial natriuretic peptide (ANP) ซึ่ง

หลั่งออกมาจาก atrium และ B-type natriuretic peptide (BNP) ซึ่งแหล่งสำคัญคือหัวใจ

ห้องล่าง ระดับ BNP และ N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) มีความ

สัมพันธ์กับการเกิด right ventricular dysfunction

นอกจากนี้ระดับ ANP, BNP หรือ NT-proBNP ที่สูงขึ้นมีความสัมพันธ์กับอัตราการ

เสียชีวิต (4)

Cardiac troponin เป็น marker ของ myocardial necrosis ที่สัมพันธ์กับการเกิด right

ventricular dysfunction พบว่าระดับ cardiac troponin ที่สูงขึ้นสัมพันธ์กับอัตราการ

เสียชีวิต (5)

การติดตามการรักษา

เนื่องจากการดำเนินโรคในผู้ป่วยกลุ่มนี้มีความแตกต่างกัน การติดตามจึงขึ้นกับลักษณะ

การดำเนินโรคและความรุนแรงในผู้ป่วยแต่ละราย ดังตารางที่ 3

ตารางที่ 3 แนวทางการติดตามการรักษาในผู้ป่วย PAH

การประเมิน ผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงต่ำ (พยากรณ์โรคดี)

ผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูง (พยากรณ์โรคไม่ดี)

ความถี่ในการติดตาม ทุก 3-6 เดือน ทุก 1-3 เดือน

FC ทุกครั้ง ทุกครั้ง

6MWT ทุกครั้ง ทุกครั้ง

Echo ทุก 1 ปี ทุก 6-12 เดือน

BNP/NT-proBNP ไม่มีข้อมูล ไม่มีข้อมูล

RHC เมื่ออาการมากขึ้น ทุก 6-12 เดือน และเมื่ออาการมากขึ้น

ดัดแปลงจาก reference 7 [FC: Functional class, 6MWT: 6-minute walk test,

Echo: echocardiography, BNP: B-type natriuretic peptide, NT-proBNP: N-terminal

pro-brain natriuretic peptide, RHC: right heart catheterization]


CHAPTER

5

56


1. D’Alonzo GE, Barst RJ, Ayres SM, Bergofsky EH, Brundage BH, Detre KM, et al. Survival in

patients with primary pulmonary hypertension. Results from a national prospective registry.

Ann Intern Med 199; 115(5):343-349.

2. Miyamoto S, Nagaya N, Satoh T, Kyotani S, Sakamaki F, Fujita M, et al. Clinical correlates

and prognostic significance of six-minute walk test in patients with primary pulmonary

hypertension. Comparison with cardiopulmonary exercise testing. Am J Respir Crit Care Med

2000; 161(2 Pt 1):487-492.

3. Wensel R, Opitz CF, Anker SD, Winkler J, Hoffken G, Kleber FX, et al. Assessment of

survival in patients with primary pulmonary hypertension: importance of cardiopulmonary

exercise testing. Circulation 2002; 106(3):319-324.

4. Fijalkowska A, Kurzyna M, Torbicki A, Szewczyk G, Florczyk M, Pruszczyk P, et al. Serum N-

terminal brain natriuretic peptide as a prognostic parameter in patients with pulmonary

hypertension. Chest 2006; 129(5):1313-1321.

5. Torbicki A, Kurzyna M, Kuca P, Fijalkowska A, Sikora J, Florczyk M, et al. Detectable serum

cardiac troponin T as a marker of poor prognosis among patients with chronic precapillary

pulmonary hypertension. Circulation 2003; 108(7):844-848.

6. Hinderliter AL, Willis PWt, Barst RJ, Rich S, Rubin LJ, Badesch DB, et al. Effects of long-

term infusion of prostacyclin (epoprostenol) on echocardiographic measures of right

ventricular structure and function in primary pulmonary hypertension. Primary Pulmonary

Hypertension Study Group. Circulation 1997; 95(6):1479-1486.

7. Sitbon O, Humbert M, Nunes H, Parent F, Garcia G, Herve P, et al. Long-term intravenous

epoprostenol infusion in primary pulmonary hypertension: prognostic factors and survival. J

Am Coll Cardiol 2002; 40(4):780-788.






Am Coll Cardiol 2009; 53(17):1573-1619.

9. Benza R, Biederman R, Murali S, Gupta H. Role of cardiac magnetic resonance imaging in

the management of patients with pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2008;

52(21):1683-1692.

10. Henkens IR, Gan CT, van Wolferen SA, Hew M, Boonstra A, Twisk JW, et al. ECG

monitoring of treatment response in pulmonary arterial hypertension patients. Chest 2008;

134(6):1250-1257.

CHAPTER 6


ในโรคเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน

(Pulmonary Arterial Hypertension Associated

with Connective Tissue Diseases)



CHAPTER

6

58

บทนำ (Introduction)

ภาวะความดันหลอดเลือดแดงปอดสูง (pulmonary arterial hypertension: PAH) เป็น

ความผิดปกติที่เกิดจากการมีความดันในหลอดเลือดแดงปอดสูงกว่าปกติ โดยกำหนดที่ค่า

ความดันเฉลี่ยหลอดเลือดแดงปอด (mean pulmonary arterial pressure: mPAP) มีค่า

มากกว่า 25 mmHg ในขณะพัก หรือมากกว่า 30 mmHg ในขณะออกกำลังกาย (1) ทำให้

หัวใจห้องล่างขวาทำงานหนักกว่าปกติ และนำไปสู่ภาวะหัวใจล้มเหลว ภาวะ PAH นี้เป็นที่

รู้จักกันมานานแล้ว แต่ส่วนใหญ่มักเป็นจากการที่ไม่ทราบสาเหตุ (idiopathic pulmonary

arterial hypertension : iPAH) หรือพบร่วมกับภาวะความผิดปกติของหัวใจห้องซ้าย (left

heart disease), พบร่วมกับความผิดปกติของปอด (chronic lung disease or chronic

hypoxemia), หรือพบร่วมกับการเกิดลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดแดงปอด (chronic

pulmonary thromboembolism) ในอดีตภาวะ PAH ในผู้ป่วยโรคเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน

(connective tissue diseases) ไม่ค่อยได้รับความสนใจมากนัก สังเกตได้จากรายงานทาง

การแพทย์ที่มีการกล่าวถึงภาวะ PAH ในผู้ป่วยกลุ่มนี้ค่อนข้างน้อย แต่ในปัจจุบันพบว่าภาวะ

PAH เป็นภาวะที่พบได้ใม่น้อยในกลุ่มผู้ป่วยโรคเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน และเป็นสาเหตุของการ

เสียชีวิตที่สำคัญ โดยเฉพาะในกลุ่มผู้ป่วยโรคหนังแข็ง (scleroderma หรือ systemic

sclerosis) (2, 3)

อุบัติการณ์ (Incidence)

อุบัติการณ์ภาวะ PAH ในผู้ป่วยกลุ่มโรคเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน เช่น โรคหนังแข็ง โรคลูปัส

(systemic lupus erythematosus) โรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ (rheumatoid arthritis) และ

โรคเนื้อเยื่อเกี่ยวพันผสม (mixed connective tissue disease) ส่วนใหญ่เป็นรายงานจาก

ต่างประเทศ โดยพบอุบัติการณ์ที่ต่างกันออกไป ทั้งนี้เนื่องจากลักษณะของโรค กลุ่มผู้ป่วยที่

ทำการศึกษา เชื้อชาติ วิธีการศึกษา และวิธีการวัดค่า pulmonary arterial pressure (PAP)

โดยทั่วไปแล้วพบอุบัติการณ์สูงสุดในกลุ่มผู้ป่วยโรคหนังแข็ง ซึ่งพบได้ตั้งแต่ร้อยละ 9 ถึง

ร้อยละ 60 และพบได้บ่อยในกลุ่มผู้ป่วยโรคหนังแข็งชนิดเป็นจำกัดที่ (limited scleroderma)

มากกว่าชนิดกระจายทั่วไป (diffused scleroderma) (4-7) ประมาณ 1 ใน 3 ของผู้ป่วยโรค

หนังแข็งที่มีภาวะ PAH จะพบภาวะ interstitial lung disease หรือปอดเป็นพังผืด

(pulmonary fibrosis) ร่วมด้วย รายงานจากหน่วยโรคข้อและรูมาติสซั่ม ภาควิชา

อายุรศาสตร์ คณะแพทยศาสตร์มหาวิทยาลัยเชียงใหม่ พบอุบัติการณ์ภาวะ PAH ในผู้ป่วย

โรคหนังแข็งที่มีอาการเหนื่อย โดยการตรวจด้วยคลื่นเสียงสะท้อนหัวใจความถี่สูง:

echocardiography: Echo) พบอุบัติการณ์ ร้อยละ 60 และพบ interstitial lung disease

ร่วมด้วยถึงร้อยละ 60 (8) เป็นที่น่าสนใจว่าผู้ป่วยโรคหนังแข็งที่มีภาวะ PAH จะมีอัตราการ

เสียชีวิตสูง โดยมีอัตราการรอดชีวิตที่ 2 ปี เท่ากับร้อยละ 40 เปรียบเทียบกับร้อยละ 50

ในกลุ่มผู้ป่วย iPAH (9, 10)

ภาวะความดันหลอดเลือดแดงปอดสูงในโรคเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน

(Pulmonary Aarterial Hypertension Associated with Connective Tissue Diseases)


CHAPTER

6

59

อบุตักิารณภ์าวะ PAH พบไดป้ระมาณรอ้ยละ 4-14 ในผูป้ว่ยโรคลปูสั (11, 12), รอ้ยละ 50

ในผู้ป่วยโรคเนื้อเยื่อเกี่ยวพันผสม (13), และร้อยละ 21 ในผู้ป่วยโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ (14)

Tips ประมาณ 1 ใน 3 ของผู้ป่วยโรคหนังแข็งที่มีภาวะ PAH จะพบภาวะ

interstitial lung disease หรือปอดเป็นพังผืด (pulmonary fibrosis)

ร่วมด้วย

กลไกการเกิดภาวะ PAH ในโรคเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน (Pathogenesis)

สาเหตุที่แท้จริงของการเกิดภาวะ PAH ในผู้ป่วยโรคเนื้อเยื่อเกี่ยวพันยังไม่เป็นที่

ทราบแน่ชัด แต่จากการศึกษาได้พบมีปัจจัยที่มีส่วนเกี่ยวข้องหลายประการ (ตารางที่ 1)

ปัจจัยเหล่านี้ได้แก่

ตารางที่ 1. สาเหตุภาวะ PAH ในโรคเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน

1. ความผิดปกติที่ปอด – interstitial lung disease, pulmonary fibrosis

2. ความผิดปกติที่หัวใจ – cardiac dysfunction, myocarditis

3. การเกิดลิ่มเลือดในหลอดเลือด – pulmonary artery thromboembolism, pulmonary

venous occlusion

4. ความผิดปกติในออโตแอนติบอดี – anti-endothelial cell antibody, anti-phospholipid

antibody, anti-topoisomerase II antibody, etc

5. ความผิดปกติของหลอดเลือด – pulmonary vasculitis, pulmonary Raynaud’s

phenomenon, endothelial dysfunction

6. การเพิ่มขึ้นของสารกระตุ้นหลอดเลือดหดตัว – endothelin-1, serotonin, angiotensin II

7. การลดลงของสารขยายตัวหลอดเลือด – nitric oxide, prostacycline

8. ภาวะหลอดเลอืดมกีารบาดเจบ็ – มกีารเพิม่ขึน้ของ thrombomodulin และ von Willibrand’s

factor

9. ความผิดปกติทางพันธุกรรม - ?BMPR2, ?ALK-1, TGFβ SNPs , fibrillin-1 SNPs


CHAPTER

6

60

1. ความผิดปกติที่ปอด (Underlying lung parenchymal disease) พบว่าผู้ป่วย

โรคเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน โดยเฉพาะโรคหนังแข็งจะมีความผิดปกติที่ปอดร่วมด้วยบ่อย โดยความ

ผิดปกติที่พบได้บ่อยที่สุด คือ interstitial lung disease ซึ่งผลที่ตามมาคือการก่อให้

pulmonary fibrosis และเป็นผลให้เกิดภาวะ PAH ตามมา กลไกนี้ใช้อธิบายการพบภาวะ

PAH ที่พบร่วมกับ pulmonary fibrosis ในผู้ป่วยโรคหนังแข็ง (15)

2. ความผิดปกติที่หัวใจ (Cardiac dysfunction) กลไกนี้ใช้อธิบายการเกิดภาวะ

PAH อันเป็นผลจากความผิดปกติของหัวใจ เช่น ภาวะกล้ามเนื้อหัวใจอักเสบ (myocarditis)

ที่พบได้ในผู้ป่วยโรคลูปัสหรือโรคกล้ามเนื้ออักเสบทั่วตัว หรือในผู้ป่วยโรคหนังแข็งที่ทำให้มใีย

พงัผดืสะสมทีเ่นือ้เยือ่หวัใจ เกดิภาวะ diastolic dysfunction ทำใหเ้กดิภาวะ PAH ตามมา(16-18)

3. การเกิดลิ่มเลือดในหลอดเลือด (Pulmonary thromboembolism) กลไกนี้ใช้

อธิบายการเกิดภาวะ PAH ในผู้ป่วยที่มี lupus anticoagulant หรือ anti-phospholipid

antibody ซึ่งเป็นแอนติบอดีที่ส่งเสริมการเกิดลิ่มเลือดในหลอดเลือด โดยเฉพาะลิ่มเลือดที่

หลอดเลือดดำที่ขาแล้วหลุดไปยังปอด (19) เป็นที่น่าสังเกตว่าผู้ป่วยโรคลูปัสหรือผู้ป่วยกลุ่ม

anti-phospholipid syndrome ถึงแม้ว่าจะมีอุบัติการณ์การตรวจพบ anti-phospholipid

antibody ในเลือดสูง แต่ก็พบภาวะ PAH ที่เกิดจากลิ่มเลือดอุดตันที่หลอดเลือดแดงปอด

(chronic thromboembolic pulmonary hypertension: CTEPH) เองได้น้อย นอกจากนี้พบ

รายงาน pulmonary venous occlusion เป็นสาเหตุของภาวะ PAH ในผู้ป่วยโรคเนื้อเยื่อ

เกี่ยวพันผสม และโรคหนังแข็ง (20, 21)

4. ความผิดปกติในออโตแอนติบอดี (Abnormal autoantibodies) และระบบ

ภูมิคุ้มกันของร่างกาย (Abnormal immune system) จากการตรวจพบว่าผู้ป่วย iPAH

สามารถตรวจพบแอนตินิวเคลียร์แอนติบอดี (antinuclear antibody – ANA) ในจำนวนไม่

น้อย และผู้ป่วยโรคเนื้อเยื่อเกี่ยวพันหลายรายมีอาการแสดงของภาวะ PAH เป็นอาการนำ

ก่อนที่จะเป็นโรคเนื้อเยื่อเกี่ยวพันเฉพาะ (22) ทำให้เชื่อว่าออโตแอนติบอดีเหล่านี้น่าจะมี

บทบาทในการเกิดโรค ได้มีการตรวจพบแอนติบอดีหลายชนิดที่สัมพันธ์กับภาวะ PAH ในโรค

เนื้อเยื่อเกี่ยวพัน แอนติบอดีเหล่านี้ได้แก่ anti-U3-RNP ในผู้ป่วยโรคหนังแข็งและโรคลูปัส (23,

24), anti-endothelial antibody ในผู้ป่วยโรคหนังแข็งและโรคลูปัส (25, 26), anti-histone และ

anti-centromere antibody ในผู้ป่วยโรคหนังแข็ง (27), และ anti-topoisomerase II ในผู้ป่วย

โรคหนังแข็ง (28) เป็นต้น

นอกจากนี้การศึกษาในระดับเซลล์พบว่าผู้ป่วยภาวะ PAH ที่พบร่วมกับโรคเนื้อเยื่อเกี่ยว

พันนั้น จะมีความผิดปกติในระดับ CD4+ T-cell ร่วมด้วย โดยพบว่าจำนวน CD4+ T-cell,

CD4+/CD8+ T-cell ratio หรือจำนวน CD4+CD25+ (Treg) มีจำนวนลดลง รวมทั้งมีการ

กระตุ้นการทำงานของ B-cell เกิดขึ้น (29) สิ่งเหล่านี้สนับสนุนว่าบทบาททางระบบอิมมูนมีผล

ต่อการเกิดภาวะ PAH




CHAPTER

6

61

5. ความผิดปกติของหลอดเลือด (Vascular abnormality) พบรายงานภาวะหลอด

เลือดแดงปอดอักเสบ (pulmonary vasculitis) ได้ในผู้ป่วยโรคลูปัส, โรค Behcet’s และโรค

Takayasu’s arteritis (30-32) ซึ่งก่อให้เกิดภาวะ PAH ได้ การพบภาวะ Raynaud’s ในผู้ป่วย

โรคลูปัส โรคหนังแข็ง และโรคเนื้อเยื่อเกี่ยวพันอื่นๆ ที่มีภาวะ PAH ได้ถึงร้อยละ 75 (4, 11, 33)

ในขณะที่ผู้ป่วย iPAH จะพบได้เพียงร้อยละ 10-15 (34) ทำให้เชื่อว่าความผิดปกติใน vascular

tone (pulmonary Raynaud’s) น่าจะเป็นปัจจัยหนึ่งที่ก่อให้เกิดภาวะ PAH โดยความผิด

ปกติใน vascular tone ที่เกิดขึ้นน่าจะเป็นผลจากความผิดปกติของเซลล์บุหลอดเลือด

(endothelial dysfunction) ซึ่งความผิดปกตินี้พบได้เด่นชัดในผู้ป่วยภาวะ PAH ในโรค

เนื้อเยื่อเกี่ยวพันมากกว่าในผู้ป่วย iPAH (35)

การศึกษาทางพยาธิวิทยาพบว่า ผู้ป่วย PAH ในกลุ่มโรคเนื้อเยื่อเกี่ยวพันจะมีความผิด

ปกติที่หลอดเลือดดำ (veins และ preseptal venules), มีการเกิดใยพังผืดที่หลอดเลือด

(intimal fibrosis), หลอดเลือดอุดตัน (thrombotic lesion) และมีการอักเสบของหลอดเลือด

(perivascular infiltration) มากกว่ากลุ่มผู้ป่วย iPAH อย่างชัดเจน (36) ซึ่งอาจเป็นสิ่งที่

อธิบายได้ว่าทำไมผู้ป่วย PAH ในกลุ่มโรคเนื้อเยื่อเกี่ยวพันมีการตอบสนองต่อการรักษาได้ไม่

ดีเช่นผู้ป่วย iPAH

6. การเพิ่มขึ้นของสารกระตุ้นหลอดเลือด (Increase vascular reactivity

substance) endothelin-1 เป็นสารที่มีคุณสมบัติในการกระตุ้นหลอดเลือดแดงหดตัว พบ

ปริมาณ endothelin-1 เพิ่มสูงขึ้นในผู้ป่วย PAH ทั้งชนิด iPAH และในผู้ป่วยโรคเนื้อเยื่อเกี่ยว

พัน โดยเฉพาะผู้ป่วยโรคลูปัสและโรคหนังแข็ง (37, 38) พบว่าระดับ endothelin-1 ที่สูงขึ้นมี

ความสัมพันธ์กับภาวะความดันหลอดเลือดแดงปอดที่สูงขึ้นและอัตราการเสียชีวิต นอกจากนี้

ยังพบว่าระดับสาร serotonin ซึ่งมีคุณสมบัติในการกระตุ้นเซลล์กล้ามเนื้อหลอดเลือดหดตัวมี

ระดับเพิ่มสูงขึ้นในผู้ป่วยโรคหนังแข็ง และพบว่าระดับ pulmonary capillary endothelium

angiotensin converting enzyme มีค่าลดลง ทำให้เชื่อว่าบทบาทของ angiotensin system

มีบทบาทในการเกิดโรค (39, 40)

7. การลดลงของสารขยายตัวหลอดเลือด (Decrease vasodilator substance)

พบว่ามีการลดลงของ nitric oxide synthase และ prostacyclin synthase ที่ทำหน้าที่สร้าง

สารขยายตัวหลอดเลือดที่สำคัญ ได้แก่ nitric oxide (NO) และ prostacyclin (41, 42)

8. หลอดเลือดได้รับการบาดเจ็บ (Vascular injury) มีหลักฐานที่บ่งบอกถึงการที่

หลอดเลือดได้รับการบาดเจ็บ ได้แก่ การตรวจพบ thrombomodulin และ von Willibrand’s

factor มีค่าเพิ่มขึ้น ซึ่งสารทั้งสองชนิดนี้มีความสัมพันธ์กับการที่หลอดเลือดได้รับการบาดเจ็บ (43, 44)


CHAPTER

6

62

9. ความผิดปกติทางพันธุกรรม (Genetic factor) ความผิดปกติทางพันธุกรรมมีส่วน

สัมพันธ์กับการเกิด iPAH โดยเฉพาะในกลุ่มที่เป็นครอบครัว (familial type) โดยพบความผิด

ปกติของยีน bone morphogenetic protein receptor type II (BMPR2) ซึ่งเป็นสมาชิกในกลุ่ม

TGFβ สูงถึงร้อยละ 50 ในผู้ป่วยเหล่านี้ และยังพบความผิดปกติของยีน activin like kinase-1

(ALK-1) ด้วย แต่เป็นที่น่าสนใจว่าความผิดปกติของยีนทั้ง 2 ชนิดนี้ไม่ได้พบในผู้ป่วยโรคเนื้อเยื่อ

เกี่ยวพันที่มี PAH ร่วมด้วย (45, 46) แต่มีรายงานการพบความผิดปกติของ TGFβ และ fibrillin-1

SNPs ในผู้ป่วยโรคหนังแข็ง (47, 48)

ลักษณะทางคลินิก (Clinical manifestation)

อาการและอาการแสดงทางคลินิกของภาวะ PAH ในผู้ป่วยโรคเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน จะ

เหมือนกับกลุ่มผู้ป่วย iPAH โดยในระยะแรกผู้ป่วยอาจไม่มีอาการ เนื่องจากหัวใจยังทำการ

บีบตัวสู้ต่อ PAP ที่เพิ่มขึ้นได้ แต่เมื่อ PAP สูงมากยิ่งขึ้น ผู้ป่วยจะเริ่มมีอาการที่เป็นผลจาก

การขนส่งออกซิเจนและการทำงานของหัวใจลดลง โดยอาการเริ่มต้นคือ อาการเหนื่อยง่าย

ขณะที่ออกกำลังกาย และเมื่อเป็นมากขึ้น ผู้ป่วยจะเริ่มมีอาการเหนื่อยง่ายขึ้น ทำงานได้เพียง

เล็กน้อยก็เหนื่อย ไปจนกระทั่งอยู่เฉยๆ ก็เหนื่อย ผู้ป่วยอาจมีอาการใจสั่น แน่นหน้าอก หน้า

มืด หรือเป็นลม ทั้งนี้อาจเป็นผลจากการที่หัวใจไม่สามารถบีบส่งเลือดผ่านไปยังปอดได้เพียง

พอ ซึ่งในระยะนี้จะเป็นสัญญาณอันตรายที่ต้องให้ความสนใจเป็นพิเศษ ในระยะท้ายผู้ป่วย

บางรายอาจมีอาการไอเป็นเลือดได้

การตรวจร่างกายในระยะแรกอาจไม่พบความผิดปกติที่ชัดเจน (ในกรณีที่ผู้ป่วยมีอาการ

ไม่มาก และ PAP สูงไม่มาก) แต่เมื่อ PAP สูงมากขึ้น การตรวจร่างกายอาจฟังได้เสียงหัวใจ

P2 ดังขึ้น, คลำได้เสียงปิดลิ้นหัวใจ pulmonic ที่บริเวณ pulmonic valvular area, ตรวจพบ

left parasternal lift, และฟังได้เสียงลิ้นหัวใจ tricuspid หรือ pulmonic รั่ว ในรายที่เป็นมาก

และเริ่มมีอาการหัวใจห้องขวาล้มเหลว จะพบหลอดเลือดดำ jugular โป่งพอง ตับโต ตรวจ

hepatojugular reflex ให้ผลบวก และพบขาบวม เป็นต้น

อนึ่ง เนื่องจากผู้ป่วยโรคเนื้อเยื่อเกี่ยวพันอาจมีความผิดปกติในระบบอื่นๆ ร่วม เช่น

ความผิดปกติในระบบหัวใจ (ความดันโลหิตสูง หรือกล้ามเนื้อหัวใจอักเสบ หรือหัวใจห้องซ้าย

ทำงานผิดปกติ) หรือมีภาวะไตอักเสบที่ทำให้ผู้ป่วยบวมร่วมด้วย ดังนั้น การตรวจร่างกาย

เพื่อหาอาการแสดงของภาวะหัวใจห้องขวาทำงานมากกว่าปกติและล้มเหลว จึงเป็นการยาก

เนื่องจากอาการและอาการแสดงอาจปะปนกันทำให้การวินิจฉัยยาก




CHAPTER

6

63

การสืบค้นเพื่อการวินิจฉัย (Investigations)

ผู้ป่วยกลุ่มโรคเนื้อเยื่อเกี่ยวพันส่วนใหญ่ที่มีภาวะ PAH มักไม่ค่อยได้รับการวินิจฉัย

ตั้งแต่ต้น ทั้งนี้เนื่องจากผู้ป่วยมักจะมีอาการ และอาการแสดงในระบบอื่น ทำให้แพทย์ผู้ดูแล

ไม่ได้ให้ความสนใจเท่าที่ควรจนกระทั่งผู้ป่วยมีอาการมากแล้ว

การตรวจทางห้องปฏิบัติการเพื่อสืบค้นภาวะ PAH ในผู้ป่วยโรคเนื้อเยื่อเกี่ยวพันมี

หลักการและวิธีการเช่นเดียวกับการสืบค้นภาวะ iPAH ได้แก่ การตรวจภาพรังสีทรวงอก

(chest x-ray), การตรวจคลื่นไฟฟ้าหัวใจ (electrocardiogram), การตรวจด้วยคลื่นเสียง

สะท้อนหัวใจความถี่สูง (echocardiography), การตรวจ ventilation-perfusion lung scan

เพื่อวินิจฉัยแยกโรคผู้ป่วย CTEPH, การตรวจ computerized tomography ของทรวงอก ทั้ง

ชนิด high resolution computerized tomography และชนิด spiral chest tomography,

การทำ pulmonary angiography เพื่อยืนยันภาวะ pulmonary embolism, การทำ

pulmonary function test เพื่อวินิจฉัยภาวะ chronic obstructive pulmonary disease, และ

การวัดระดับ carbon monoxide diffusing capacity (DLCO) และระดับ n-terminal pro-

brain natriuretic peptide (NT-proBNP) จะช่วยในการวินิจฉัยและประเมินความรุนแรงของ

โรคได้ ซึ่งรายละเอียดของข้อบ่งชี้ ข้อจำกัดในการตรวจแต่ละอย่างจะไม่ขอกล่าวในราย

ละเอียดในที่นี้

ในผู้ป่วยโรคหนังแข็งที่มักจะมีภาวะ pulmonary fibrosis ร่วมด้วย การวินิจฉัยว่าภาวะ

PAH เกิดจากความผิดปกติที่หลอดเลือดแดงปอดเอง หรือเป็นผลจาก pulmonary fibrosis

เป็นเรื่องที่จำเป็นและอาจมีผลต่อการพิจารณาให้การรักษา ถึงแม้ว่าการตรวจ high

resolution computerized tomography ที่ปอดจะให้การวินิจฉัยภาวะ pulmonary fibrosis

ได้ แต่การตรวจดังกล่าวมีค่าใช้จ่ายสูง การตรวจ pulmonary function test ในผู้ป่วยกลุ่มนี้

จึงอาจใช้เป็นการตรวจคัดกรองและใช้แยกได้ โดยพบว่าผู้ป่วยโรคหนังแข็งที่มีภาวะ PAH ที่

เป็นผลจากความผิดปกติของหลอดเลือดจะมีการทำงานของปอดปกติ จึงทำให้การตรวจ

forced expiratory volume in 1 second (FEV1) มีค่าปกติ ในขณะที่ค่า DLCO มีค่าลดลง

อย่างมาก ทำให้อัตราส่วนระหว่าง FEV1/DLCO มีค่าสูงขึ้น (มากกว่า 1.8) ในขณะที่ผู้ป่วย

กลุ่มที่มี pulmonary fibrosis จะมีการลดลงของ FEV1 ร่วมด้วยในสัดส่วนที่ใกล้เคียงกับ

DLCO ที่ลดลง ทำให้อัตราส่วนระหว่าง FEV1/DLCO ยังคงมีค่าใกล้เคียง 1 (49)

การรักษา (Treatment)

เนื่องจากภาวะ PAH ที่เกิดขึ้นในโรคเนื้อเยื่อเกี่ยวพันแต่ละชนิดอาจเกิดจากกลไกที่

ต่างกัน ดังนั้น แนวทางการรักษาภาวะ PAH ในผู้ป่วยกลุ่มนี้จึงแตกต่างกันออกไป ขึ้นอยู่กับ

สาเหตุที่ก่อให้เกิดภาวะ PAH เป็นหลัก อย่างไรก็ตาม ในส่วนของการรักษาเพื่อลด PAP ยัง


CHAPTER

6

64

คงอิงตามเกณฑ์การรักษา iPAH เป็นหลัก ซึ่งโดยทั่วไปจะให้การรักษาเมื่อผู้ป่วยเริ่มมีอาการ

เข้าได้กับ NYHA functional class II หรือมากกว่า

จุดประสงค์หลักของการรักษาภาวะ PAH ก็เพื่อพยายามทำให้ PAP ลดลงกลับมาสู่

ระดับปกติให้มากที่สุด แต่พบว่า PAP ที่ลดลงไม่ค่อยสัมพันธ์กับอาการทางคลินิกที่ดีขึ้น

ดังนั้นในการศึกษาทั่วไปจึงนิยมใช้การเปลี่ยนแปลงใน functional class (FC) หรือการวัด

ระยะที่เดินได้ใน 6 นาที (6-min walk test: 6MWT) มากกว่า แต่ไม่นานมานี้พบว่าการใช้

6MWT ที่มักใช้เป็นการประเมินมาตรฐานในกลุ่มผู้ป่วย iPAH อาจจะไม่เหมาะกับผู้ป่วยโรค

หนังแข็ง ทั้งนี้เนื่องจากผู้ป่วยโรคหนังแข็งมีความผิดปกติในกล้ามเนื้อ ข้อ และผิวหนัง ทำให้

การเคลื่อนไหวร่างกายเป็นไปไม่ได้เต็มที่ (50) จึงเป็นที่น่าสนใจว่าการใช้ 6MWT ในการ

ประเมินจะเหมาะกับผู้ป่วยโรคกลุ่มเนื้อเยื่อเกี่ยวพันกลุ่มอื่นๆ ด้วยหรือไม่

โดยทั่วไปการรักษาภาวะ PAH ในผู้ป่วยโรคเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน สามารถแบ่งออกได้เป็น

4 ส่วน คือ

1. การรักษาพื้นฐานทั่วไป (Basic therapy)

2. การรักษาจำเพาะสำหรับโรคเนื้อเยื่อเกี่ยวพันพื้นฐาน (Treatment of underlying

connective tissue diseases)

3. การรักษาด้วยยาที่สามารถลด PAP (Drugs that reduced pulmonary arterial

pressure)

4. การรักษาด้วยยากดภูมิคุ้มกัน (Immunosuppressive drugs)

การรักษาพื้นฐานทั่วไป (Basic therapy)

การรักษาพื้นฐานสำหรับภาวะ PAH ประกอบไปด้วย การปรับเปลี่ยนพฤติกรรมใน

การดำเนินชีวิต โดยพยายามทำงานให้เหมาะสม ไม่ออกแรงหรือออกกำลังมากเกินไปจนทำ

ให้รู้สึกเหนื่อยมาก เมื่อมีอาการมึนศีรษะ หน้ามืด หรือเป็นลม หรือรู้สึกเหนื่อยอย่างรุนแรง

ขณะทำงานจะเป็นอาการบ่งชี้ว่าหัวใจเริ่มจะทำงานไม่ไหว และอาจนำไปสู่ภาวะหมดสติหรือ

เสียชีวิตได้ ควรหยุดพัก ควรเตรียมออกซิเจนไว้ที่บ้านหรือที่ทำงานและใช้เมื่อมีอาการเหนื่อย

ในรายที่มีอาการมากและมีภาวะหัวใจห้องขวาล้มเหลวอาจพิจารณาให้ยาขับปัสสาวะ แต่การ

จุดประสงค์หลักของการรักษาภาวะ PAH ก็เพื่อพยายามทำให้ PAP

ลดลงกลับมาสู่ระดับปกติให้มากที่สุด แต่พบว่า PAP ที่ลดลงไม่ค่อย

สัมพันธ์กับอาการทางคลินิกที่ดีขึ้น

Tips




CHAPTER

6

65

ให้ยาขับปัสสาวะมากเกินไปก็เป็นข้อควรระวัง เนื่องจากอาจทำให้ปริมาณเลือดในหัวใจห้องข

วาลดต่ำลงจนไม่สามารถบีบผ่านปอดไปยังหัวใจห้องซ้ายได้ การให้ยากระตุ้นการบีบตัวของ

หัวใจ เช่น การใช้ยา digoxin ยังมีข้อถกเถียงกันอยู่ว่าจะได้ประโยชน์จริงหรือไม่ ในรายที่มี

PAP สูงมากและมีอาการเหนื่อยมากควรพิจารณาให้ยาป้องกันการแข็งตัวของเลือด ซึ่งการ

รักษาด้วยวิธีการเหล่านี้มีแนวทางที่ค่อนข้างชัดเจน จะไม่กล่าวในรายละเอียดในที่นี้

การรักษาจำเพาะสำหรับโรคเนื้อเยื่อเกี่ยวพันพื้นฐาน (Treatment of

underlying connective tissue diseases)

การรักษาจำเพาะสำหรับโรคเนื้อเยื่อเกี่ยวพันพื้นฐาน หมายถึง การรักษาความผิด

ปกติที่เกิดขึ้นในโรคเนื้อเยื่อเกี่ยวพันที่อาจเป็นสาเหตุนำไปสู่การเกิด PAH สิ่งเหล่านี้ได้แก่

1. ภาวะ interstitial pneumonitis และ pulmonary fibrosis ทั้งสองภาวะนี้พบได้

บ่อยในผู้ป่วยโรคหนังแข็ง และสามารถพบได้ในโรคลูปัส โรคเนื้อเยื่อเกี่ยวพันผสม และโรค

ข้ออักเสบรูมาตอยด์ ผู้ป่วยจะมีอาการไอแห้งๆ และมักมีอาการเหนื่อยหอบร่วมด้วย ผู้ป่วย

อาจมีไข้ต่ำๆ การวัดปริมาณออกซิเจนในเลือด และปริมาณความอิ่มตัวของออกซิเจน

(oxygen saturation: SpO2) จะมีค่าต่ำลง การตรวจภาพรังสีทรวงอกจะพบลักษณะ

interstitial pneumonitis ซึ่งสามารถยืนยันได้ด้วยการตรวจ high resolution computerized

tomography ที่บริเวณทรวงอก พบว่าการให้ยาคอร์ติโคสเตียรอยด์ในขนาดสูง (0.5-1.0 mg/

kg/day) ร่วมกับการใช้ยา cyclophosphamide จะช่วยรักษาภาวะ interstitial pneumonitis

ได้ดี นอกจากจะช่วยลดขนาดของยาคอร์ติโคสเตียรอยด์ได้แล้ว ยังพบว่าสามารถป้องกันการ

เกิด pulmonary fibrosis ซึ่งเป็นสาเหตุสำคัญของภาวะ PAH ได้ รวมทั้งคงหน้าที่การทำงาน

ของปอดได้ (51, 52) แต่เป็นที่น่าสังเกตว่าการทำ meta-analysis กลับพบว่าการใช้

cyclophosphamide ไม่ได้ประโยชน์ในการรักษาภาวะปอดอักเสบในผู้ป่วยโรคหนังแข็ง (53)

2. ภาวะหลอดเลอืดแดงปอดอดุตนัจากลิม่เลอืด (Pulmonary thromboembolism)

เป็นที่ทราบกันดีว่าผู้ป่วยโรคเนื้อเยื่อเกี่ยวพันสามารถตรวจพบ anti-cardiolipin antibody ใน

เลือดได้บ่อย แอนติบอดีชนิดนี้มีความสัมพันธ์กับการเกิดลิ่มเลือดหรือหลอดเลือดอุดตันใน

อวัยวะต่างๆ รวมทั้งหลอดเลือดแดงปอด (54) แต่ก็มีรายงานที่พบว่าภาวะ PAH ไม่ได้มีความ

สัมพันธ์กับการตรวจพบแอนติบอดีชนิดนี้ (55) การวินิจฉัยส่วนใหญ่จะทำได้ล่าช้าหรือเมื่อผู้

ป่วยมีอาการมากแล้ว ยกเว้นในรายที่ผู้ป่วยเคยมีหลอดเลือดดำอุดตันร่วม หรือมีประวัติ

หลอดเลือดดำอุดตันหรือมีประวัติแท้งบุตรซ้ำนำมาก่อน ผู้ป่วยโรคเนื้อเยื่อเกี่ยวพันที่มีภาวะ

PAH ร่วมกับการตรวจพบ anti-cardiolipin antibody ที่สงสัยว่าจะมีภาวะ CTEPH ควรได้รับ

ยาป้องกันการแข็งตัวของเลือดไปตลอดชีวิต ในอดีตผู้ป่วยกลุ่มนี้มักจะได้รับยาป้องกันการแข็ง

ตัวของเลือดในขนาดสูง โดยปรับให้ค่า INR มากกว่า 3.0 เชื่อว่าจะสามารถป้องกันและลด

การเกิดลิ่มเลือดได้ดีกว่า แต่การศึกษาไม่นานมานี้พบว่าการให้ยากันการแข็งตัวของเลือดที่


CHAPTER

6

66

ปรับให้ค่า INR อยู่ระหว่าง 2.5-3.0 ก็เพียงพอต่อการป้องกันการเกิดลิ่มเลือดซ้ำ โดยที่ไม่ทำ

ให้เสี่ยงต่อการเกิดเลือดออกผิดปกติเพิ่มขึ้นด้วย (56)

3. ภาวะหลอดเลือดแดงปอดอักเสบ (Pulmonary vasculitis) ภาวะนี้พบเป็นสาเหตุ

ของภาวะ PAH ในผู้ป่วยโรคเนื้อเยื่อเกี่ยวพันและกลุ่มโรคหลอดเลือดอักเสบได้ แต่พบไม่

บ่อยนัก ผู้ป่วยมักจะมีอาการรุนแรง มีไข้ และมีอาการเหนื่อยหอบอย่างรุนแรง หรือไอเป็น

เลือด ร่วมกับการตรวจพบรอยโรคในภาพรังสีทรวงอก ภาวะนี้แยกยากจากปอดอักเสบติด

เชื้อ (57) ในระยะท้ายของภาวะนี้ หลอดเลือดแดงปอดอาจโป่งพอง (aneurysm) หรือตีบตัน

(thrombosis) เป็นเหตุให้ PAP สูงขึ้น เนื่องจากภาวะนี้พบน้อย ทำให้ไม่ค่อยได้คิดถึงหรือให้

การวินิจฉัยล่าช้า แต่เนื่องจากเป็นภาวะที่รุนแรงและอาจทำให้ผู้ป่วยเสียชีวิตได้ ในรายที่

วินิจฉัยได้จำเป็นต้องให้ยาคอร์ติโคสเตียรอยด์ในขนาดสูงหรือให้ยากดภูมิคุ้มกันร่วมด้วย

การรักษาด้วยยาที่สามารถลด PAP (Drugs that reduced

pulmonary arterial pressure)

ยาที่ใช้ในการลด PAP ที่สูงขึ้นในผู้ป่วยโรคเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน ได้แก่

1. Vasodilator มีรายงานการใช้ยากลุ่ม calcium channel blockers, angiotensin

converting enzymes inhibitors, และ α-adrenergic blockers และ hydralazine ในการ

รักษาภาวะ PAH ในผู้ป่วยโรคหนังแข็ง โรคลูปัส และโรคเนื้อเยื่อเกี่ยวพันผสม พบว่าได้ผลดี (58-61)

โดยยาเหล่านี้อาจมีประโยชน์ในรายที่มี PAP สูงไม่มากและตอบสนองต่อการทดสอบด้วย

vasoreactivity response อย่างไรก็ตาม จากการศึกษาพบว่าผู้ป่วยส่วนน้อยเท่านั้นที่ให้ผลตอบ

สนองต่อการรักษาด้วยยากลุ่มนี้

2. Prostaglandins การศึกษาการใช้ยา prostacyclin analogue ในการรักษาภาวะ

PAH ในโรคเนื้อเยื่อเกี่ยวพันมีน้อย ส่วนใหญ่เป็นผลจากการศึกษาประสิทธิผลของยาที่ใช้ใน

การรักษาผู้ป่วยโรคแรงดันโลหิตสูงทั่วไป โดยพบว่าประมาณร้อยละ 10-15 จะเป็นผู้ป่วยที่

เป็นโรคเนื้อเยื่อเกี่ยวพันร่วมด้วย (ซึ่งส่วนใหญ่เป็นโรคหนังแข็ง) ยาที่มีรายงานว่าได้ผลดี

ได้แก่ beraprost (62, 63), epoprostenol (64, 65), iloprost (66, 67), และ treprostinil (68) โดย

ยาเหล่านี้แสดงให้เห็นว่าทำให้ PAP ลดลง และประสิทธิภาพการทำงาน และการประเมิน

ด้วยการตรวจ 6MWT และ FC ดีขึ้น

3. Endothelin receptor antagonist การศึกษาการใช้ endothelin receptor

antagonist ในการรักษา PAH ในผู้ป่วยโรคเนื้อเยื่อเกี่ยวพันโดยเฉพาะยังไม่มีมากนัก ส่วน

ใหญ่เป็นการศึกษา PAH ที่มีกลุ่มผู้ป่วยโรคเนื้อเยื่อเกี่ยวพันร่วมอยู่ด้วย ยาเหล่านี้ ได้แก่

bosentan (69, 70), sitaxsentan (71), และ ambrisentan (72) ยาเหล่านี้นอกจากจะแสดง

ประสิทธิผลในการลด PAP เพิ่มประสิทธิภาพในการทำงานและ FC แล้ว ยังพบว่าสามารถ

ลดอัตราการเสียชีวิตได้ด้วย




CHAPTER

6

67

4. Phosphodiesterase inhibitor ได้มีการศึกษาในกลุ่มย่อยของการศึกษาการใช้ยา

sildenafil ในการรักษาภาวะ PAH โดยดูเฉพาะในกลุ่มผู้ป่วยโรคเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน พบว่า ยา

sildenafil สามารถเพิ่มประสิทธิภาพในการออกกำลังกาย และทำให้ FC ในผู้ป่วยโรคหนัง

แข็งที่ได้รับยาดีขึ้น (73) นอกจากนี้ยังพบว่าในผู้ป่วยที่ได้รับ endothelin receptor antagonist

หรือ epoprostenol แล้วอาการยังไม่ดีพอ การเพิ่มยา sildenafil เข้าไปจะทำให้ประสิทธิภาพ

การทำงาน และ FC ผู้ป่วยดีขึ้นด้วยเช่นกัน (74, 75)

ยากดภูมิคุ้มกัน (Immunosuppressive drugs)

จากการศึกษาที่มีหลักฐานว่าระบบอิมมูนมีส่วนเกี่ยวข้องกับ PAH ในผู้ป่วยโรคเนื้อเยื่อ

เกี่ยวพัน โดยเฉพาะโรคลูปัส จึงได้มีแนวความคิดนำยากดภูมิคุ้มกันโดยเฉพาะยา

cyclophosphamide มาใช้ในการรักษาภาวะ PAH ในผู้ป่วยโรคลูปัส (76-78) พบว่าทำให้ PAP

มีค่าลดลง และประสิทธิภาพในการทำงานของผู้ป่วยรวมทั้ง FC ดีขึ้น โดยอาการที่ดีขึ้นนี้ไม่

เกี่ยวข้องกับอาการแสดงในระบบอื่น ดังนั้น ในผู้ป่วยโรคลูปัสหรือเนื้อเยื่อเกี่ยวพันที่ไม่ใช่โรค

หนังแข็ง และมีอาการแสดงที่บ่งบอกว่าโรคกำเริบ ร่วมกับมีอาการและอาการแสดงของภาวะ

PAH อาจได้ประโยชน์จากการรักษาด้วยยากดภูมิคุ้มกัน

สรุป

ภาวะ PAH พบได้ไม่น้อยในผู้ป่วยโรคเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน โดยทั่วไปผู้ป่วยมักได้รับการ

วินิจฉัยค่อนข้างล่าช้าเนื่องจากแพทย์ยังไม่ได้ตระหนักถึงภาวะนี้ กลไกการเกิด PAH ในผู้

ป่วยโรคเนื้อเยื่อเกี่ยวพันต่างไปจากกลุ่มผู้ป่วย iPAH ถึงแม้ว่าจะมีความก้าวหน้าในการพัฒนา

ยาในการรักษา PAH แต่ผลการตอบสนองในผู้ป่วยกลุ่มโรคเนื้อเยื่อเกี่ยวพันยังไม่ดีเท่าที่ควร

ทำให้ผู้ป่วยจำนวนไม่น้อยต้องเสียชีวิตในเวลาก่อนวัยอันควร แพทย์ควรระลึกถึงภาวะ

แทรกซ้อนที่รุนแรงนี้ในผู้ป่วยโรคเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน เพื่อให้การวินิจฉัยและการรักษาโดยเร็ว

เพื่อยืดอายุผู้ป่วยให้ได้ยาวนานที่สุด


CHAPTER

6

68


1. Simonneau G, Galie N, Rubin LJ, Langleben D, Seeger W, Domenighetti G, et al. Clinical

classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43:5S-12S.

2. Karassa FB, Ioannidis JP. Mortality in systemic sclerosis. Clin Exp Rheumatol 2008; 26:S85-

93.

3. Ruangjutipopan S, Kasitanon N, Louthrenoo W, Sukitawut W, Wichainun R. Causes of death

and poor survival prognostic factors in thai patients with systemic sclerosis. J Med Assoc

Thai 2002; 85:1204-9.

4. Stupi AM, Steen VD, Owens GR, Barnes EL, Rodnan GP, Medsger TA Jr. Pulmonary

hypertension in the CREST syndrome variant of systemic sclerosis. Arthritis Rheum 1986;

29:515-24.

5. Battle RW, Davitt MA, Cooper SM, Buckley LM, Leib ES, Beglin PA, et al. Prevalence of

pulmonary hypertension in limited and diffuse scleroderma. Chest 1996; 110:1515-9.

6. Pope JE, Lee P, Baron M, Dunne J, Smith D, Docherty PS, et al. Prevalence of elevated

pulmonary arterial pressures measured by echocardiography in a multicenter study of patients

with systemic sclerosis. J Rheumatol 2005; 32:1273-8.

7. Launay D, Mouthon L, Hachulla E, Pagnoux C, de Groote P, Remy-Jardin M, et al.

Prevalence and characteristics of moderate to severe pulmonary hypertension in systemic

sclerosis with and without interstitial lung disease. J Rheumatol 2007; 34:1005-11.

8. Wangkaew S, Kasitanon N, Phrommintikul A, Sukitawut W, Wichainun R, Louthrenoo W.

Pulmonary arterial hypertension in Thai patients with systemic sclerosis. J Med Assoc Thai

2008; 91:166-72.

9. Koh ET, Lee P, Gladman DD, Abu-Shakra M. Pulmonary hypertension in systemic sclerosis:

an analysis of 17 patients. Br J Rheumatol 1996; 35:989-93.

10. D’Alonzo GE, Barst RJ, Ayres SM, Bergofsky EH, Brundage BH, Detre KM, et al. Survival in

patients with primary pulmonary hypertension. Results from a national prospective registry.

Ann Intern Med 1991; 115:343-9.

11. Li EK, Tam LS. Pulmonary hypertension in systemic lupus erythematosus: clinical association

and survival in 18 patients. J Rheumatol 1999; 26:1923-9.

12. Simonson JS, Schiller NB, Petri M, Hellmann DB. Pulmonary hypertension in systemic lupus

erythematosus. J Rheumatol 1989; 16:918-25.

13. Sullivan WD, Hurst DJ, Harmon CE, Esther JH, Agia GAm Maltby JD, et al. A prospective

evaluation emphasizing pulmonary involvement in patients with mixed connective tissue

disease. Medicine (Baltimore) 1984; 63:92-107.

14. Dawson JK, Goodson NG, Graham DR, Lynch MP. Raised pulmonary artery pressures

measured with Doppler echocardiography in rheumatoid arthritis patients. Rheumatology

(Oxford) 2000; 39:1320-5.

15. Minai OA, Dweik RA, Arroliga AC. Manifestations of scleroderma pulmonary disease. Clin

Chest Med 1998; 19:713-31, viii-ix.

16. Coghlan JG, Mukerjee D. The heart and pulmonary vasculature in scleroderma: clinical




CHAPTER

6

69

features and pathobiology. Curr Opin Rheumatol 2001; 13:495-9.

17. Giunta A, Tirri E, Maione S, Cangianiello S, Mele A, De Luca A, et al. Right ventricular

diastolic abnormalities in systemic sclerosis. Relation to left ventricular involvement and

pulmonary hypertension. Ann Rheum Dis 2000; 59:94-8.

18. Denbow CE, Lie JT, Tancredi RG, Bunch TW. Cardiac involvement in polymyositis: a

clinicopathologic study of 20 autopsied patients. Arthritis Rheum 1979; 22:1088-92.

19. Espinosa G, Cervera R, Font J, Asherson RA. The lung in the antiphospholipid syndrome. Ann

Rheum Dis 2002; 61:195-8.

20. Zhang L, Visscher D, Rihal C, Aubry M-C. Pulmonary veno-occlusive disease as a primary

cause of pulmonary hypertension in a patient with mixed connective tissue disease.

Rheumatol Int 2007; 27:1163-5.

21. Johnson SR, Patsios D, Hwang DM, Granton JT. Pulmonary veno-occlusive disease and

scleroderma associated pulmonary hypertension. J Rheumatol 2006; 33:2347-50.

22. Rich S, Kieras K, Hart K, Groves BM, Stobo JD, Brundage BH. Antinuclear antibodies in

primary pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 1986; 8:1307-11.

23. Tormey VJ, Bunn CC, Denton CP, et al. Anti-fibrillarin antibodies in systemic sclerosis.

Rheumatology (Oxford) 2001; 40:1157-62.

24. Asherson RA, Oakley CM. Pulmonary hypertension and systemic lupus erythematosus. J

Rheumatol 1986; 13:1-5.

25. Yoshio T, Masuyama J, Sumiya M, Minota S, Kano S. Antiendothelial cell antibodies and their

relation to pulmonary hypertension in systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 1994;

21:2058-63.

26. Negi VS, Tripathy NK, Misra R, Nityanand S. Antiendothelial cell antibodies in scleroderma

correlate with severe digital ischemia and pulmonary arterial hypertension. J Rheumatol 1998;

25:462-6.

27. Martin L, Pauls JD, Ryan JP, Fritzler MJ. Identification of a subset of patients with

scleroderma with severe pulmonary and vascular disease by the presence of autoantibodies

to centromere and histone. Ann Rheum Dis 1993; 52:780-4.

28. Grigolo B, Mazzetti I, Meliconi R, Bazzi S, Scorza R, Candenla M, et al. Anti-topoisomerase II

alpha autoantibodies in systemic sclerosis-association with pulmonary hypertension and HLA-

B35. Clin Exp Immunol 2000; 121:539-43.

29. Nicolls MR, Taraseviciene-Stewart L, Rai PR, Badesch DB, Voelkel NF. Autoimmunity and

pulmonary hypertension: a perspective. Eur Respir J 2005; 26:1110-8.

30. Uzun O, Akpolat T, Erkan L. Pulmonary vasculitis in behcet disease: a cumulative analysis.

Chest 2005; 127:2243-53.

31. Shikata H, Sakamoto S, Ueda Y, Tsuchishima S, Matsubara T, Nishizawa H, et al.

Reconstruction of bilateral branch pulmonary artery stenosis caused by Takayasu’s aortitis.

Circ J 2004; 68:791-4.

32. Fayemi AO. Pulmonary vascular disease in systemic lupus erythematosus. Am J Clin Pathol

1976; 65:284-90.


CHAPTER

6

70

33. Kasparian A, Floros A, Gialafos E, Kanakis M, Tassiopoulo S, Kafasi N, et al. Raynaud’s

phenomenon is correlated with elevated systolic pulmonary arterial pressure in patients with

systemic lupus erythematosus. Lupus 2007;1 6:505-8.

34. Rich S, Dantzker DR, Ayres SM, Bergofsky EH, Brundage BH, Detre KM, et al. Primary

pulmonary hypertension. A national prospective study. Ann Intern Med 1987; 107:216-23.

35. Langleben D, Orfanos SE, Giovinazzo M, Hirsch A, Baron M, Senecal JL. Pulmonary capillary

endothelial metabolic dysfunction: severity in pulmonary arterial hypertension related to

connective tissue disease versus idiopathic pulmonary arterial hypertension. Arthritis Rheum

2008; 58:1156-64.

36. Dorfmuller P, Humbert M, Perros F, Sanchez O, Simonneau G, Muller KM. Fibrous remodeling

of the pulmonary venous system in pulmonary arterial hypertension associated with

connective tissue diseases. Hum Pathol 2007; 38:893-902.

37. Morelli S, Ferri C, Polettini E, Bellini C, Gualdi GF, Pittcni V. Plasma endothelin-1 levels,

pulmonary hypertension, and lung fibrosis in patients with systemic sclerosis. Am J Med

1995; 99:255-60.

38. Shen JY, Chen SL, Wu YX, et al. Pulmonary hypertension in systemic lupus erythematosus.

Rheumatol Int 1999; 18:147-51.

39. Biondi ML, Marasini B, Bianchi E, Agostoni A. Plasma free and intraplatelet serotonin in

patients with Raynaud’s phenomenon. Int J Cardiol 1988; 19:335-9.

40. Orfanos SE, Psevdi E, Stratigis N, Langleben D, Catravas D, Kyriakidis M, et al. Pulmonary

capillary endothelial dysfunction in early systemic sclerosis. Arthritis Rheum 2001; 44:902-11.

41. Giaid A, Saleh D. Reduced expression of endothelial nitric oxide synthase in the lungs of

patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med 1995; 333:214-21.

42. Tuder RM, Cool CD, Geraci MW, Wang J, Abman SH, Wright L, et al. Prostacyclin synthase

expression is decreased in lungs from patients with severe pulmonary hypertension. Am J

Respir Crit Care Med 1999; 159:1925-32.

43. Stratton RJ, Pompon L, Coghlan JG, Pearson J, Black C. Soluble thrombomodulin

concentration is raised in scleroderma associated pulmonary hypertension. Ann Rheum Dis

2000; 59:132-4.

44. Lopes AA, Maeda NY. Circulating von Willebrand factor antigen as a predictor of short-term

prognosis in pulmonary hypertension. Chest 1998; 114:1276-82.

45. Morse J, Barst R, Horn E, Cuervo N, Deng Z, Knowles J. Pulmonary hypertension in

scleroderma spectrum of disease: lack of bone morphogenetic protein receptor 2 mutations.

J Rheumatol 2002; 29:2379-81.

46. Selva-O’Callaghan A, Balada E, Serrano-Acedo S, Simeon Aznar C, Ordi-Ros J. Mutations of

activin-receptor-like kinase 1 (ALK-1) are not found in patients with pulmonary hypertension

and underlying connective tissue disease. Clin Rheumatol 2007; 26:947-9.

47. Tan FK, Wang N, Kuwana M, Chakraborty R, Bona CA, Milewicz DM, et al. Association of

fibrillin 1 single-nucleotide polymorphism haplotypes with systemic sclerosis in Choctaw and

Japanese populations. Arthritis Rheum 2001; 44:893-901.




CHAPTER

6

71

48. Crilly A, Hamilton J, Clark CJ, Jardine A, Modhok R. Analysis of transforming growth factor

beta1 gene polymorphisms in patients with systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2002; 61:678-

81.

49. Steen V, Medsger TA, Jr. Predictors of isolated pulmonary hypertension in patients with

systemic sclerosis and limited cutaneous involvement. Arthritis Rheum 2003; 48:516-22.

50. Garin MC, Highland KB, Silver RM, Strange C. Limitations to the 6-minute walk test in

interstitial lung disease and pulmonary hypertension in scleroderma. J Rheumatol 2009;

36:330-6.

51. Airo P, Danieli E, Parrinello G, Antonioli CM, Cavazzana I, Toniati P, et al. Intravenous

cyclophosphamide therapy for systemic sclerosis. A single-center experience and review of

the literature with pooled analysis of lung function test results. Clin Exp Rheumatol 2004;

22:573-8.

52. Tashkin DP, Elashoff R, Clements PJ, Goldin J, Roth MD, Furst DE, et al. Cyclophosphamide

versus placebo in scleroderma lung disease. N Engl J Med 2006; 354:2655-66.

53. Nannini C, West CP, Erwin PJ, Matteson EL. Effects of cyclophosphamide on pulmonary

function in patients with scleroderma and interstitial lung disease: a systematic review and

meta-analysis of randomized controlled trials and observational prospective cohort studies.

Arthritis Res Ther 2008; 10:R124.

54. Assous N, Allanore Y, Batteux F, Meune C, Toulon P, Weill B, et al. Prevalence of

antiphospholipid antibodies in systemic sclerosis and association with primitive pulmonary

arterial hypertension and endothelial injury. Clin Exp Rheumatol 2005; 23:199-204.

55. Johnson SR, Gladman DD, Urowitz MB, Ibanez D, Granton JT. Pulmonary hypertension in

systemic lupus. Lupus 2004; 13:506-9.

56. Finazzi G, Marchioli R, Brancaccio V, Schino P, Wisloff F, Musial J, et al. A randomized

clinical trial of high-intensity warfarin vs. conventional antithrombotic therapy for the

prevention of recurrent thrombosis in patients with the antiphospholipid syndrome (WAPS). J

Thromb Haemost 2005; 3:848-53.

57. Brister SJ, Wilson-Yang K, Lobo FV, Yang H, Skala R. Pulmonary thromboendarterectomy in a

patient with giant cell arteritis. Ann Thorac Surg 2002; 73:1977-9.

58. Alpert MA, Pressly TA, Mukerji V, Lambert CR, Mukerji B, Panayiotou H, et al. Acute and

long-term effects of nifedipine on pulmonary and systemic hemodynamics in patients with

pulmonary hypertension associated with diffuse systemic sclerosis, the CREST syndrome and

mixed connective tissue disease. Am J Cardiol 1991; 68:1687-91.

59. Sfikakis PP, Kyriakidis M, Vergos C, Papazoglou S, Georgiakodis F, Toutouzas P, et al.

Diffusing capacity of the lung and nifedipine in systemic sclerosis. Arthritis Rheum 1990;

33:1634-9.

60. Glikson M, Pollack A, Dresner-Feigin R, Galun E, Rubinow A. Nifedipine and prazosin in the

management of pulmonary hypertension in CREST syndrome. Chest 1990; 98:759-61.

61. Friedman DM, Mitnick HJ, Danilowicz D. Recovery from pulmonary hypertension in an

adolescent with mixed connective tissue disease. Ann Rheum Dis 1992; 51:1001-4.


CHAPTER

6

72

62. Galie N, Humbert M, Vachiery JL, Vizza CD, Kneussl M, Manes A, et al. Effects of beraprost

sodium, an oral prostacyclin analogue, in patients with pulmonary arterial hypertension: a

randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Am Coll Cardiol 2002; 39:1496-502.

63. Barst RJ, McGoon M, McLaughlin V, Tapson V, Oudiz R, Sharpiro S, et al. Beraprost therapy

for pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2003; 41:2119-25.

64. Barst RJ, Rubin LJ, Long WA, McGoon MD, Rich S, Badescg DB, et al. A comparison of

continuous intravenous epoprostenol (prostacyclin) with conventional therapy for primary

pulmonary hypertension. The Primary Pulmonary Hypertension Study Group. N Engl J Med

1996; 334:296-302.

65. Robbins IM, Gaine SP, Schilz R, Tapson VF, Rubin LJ, Loyd JE. Epoprostenol for treatment

of pulmonary hypertension in patients with systemic lupus erythematosus. Chest 2000;

117:14-8.

66. Launay D, Hachulla E, Hatron PY, Goullard L, Onimus T, Rubin S, et al. Aerosolized iloprost

in CREST syndrome related pulmonary hypertension. J Rheumatol 2001; 28:2252-6.

67. Mok MY, Tse HF, Lau CS. Pulmonary hypertension secondary to systemic lupus

erythematosus: prolonged survival following treatment with intermittent low dose iloprost.

Lupus 1999; 8:328-31.

68. Oudiz RJ, Schilz RJ, Barst RJ, Galie N, Rich S, Rubin LJ, et al. Treprostinil, a prostacyclin

analogue, in pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease. Chest

2004; 126:420-7.

69. Denton CP, Humbert M, Rubin L, Black CM. Bosentan treatment for pulmonary arterial

hypertension related to connective tissue disease: a subgroup analysis of the pivotal clinical

trials and their open-label extensions. Ann Rheum Dis 2006; 65:1336-40.

70. Mok MY, Tsang PL, Lam YM, Lo Y, Wong WS, Lau CS, et al. Bosentan use in systemic

lupus erythematosus patients with pulmonary arterial hypertension. Lupus 2007; 16:279-85.

71. Girgis RE, Frost AE, Hill NS, Horn EM, Langleben D, McLaughlin VV, et al. Selective

endothelin A receptor antagonism with sitaxsentan for pulmonary arterial hypertension

associated with connective tissue disease. Ann Rheum Dis 2007; 66:1467-72.

72. Galie N, Olschewski H, Oudiz RJ, Torres F, Frost A, Ghofrani HA, et al. Ambrisentan for the

treatment of pulmonary arterial hypertension: results of the ambrisentan in pulmonary arterial

hypertension, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, efficacy (ARIES) study

1 and 2. Circulation 2008; 117:3010-9.

73. Badesch DB, Hill NS, Burgess G, Rubin LJ, Barst RJ, Galie N, et al. Sildenafil for pulmonary

arterial hypertension associated with connective tissue disease. J Rheumatol 2007; 34:2417-

22.

74. Kamata Y, Iwamoto M, Minota S. Consecutive use of sildenafil and bosentan for the

treatment of pulmonary arterial hypertension associated with collagen vascular disease:

sildenafil as reliever and bosentan as controller. Lupus 2007; 16:901-3.

75. Simonneau G, Rubin LJ, Galie N, Barst RJ, Flemming TR, Frost AE, et al. Addition of

sildenafil to long-term intravenous epoprostenol therapy in patients with pulmonary arterial

hypertension: a randomized trial. Ann Intern Med 2008; 149:521-30.




CHAPTER

6

73

76. Gonzalez-Lopez L, Cardona-Munoz EG, Celis A, et al. Therapy with intermittent pulse

cyclophosphamide for pulmonary hypertension associated with systemic lupus erythematosus.

Lupus 2004; 13:105-12.

77. Sanchez O, Sitbon O, Jais X, Simonneau G, Humbert M. Immunosuppressive therapy in

connective tissue diseases-associated pulmonary arterial hypertension. Chest 2006; 130:182-

9.

78. Jais X, Launay D, Yaici A, Le Pavec J, Tcherakian C, Sitbon O, et al. Immunosuppressive

therapy in lupus- and mixed connective tissue disease-associated pulmonary arterial

hypertension: a retrospective analysis of twenty-three cases. Arthritis Rheum 2008; 58:521-

31.


CHAPTER

6

74

CHAPTER 7


ที่สัมพันธ์กับโรคหัวใจพิการแต่กำเนิด

(Pulmonary Arterial Hypertension

Related to Congenital Heart Disease)



CHAPTER

7

76


ภาวะแทรกซ้อนที่พบได้บ่อยในผู้ป่วยที่มีโรคหัวใจพิการแต่กำเนิด (congenital heart

disease: CHD) ประมาณการว่าหนึ่งในสามของผู้ป่วย CHD จะเสียชีวิตจาก PAH (1) ซึ่งการ

เกิดภาวะนี้ทำให้มีผลกระทบต่อผลการรักษา คุณภาพชีวิต และอัตราการอยู่รอดของผู้ป่วย

ภาวะ PAH ที่สัมพันธ์กับ CHD ได้รับการจัดให้อยู่ในหมวดที่ 2 ของ PAH ดังนั้นจึงใช้คำ

นิยามร่วมกับ PAH ที่กำหนดโดยองค์การอนามัยโลก ซึ่งกำหนดว่าผู้ป่วยจะมีความดันเฉลี่ย

หลอดเลือดแดงในปอด (mean pulmonary arterial pressure: mPAP) มากกว่า 25 mmHg

ขณะพัก โดยที่ความต้านทานของหลอดเลือดในปอด (pulmonary vascular resistance:

PVR) มากกว่า 3 Woodunit (unit·m2) โดยที่ความดันเลือดฝอยในปอด (pulmonary

capillary wedge pressure, PCWP) อยู่ในเกณฑ์ปกติคือน้อยกว่า 15 mmHg ซึ่งคำจำกัด

ความดังกล่าวนี้เป็นคำจำกัดความพื้นฐานในการจัดหมวดหมู่ผู้ป่วย PAH แต่ผู้เชี่ยวชาญใน

การดูแลผู้ป่วย CHD มีความเห็นว่า ผู้ป่วยกลุ่มนี้สมควรได้รับการจัดหมวดหมู่แยกจาก PAH

ทั่วไป เนื่องจากผู้ป่วยกลุ่ม CHD นี้ มักมีค่าความดันหลอดเลือดแดงในปอด (mean

pulmonary arterial pressure: PAP) สูงจากการที่มีเลือดไหลลัดไปปอดเพิ่มขึ้นโดย PVR ยัง

ต่ำ โดยทั่วไปคำนิยามของ PAH ที่ทำให้เกิดอันตรายต่อผู้ป่วย CHD นั้น มักมีค่า PAP สูง

กว่าคนที่หัวใจปกติที่มี PAH (อาทิเช่น idiopathic PAH: iPAH) ตัวอย่างเช่น ผู้ป่วยเด็กที่มีรู

รั่วที่ผนังกั้นห้องหัวใจห้องล่าง (ventricular septal defect: VSD) ที่มีเลือดไหลลัดไปปอด

มาก ซึ่งปริมาณเลือดที่มากนี้ทำให้ความดันในปอดสูง โดย PVR อาจยังไม่สูง ดังนั้นการใช้

นิยามของ PAH ที่มีค่า mPAP มากกว่า 25 mmHg นั้นอาจทำให้มีการวินิจฉัย PAH ในผู้

ป่วย CHD มากกว่าความเป็นจริง เนื่องจากค่าความดันในปอดเป็นค่าที่ขึ้นอยู่กับปริมาณเลือด

ในปอด (pulmonary blood flow: Qp) และ PVR ดังสมการ

[mPAP: mean pulmonary artery pressure (mmHg), Qp: pulmonary blood flow

(L/min), PVR: pulmonary vascular resistance (unit·m2), PCWP: pulmonary capillary

wedge pressure (mmHg)]

ดังนั้นผู้เชี่ยวชาญโดยเฉพาะกุมารแพทย์โรคหัวใจจึงได้กำหนดให้วินิจฉัย PAH ในผู้ป่วย

เด็กที่มี CHD เมื่อค่าความดันตัวบนของหลอดเลือดในปอด (systolic pulmonary artery

pressure: sPAP) มีค่ามากกว่าครึ่งหนึ่งของความดันร่างกาย (systemic blood pressure:

SBP) แต่สำหรับผู้ป่วย CHD บางกลุ่มที่มีหัวใจห้องล่างอันเดียว (single ventricle) โดย

เฉพาะที่ได้รับการผ่าตัดให้เลือดดำของร่างกายไปปอดโดยตรง (cavopulmonary shunt หรือ

Fontan operation) นั้น หากความดันเลือดแดงปอดสูงกว่า 20 mmHg ก็จะทำให้ผู้ป่วยเกิด

mPAP = (Qp x PVR) + PCWP

ภาวะความดันหลอดเลือดแดงปอดสูงที่สัมพันธ์กับโรคหัวใจพิการแต่กำเนิด

(Pulmonary Arterial Hypertension Related to Congenital Heart Disease)


CHAPTER

7

77

อันตรายได้ ด้วยเหตุนี้ผู้ป่วย CHD ที่มี PAH จึงสมควรได้รับการดูแลและจัดหมวดแยกออก

จาก PAH กลุ่มใหญ่ ดังในที่ประชุมผู้เชี่ยวชาญเสนอไว้ขณะประชุม ที่ Dana Point ประเทศ

สหรัฐอเมริกาเมื่อปี พ.ศ. 2551

ผู้เชี่ยวชาญโดยเฉพาะกุมารแพทย์โรคหัวใจจึงได้กำหนดให้วินิจฉัย PAH

ในผู้ป่วยเด็กที่มี CHD เมื่อค่าความดันตัวบนของหลอดเลือดในปอด

(systolic pulmonary artery pressure: sPAP) มีค่ามากกว่าครึ่งหนึ่ง

ของความดันร่างกาย (systemic blood pressure: SBP)

Tips

พยาธิกำเนิดของความดันหลอดเลือดแดงปอดสูงในผู้ป่วยโรคหัวใจ

พิการแต่กำเนิด

เนื่องจากองค์ความรู้เกี่ยวกับพยาธิกำเนิดของ PAH ได้พัฒนาไปมาก ผู้ป่วย PAH บาง

รายอาจมีความผิดปกติทางพันธุกรรมเป็นปัจจัยพื้นฐาน (precipitating factor) ที่จะทำให้

เกิด PAH โดยพบว่าการเปลี่ยนแปลงของสารพันธุกรรมในกลุ่ม transforming growth

factor β (TGF-β) โดยเฉพาะ bone morphogenetic protein type 2 (BMPR2) มีส่วนใน

การทำให้เกิด PAH ซึ่งเมื่อได้รับการกระตุ้น อาทิเช่นมีเลือดไหลลัดไปปอดมาก ก็จะกระตุ้น

ให้ผู้ป่วยเกิด PAH ขึ้น จากการศึกษาพบว่าผู้ป่วย CHD ที่มี PAH นั้นมีความผิดปกติของ

BMPR2 ประมาณร้อยละ 6 (2) สำหรับผู้ป่วย CHD ที่มีการไหลลัดของเลือดไปปอดเพิ่มขึ้น

(systemic to pulmonary shunt) นั้น การเพิ่มปริมาณเลือดโดยเฉพาะผู้ป่วยในกลุ่ม post-

tricuspid shunt จะกระตุ้นให้เกิดแรงเสียดสี (shear stress) ต่อหลอดเลือดแดงเล็กในปอด

ทำให้มีความผิดปกติของเซลล์บุผนังหลอดเลือด (endothelial cell dysfunction) ส่งผลให้

กลไกควบคุมการหดขยายของหลอดเลือดโดยผ่านสารคัดหลั่ง (prostaglandin, endothelin,

serotonin) ทำงานผิดปกติไป รวมทั้งกลไกควบคุมการหดตัวของหลอดเลือดผ่านกล้ามเนื้อ

(pulmonary artery smooth muscle cell: PASMCs) ซึ่งควบคุมผ่าน ion channel ทำงาน

ผิดปกติด้วย โดยเฉพาะความผิดปกติของ K+ channel จะทำให้มีความผิดปกติของระดับ

แคลเซียมในเซลล์ (cytosolic calcium) ส่งผลให้เกิด pulmonary vasoconstriction และเกิด

การหนาตัวของหลอดเลือดจากการที่เซลล์เพิ่มจำนวนขึ้น (cell proliferation) นอกจากนี้ยัง

พบว่ากลไกควบคุมการแบ่งตัวของเซลล์และกำหนดการตายของเซลล์ (ratio of apoptosis /

proliferation) ก็จะทำงานผิดปกติไปด้วย รวมทั้งมีการทำงานของ growth factors เพิ่มขึ้น


CHAPTER

7

78

ส่งผลให้เกิด pulmonary vasoconstriction และเกิดการหนาตัวของผนังหลอดเลือดจากการที่

มี cell proliferation(3) และเกิดภาวะ thrombosis ตามมา และสามารถสรุปกลไกพยาธิ

กำเนิดของ PAH ได้ว่าเกิดจากการเปลี่ยนแปลงและการกระตุ้นให้เกิดพยาธิสภาพหลายระดับ

ร่วมกัน (multiple hits theory) ดังภาพที่ 1 โดยการเปลี่ยนแปลงของผนังหลอดเลือดแดง

ปอดนี้จะมีการเปลี่ยนแปลงทุกระดับชั้นตั้งแต่เซลล์เยื่อบุไปจนถึงเซลล์ด้านนอก (adventitia)

ภาพที่ 1 พยาธิสรีรวิทยาของภาวะความดันหลอดเลือดแดงปอดสูง (pathophysiology of

pulmonary arterial hypertension)

ภาพที่ 1: พยาธิสรีรวิทยาของภาวะความดันหลอดเลือดแดงปอดสูง ภาพแสดงกลไกหลายๆกลไกที่ส่งเสริมซึ่งกันและกัน ที่เกี่ยวข้องกับการทำให้ป่วยเป็นภาวะความดันหลอดเลือดแดงปอดสูง การเพิ่มขึ้นของระดับ calcium ใน cytoplasm ของเซลล์กล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือดแดงปอด (pulmonary arterial smooth muscle cell, PASMC) เนื่องจากมีการทำงานของ Kv channel ลดลง และการเกิด membrane depolarization เป็นผลให้มีการเปิดของ VDCCs; การเพิ่มจำนวนของ TRPC channels ซึ่งมีส่วนเกี่ยวข้องกับการสร้าง receptor- และ store-operated Ca2+ channels และการเพิ่มจำนวนของตัวรับที่จำเพาะที่อยู่บน membrane (เช่น serotonin, endothelin, หรือ leukotriene receptors) ผลของการเกิด downstream signaling cascades อันเป็นผลมา




CHAPTER

7

79

จากการจับกับตัวรับที่จำเพาะเหล่านี้ ทำให้เกิด pulmonary vasoconstriction, กระตุ้นการเพิ่มขึ้นของจำนวนเซลล์ PASMC และยับยั้ง BMP-signaling pathway ซึ่งนำไปสู่การยับยั้งการเพิ่มจำนวนและ preapoptopic effect ของ PASMCs การที่ BMP signaling มีการทำงานผิดปกติ เป็นผลมาจากการ mutation ของ BMP-RII และการลดลงของ BMP-RII/BMP-RI และการยับยั้งการทำงานและการแสดงออกของ Kv channel การลดลงของภาวะ apoptosis ของ PASMC และการเพิ่มขึ้นของจำนวน PASMC จากการที่มีการสร้างและการหลั่ง Ang-1 จาก PASMCs ส่งเสริมให้มีการสร้าง 5-HT และลดจำนวนของ BMP-RIA ใน PAECs และยังส่งเสริมการหดตัวและการเพิ่มขึ้นของจำนวน PASMC แต่จะไปยับยั้งการสร้าง NO และ prostacyclin ผลต่อ PAECs จะทำให้หลอดเลือดแดงปอดมีการคลายตัวที่เกิดจากผลของ endothelium ลดลง และสนับสนุนให้มีการหดตัวนานขึ้น และการเพิ่มขึ้นของจำนวน PASMC การเพิ่มการทำงานและการแสองออกของ 5-HT จะกระตุ้นให้มีการเจริญของ PASMC ผ่านทาง MAPK pathway ได้อีกทางหนึ่ง นอกจากนี้ยังมีสาเหตุอื่นๆ อาทิ splicing factors, transcription factors, protein kinases, extracellular metalloproteinases และ circulating growth factors ที่จะทำหน้าที่ส่งเสริมร่วมกับสาเหตุอื่น (multiple hits) เป็นการสนับสนุนการดำเนินไปของภาวะ PAH [5-HT: 5-hydroxytryptamine; 5-HTT: 5-HT transporter; 5-HTR: 5-HT receptor; Ang-1: angiopoietin; AVD: apoptotic volume decrease; BMP: bone morphogenetic protein; MBP-RI: BMP type 1 receptor; BMP-RII: BMP type II receptor; BMPR-IA: BMP receptor 1A, Ca2+: calcium ion; Co-Smad: common smad; cyt: cytosine; DAG: diacylglycerol; E

m: membrane potential; ET-1:

endothelin-1; ET-R: endothelin receptor; GPCR: G protein-coupled receptor; IP3: inositol 1,4,5-

trisphosphate; K: potassium; Kv: voltage-gated potassium channel; MAPK: mitogen-activated protein kinase; NO/PGI

2: nitric oxide/prostacyclin; PAEC: pulmonary arterial endothelial cell; PAH: pulmonary

arterial hypertension; PASMC: pulmonary artery smooth muscle; PDGF: platelet-derived growth factor; PIP

2: phosphatidylinositol biphosphate; PLC: phospholipase C; PLCβ: PLC-beta; PLCγ: PLC

gamma; PKC: protein kinase C; ROC: receptor-operated calcium channel; R-Smad: receptor-activated smad signaling pathway; RTK: receptor tyrosine kinase; SOC: store-operated channel; SR: sarcoplasmic reticulum; TIE

2: tyrosine-protein kinase receptor ; TRPC: transient receptor potential

channel; and VDDC: voltage-dependent calcium channel]

ในปี พ.ศ. 2501 Heath และ Edward ได้ทำการศึกษาพยาธิสภาพของหลอดเลือดปอด

ในผู้ป่วย PAH ที่สัมพันธ์กับ CHD และได้แบ่งระดับการเปลี่ยนแปลงของผนังหลอดเลือดเป็น

6 ระดับ (4) โดยระยะเริ่มต้นของ PAH นั้นจะมีการเปลี่ยนแปลงของผนังหลอดเลือดในระดับ

กลางที่หนาขึ้น (medial hypertrophy) ซึ่งสัมพันธ์กับการหนาตัวและการหดตัวของ

PASMCs ซึ่งการเปลี่ยนแปลงระดับนี้ถือเป็นระยะแรกและสามารถเปลี่ยนแปลงกลับสู่ภาวะ

ปกติได้หลังจากได้รับการผ่าตัดแก้ไขเนื่องจากมีการลดปัจจัยกระตุ้นในการเกิด PAH (5) แต่

หากภาวะ CHD ยังดำเนินต่อไป ตัวกระตุ้นที่ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในหลอดเลือดยัง

ดำเนินอยู่ หลอดเลือดจะมีการหนาขึ้นจนเกิดพังผืด (fibrosis) ในระยะท้ายหลอดเลือดส่วน

ปลาย (distal pulmonary arteriole) เริ่มเกิด thrombosis ส่งผลให้หลอดเลือดส่วนต้น

(proximal pulmonary arteriole) โป่งเป็นกระเปาะ (progression generalized dilatation of

muscular arteries) ตามมา ซึ่งเมื่อตรวจทางพยาธิจะพบเป็น plexiform lesion และเกิด

necrotizing arteritis ในที่สุด อย่างไรก็ตามการแบ่งพยาธิสภาพดังกล่าวยังไม่สามารถอธิบาย

กลไกการเกิดโรคได้ทั้งหมด อาทิ มีความแตกต่างกันของพยาธิสภาพในเนื้อปอดแต่ละส่วน


CHAPTER

7

80

รวมทั้งในทารกที่อายุต่ำกว่า 2 ปีซึ่งแม้ว่าจะมี PAH ที่รุนแรง แต่พยาธิสภาพที่พบในปอดมัก

จะมีการเปลี่ยนแปลงในระดับต้น (ต่ำกว่า grade IV)(6)

ในปี พ.ศ. 2521 Robinovitch และคณะ (7, 8) ได้พัฒนาการประเมินพยาธิสภาพของ

PAH โดยดูการกระจายของพยาธิสภาพในหลอดเลือดระดับต่างๆ ซึ่งการแบ่งพยาธิสภาพ

ดังกล่าวพบว่ามีความสัมพันธ์กับการพยากรณ์โรคของ PAH โดยพบว่าในผู้ป่วยเด็กอายุ

มากกว่า 9 เดือน ที่มีพยาธิสภาพของหลอดเลือด grade A หรือ B (mild) ร่วมกับ Heath-

Edwards เกรดใดก็ได้ หรือผู้ป่วยที่มีพยาธิสภาพของหลอดเลือด grade B (severe) ร่วมกับ

Heath-Edwards grade I-II หรือผู้ป่วยที่มีพยาธิสภาพของหลอดเลือด grade C ร่วมกับ

Heath-Edwards grade I-II นั้น สามารถมีค่า PAP กลับสู่ปกติหลังได้รับการผ่าตัดแก้ไข

CHD ประมาณ 1 ปี

อาการและอาการแสดง

ผู้ป่วย CHD มักจะมีอาการและอาการแสดงที่จำเพาะ ขึ้นอยู่กับโรคหัวใจที่ได้รับการ

วินิจฉัย อายุของผู้ป่วย และความรุนแรงของ PAH ผู้ป่วยบางรายมีอาการหัวใจล้มเหลวที่ดีขึ้น

เมื่อมี PAH แทรกซ้อน ผู้ป่วยบางรายที่เคยเขียวอาจจะเขียวมากขึ้น โดยส่วนใหญ่ผู้ป่วย

PAH จะออกกำลังได้น้อยและเหนื่อยง่าย โดยเฉพาะกลุ่ม Eisenmenger syndrome (9) ผู้

ป่วยบางรายอาจมีอาการเจ็บหน้าอก ไอเป็นเลือด หรือเป็นลมหมดสติได้

ส่วนอาการแสดงที่ตรวจได้มักจะได้ยินเสียงหัวใจเสียง 2 ผิดปกติ โดยเฉพาะ P2 ดัง

(ถ้ามี) ที่บ่งถึงความดันในหัวใจห้องล่างขวาสูงจาก PAH ในผู้ป่วยที่มีหัวใจห้องล่าง 2 ห้อง

(biventricular physiology) อาจจะได้ยินเสียงฟู่ที่เกิดจาก tricuspid valve regurgitation ซึ่ง

จะได้ยิน pansystolic murmur ที่ left lower sternal border ในผู้ป่วยบางรายอาจตรวจพบ

diastolic blowing murmur ที่ left upper sternal border ที่เกิดจาก pulmonary

regurgitation หรือเรียกว่า Graham Steel’s murmur ผู้ป่วย CHD ที่มี PAH บางรายอาจ

เขียวและตรวจพบภาวะนิ้วปุ้ม (clubbing of fingers) ได้

ผู้ป่วยบางรายมีอาการเขียวที่นิ้วเท้าแต่นิ้วมือปกติ (differential cyanosis) ซึ่งพบในผู้

ป่วยที่เป็นโรค coarctation of the aorta ที่มี PAH ทำให้เลือดดำไหลลัดผ่าน patent

ductus arteriosus (PDA) มาเลี้ยง descending aorta ในกรณีของผู้ป่วย transposition of

great arteries (TGA) ที่มี PDA เมื่อผู้ป่วยมี PAH เลือดจากหลอดเลือดปอด (pulmonary

artery) ซึ่งเป็นเลือดแดงจะไหลผ่าน PDA ทำให้นิ้วเท้าไม่เขียวหรือเขียวน้อยกว่านิ้วมือเรียก

ว่า reversed differential cyanosis

สำหรับผู้ป่วยในกลุ่ม idiopathic PAH like physiology มักไม่มีอาการเขียวหรือมีน้อย

เนื่องจากเลือดไหลลัดผ่าน foramen ovale แต่อาจมีปลายมือปลายเท้าเขียว (peripheral




CHAPTER

7

81

cyanosis) ที่เกิดจากการที่เลือดหมุนเวียนน้อย (low cardiac output) และมี peripheral

vasoconstriction

การตรวจวินิจฉัย

ผู้ป่วย CHD ที่มี PAH จะมีคลื่นไฟฟ้าหัวใจ (electrocardiogram: EKG) ผิดปกติที่ระบุ

ว่ามี right ventricular hypertrophy นอกเหนือจากความผิดปกติที่พบใน CHD นอกจากนี้ยัง

อาจพบ right axis deviation หัวใจห้องขวาบนโต (right atrial enlargement) และมีการ

เปลี่ยนแปลงของ T-wave ภาพรังสีทรวงอก (chest x-ray) มักพบว่าหัวใจมีขนาดปกติ แต่มี

ลักษณะของหลอดเลือดแดงในปอดเด่นช่วงใกล้กับขั้วหัวใจและลดลงชัดเจนเมื่อเทียบส่วนใน

กับส่วนนอก (lateral 1/3) หรือที่เรียกว่า prunning การตรวจด้วยคลื่นเสียงสะท้อนหัวใจ

ความถี่สูง (echocardiography: Echo) จะช่วยยืนยันการวินิจฉัย และการประเมิน tricuspid

valve regurgitation velocity จะช่วยประเมินค่า sPAP ในกรณีที่ลิ้นหัวใจพัลโมนิกปกติ ซึ่ง

การประเมินสามารถนำมาใช้ในการติดตามการรักษาผู้ป่วยได้

การตรวจสวนหัวใจเป็นการวัดความดันของเลือดในปอดโดยตรงและสามารถประเมิน

PVR ได้ ซึ่งช่วยบ่งว่า PAH ในผู้ป่วยโรคหัวใจนี้เกิดจาก Qp ที่มากขึ้นหรือจาก PVR ที่

เพิ่มขึ้น โดยปกติค่า PVR มีค่าประมาณ 2 unit·m2 ซึ่งถ้า PVR > 3 unit·m2 ถือว่าเป็นตัว

กำหนดในการวินิจฉัย PAH ทั้งนี้การสวนหัวใจผู้ป่วย PAH ควรกระทำโดยแพทย์ผู้เชี่ยวชาญ

และมีประสบการณ์ เนื่องจากการตรวจสวนหัวใจผู้ป่วย PAH มีความเสี่ยงมากกว่าผู้ป่วย

CHD ที่มี PAP ปกติ เพราะอาจจะไปกระตุ้นให้หลอดเลือดปอดหดตัวกะทันหันอละเกิด

pulmonary hypertensive crisis ได้ แพทย์ที่ทำการสวนหัวใจผู้ป่วยกลุ่มนี้ควรระวังและ

ป้องกันการเกิด crisis ในขณะเดียวกันก็ต้องพร้อมที่จะให้การรักษาอย่างทันท่วงที Taylor

และคณะ (10) ได้รายงานอัตราการเกิดผลข้างเคียงจากการตรวจสวนหัวใจจนต้องได้รับการกู้

ชีวิตหรือเสียชีวิตในผู้ป่วยเด็กที่มี PAH คิดเป็นร้อยละ 6

PAP ที่เพิ่มขึ้นอาจเกิดจากทั้งการที่มี Qp เพิ่มขึ้น (Qp:Qs>1.5) ร่วมกับมีการเพิ่มของ

PVR ซึ่งการทำ pulmonary vasoreactivity testing คือการให้ยาขยายหลอดเลือดในปอด

(pulmonary vasodilator) นั้นจะช่วยระบุว่าพยาธิสภาพในปอดที่เปลี่ยนแปลงนั้นยัง

reversible หรือไม่ พบว่า PAH ที่เกิดขึ้นในผู้ป่วยที่ตอบสนองต่อ pulmonary vasodilator

test น่าจะ reversible หลังการผ่าตัดแก้ไข CHD

การทำ pulmonary vasoreactivity testing ในผู้ป่วย CHD นั้น เป็นการประเมินความ

เสี่ยงของการผ่าตัด ซึ่งการให้ pulmonary vasodilator agents สำหรับการทดสอบนั้น มีใช้

ดังตารางที่ 1 ในผู้ป่วย CHD ที่มี intracardiac shunt ถึงแม้ว่าหลอดเลือดปอดจะขยายตอบ

สนองต่อการทดสอบ ส่วนใหญ่ PAP จะไม่ลดลงเนื่องจาก Qp ที่เพิ่มขึ้น ดังนั้นในผู้ป่วยกลุ่ม

นี้ การประเมินต้องใช้การคำนวณ ค่า PVR, Rp:Rs, และ Qp:Qs มาเป็นข้อพิจารณา


CHAPTER

7

82

ตารางที่ 1. ยาที่ใช้ในการทดสอบ acute pulmonary vasoreactivity testing

ยา วิธีการ

บริหารยา ขนาดยา ข้อดี ผลข้างเคียง

Prostacyclin Intravenous 2 ng · kg–1 · min–1 (stepwise increase every 10 to 15 min); maximum dose 10 ng · kg–1 · min–1

Affects PAP and cardiac output; can be used as a chronic therapy

Systemic hypotension; gas-exchange disturbances

Adenosine Intravenous 50 µg · kg–1 · min–1 increased by 50 µg · kg–1 · min–1 every 2 min; maximum dose of 500 µg · kg–1 · min–1

Affects PAP and cardiac output; rapid onset and rapid washout

Systemic hypotension; bradycardia

Nitric oxide Inhaled 5–20 ppm for 10 min

Affects PAP alone; rapid onset and washout

Rebound pulmonary hypertension in few cases

Iloprost Inhaled 2.5–5.0 µg per inhaled dose

Affects PAP selectively with minimal effects on cardiac output; can be used as chronic therapy

Potential dosing variabilities depending on investigator experience, inhalation device, and breathing pattern of the patient

ดัดแปลงมาจาก Ghofrani et al. Circulation 2008;118:1195

ออกซิเจนเป็น pulmonary vasodilator ที่ใช้ทดสอบ pulmonary vasoreactivity

testing ในผู้ป่วย CHD กันอย่างแพร่หลาย การใช้ 100% oxygen ทำให้ dissolved

oxygen เพิ่มขึ้น ดังนั้นในการคำนวณค่า oxygen content จึงต้องใช้ dissolved oxygen มา

คำนวณด้วย โดยส่งเลือดเพื่อดู partial pressure ของออกซิเจนในเลือดซึ่งได้จากการส่ง

blood gas analysis จากประสบการณ์การใช้ 100% oxygen มีข้อจำกัดในแง่ที่ทำให้การ

ประเมินภาวะตอบสนองของ pulmonary vesoreactivity มักดีเกินความเป็นจริง นอกจากพบ

ว่าผู้ป่วยบางรายอาจไม่ตอบสนองต่อออกซิเจนแต่ตอบสนองต่อการต่อสารตัวอื่น (11, 12)

Nitric oxide (NO) เป็นก๊าซที่ออกฤทธิ์เฉพาะที่ในการขยายหลอดเลือดในปอด ซึ่งมี

การใช้อย่างแพร่หลายในประเทศตะวันตก แต่การใช้ NO ต้องการเครื่องมือและอุปกรณ์ที่




CHAPTER

7

83

เฉพาะและราคาแพง จากการศึกษา INOP study (13) ซึ่งเป็นการศึกษาการใช้ NO ร่วมกับ

ออกซิเจนในการประเมินความเสี่ยงในการผ่าตัดโรคหัวใจในผู้ป่วยเด็กจากโรงพยาบาล 10

แห่งในสหรัฐอเมริกา พบว่าการใช้ออกซิเจนและ NO ร่วมกันจะช่วยให้ประเมินผู้ป่วยที่

สามารถเข้ารับการผ่าตัดได้ดีขึ้น ขนาดของ NO ที่ใช้มักใช้อยู่ในช่วง 5-40 ส่วนในล้านส่วน

(parts per million, ppm)

Prostacyclin เป็นสารที่มีฤทธิ์ขยายหลอดเลือดในปอด โดย epoprostenol เป็นยาตัว

แรกที่นำมาใช้ในการรักษาผู้ป่วย PAH และใช้ในการทดสอบ pulmonary vasoreactivity

testing แต่ยาตัวนี้ไม่มีในประเทศไทย ขณะนี้ในประเทศไทยมีหลายสถาบันได้ใช้ inhaled

iloprost สำหรับประเมิน vasoreactivity testing ซึ่ง iloprost สามารถนำมาใช้ประเมินความ

เสี่ยงในการผ่าตัดได้ดี โดยเฉพาะในสถาบันทางการแพทย์ที่ไม่มี NO สามารถใช้ iloprost

แทนได้(14) โดยใช้ขนาด 0.5 µg/kg และพ่นยาผ่าน nebulizer เป็นเวลานาน 10 นาที

สำหรับ beraprost ชนิดรับประทานก็มีการทดลองนำมาใช้ในการทำ acute pulmonary

vasoreactivity testing ด้วย (15) นอกจากนี้ยังมีรายงานการใช้ยากลุ่ม phosphodiesterase

inhibitor เช่น sildenafil ในการทดสอบ pulmonary vasoreactivity ด้วย (16)

ภาพถ่ายเอ็กซ์เรย์คอมพิวเตอร์ (computerized tomography, CT) นั้น มักเป็นส่วน

หนึ่งในการประเมินผู้ป่วย PAH ที่ยังไม่ทราบสาเหตุ โดย CT สามารถให้ข้อมูลเกี่ยวกับความ

ผิดปกติของเนื้อปอดได้ หากทำเป็น high resolution CT (อาจจะฉีดสีร่วมด้วย) ก็จะให้

ข้อมูลเพิ่มเติมเกี่ยวกับขนาดของหลอดเลือดด้วย โดยเฉพาะผู้ป่วยที่มี PAH จาก

hypoplastic pulmonary artery นอกจากนี้ CT ยังให้ข้อมูลด้านภาวะแทรกซ้อนของ PAH

เช่น pulmonary arterial thrombi หรือ pulmonary hemorrhage อีกด้วย

การถ่ายภาพคลื่นแม่เหล็ก (magnetic resonance image: MRI) ไม่จำเป็นต้องทำในผู้

ป่วย PAH ที่เกิดจาก CHD ทุกราย จะพิจารณาทำในบางกรณีเช่น ภาพจาก Echo ไม่

ชัดเจน โดยการทำ MRI จะช่วยประเมินพยาธิสภาพในหัวใจ การทำงานของกล้ามเนื้อหัวใจ

และสภาพของหลอดเลือดไปปอด (ในกรณีฉีดสี) รวมทั้งสามารถประเมินค่า sPAP ได้จาก

การวัดการรั่วของลิ้น tricuspid

การแบ่งกลุ่มผู้ป่วยโรคหัวใจพิการแต่กำเนิดที่มีภาวะความดันหลอด

เลือดแดงปอดสูง

เนื่องจาก CHD เป็นกลุ่มโรคหัวใจที่สามารถจำแนกลงตามประเภทความพิการของโรค

หัวใจ จึงทำให้การดูแลผู้ป่วยแต่ละกลุ่มที่มี PAH นั้นอาจจะต้องแบ่งจำเพาะเจาะจงเพื่อความ

เหมาะสมในการประเมินและดูแลผู้ป่วย ซึ่งมีการแบ่งเป็น 7 ประเภทดังนี้ (17)

1. Significant systemic-to-pulmonary shunt


CHAPTER

7

84

2. Idiopathic PAH like physiology

3. PAH due to past or pressure pulmonary venous hypertension

4. Eisenmenger physiology

5. Fontan-like physiology

6. Unilateral PAH

7. Hypoplastic pulmonary artery system

Significant Systemic-to-Pulmonary shunt

เนื่องจาก CHD กลุ่มนี้ทำให้มีการเพิ่มของปริมาณเลือดไปปอด และทำให้เกิดการ

เปลี่ยนแปลงดังที่อภิปรายในส่วนพยาธิกำเนิด โดยการเปลี่ยนแปลงของหลอดเลือดในปอด

อาจเกิดตั้งแต่ทารกอยู่ในครรภ์ ซึ่งอาจส่งผลให้ PAP ที่ควรลดลงหลังคลอดนั้นลดช้ากว่าปกติ

ในขณะที่การเปลี่ยนแปลงของหลอดเลือดในปอดตามธรรมชาตินั้นจะมีการลดลงของ

PASMCs ในหลอดเลือดแดงเล็กทำให้ PVR ลดลง ร่วมกับการที่ผู้ป่วยมี intracardiac shunt

ทำให้ปริมาณเลือดในปอดเพิ่มขึ้น ผู้ป่วยจึงมีอาการหัวใจล้มเหลวโดยเฉพาะอาการเหนื่อยและ

หายใจเร็ว ซึ่งทารกที่มีปัญหาผนังกั้นห้องหัวใจรั่ว มักแสดงอาการของหัวใจล้มเหลวเมื่ออายุ

ประมาณ 6-8 สัปดาห์ ถ้าภาวะ CHD นี้ไม่ได้รับการผ่าตัดแก้ไขในช่วงเวลาที่เหมาะสม การ

เปลี่ยนแปลงทางพยาธิสภาพในปอดจะดำเนินมากขึ้นจนถึงจุดที่ไม่สามารถเปลี่ยนแปลงกลับ

ได้ (irreversible) ได้มีการทดลองในสัตว์ทดลองพบว่าหลอดเลือดแดง pulmonary arteriole

ที่มีเส้นผ่านศูนย์กลางน้อยกว่า 5 มิลลิเมตร จะมีการหนาตัวของผนังหลอดเลือดอย่างมีนัย

สำคัญทางสถิติเมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม (18) ดังนั้นถ้าถึงขึ้นนี้แล้วจะทำให้การผ่าตัดแก้ไข

หัวใจมีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นรวมทั้ง PAH จะดำเนินต่อไปหลังการผ่าตัด ซึ่งทำให้การพยากรณ์

ของโรคเหมือนกับกลุ่ม iPAH นั่นคือมีการพยากรณ์ของโรคที่แย่กว่า PAH ที่สัมพันธ์กับ

CHD

หากผู้ป่วยไม่ได้รับการผ่าตัดแก้ไข การเปลี่ยนแปลงของหลอดเลือดแดงไปปอดจะ

ดำเนินต่อไป PVR จะเพิ่มขึ้นและขณะเดียวกันปริมาณเลือดในปอดจะลดลง ผู้ป่วยจะมี

อาการหัวใจล้มเหลวดีขึ้น จนเมื่อ PAP สูงใกล้เคียงกับความดันโลหิต จะเริ่มมีเลือดไหลจาก

ทางหัวใจห้องขวาไปหัวใจห้องซ้ายได้ (bidirectional shunt) ทำให้ผู้ป่วยมีปริมาณออกซิเจน

ลดลงและเข้าสู่ภาวะที่เรียกว่า Eisenmenger syndrome โดยผู้ป่วยโรคหัวใจชนิด left-to-

right intracardiac shunt ถ้าไม่ได้รับการรักษาจะมีปัญหา PAH ประมาณร้อยละ 25 และ

เกิดเป็น Eisenmenger ได้ถึงร้อยละ 11 (19)

จากการดำเนินของโรคจะเห็นว่าผู้ป่วย CHD จะมีช่วงหนึ่งที่พยาธิสภาพของ PAH ก่อ

ตัวขึ้นก่อนที่จะมี PAH แทรกซ้อน ดังนั้นกุมารแพทย์และแพทย์โรคหัวใจจะมีบทบาทมากใน

การตัดสินใจส่งผู้ป่วยเข้ารับการผ่าตัดแก้ไข CHD ในช่วงเวลาที่เหมาะสม โดยหากผู้ป่วยที่มี




CHAPTER

7

85

โรคหัวใจชนิดที่ไม่ซับซ้อน เช่น VSD, PDA ถ้าได้รับการผ่าตัดก่อนอายุ 2 ปี PAP มักจะ

กลับสู่ภาวะปกติหลังผ่าตัด ซึ่งขณะนี้การผ่าตัดแก้ไข CHD ได้พัฒนามากขึ้น ทำให้ความ

เสี่ยงในการผ่าตัดลดลง รวมทั้งสถานพยาบาลในประเทศรับผ่าตัดเด็กเล็กมากขึ้นส่งผลให้

อุบัติการณ์ของ PAH ที่สัมพันธ์กับ CHD อาจลดลง แต่สำหรับเด็กโตที่มี CHD และมี PAH

แทรกซ้อน และยังไม่ได้รับการผ่าตัดนั้นยังคงเป็นปัญหา ซึ่งการประเมินผู้ป่วยกลุ่มนี้มีความ

สำคัญและจำเป็นมาก เพราะหากพยาธิสภาพของ PAH ในปอดดำเนินไปมาก การผ่าตัดจะ

ไม่สามารถแก้ไขพยาธิสภาพในปอดนั้นได้ (irreversible) รวมทั้งจะไม่เปลี่ยนแปลงการ

พยากรณ์โรคด้วย แต่สำหรับผู้ป่วยบางรายที่ถึงแม้จะมี PAP สูงแต่หาก PVR สูงไม่มาก (ต่ำ

กว่า 6-8 unit⋅m2) ก็อาจมีการเปลี่ยนแปลงของหลอดเลือดแดงปอดกลับสู่ภาวะปกติหลัง

ผ่าตัดได้ (reversibility) โดยเฉพาะเมื่อผู้ป่วยมีการตอบสนองต่อการให้ยาขยายหลอดเลือด

(pulmonary vasoreactivity test) ก่อนรับการผ่าตัด biventricular heart operation (20)

สำหรับผู้ป่วยบางรายที่ถึงแม้จะมี PAP สูงแต่หาก PVR สูงไม่มาก (ต่ำ

กว่า 6-8 unit⋅m2) ก็อาจมีการเปลี่ยนแปลงของหลอดเลือดแดงปอด

กลับสู่ภาวะปกติหลังผ่าตัดได้ (reversibility)

ในทางปฏิบัติผู้ป่วย CHD ที่มี PAH ที่เป็นเด็กโตหรือผู้ใหญ่ควรได้รับการสวนหัวใจ

เพื่อประเมิน PVR และทดสอบ pulmonary vasoreactivity หาก PVR น้อยกว่า 6 unit⋅m2

และสัดส่วนแรงต้านปอดต่อร่างกาย (Rp/Rs) น้อยกว่า 0.3 เป็นที่ยอมรับกันโดยทั่วไปว่า

สามารถเข้ารับการผ่าตัดแก้ไขหัวใจ (biventricular repair) ได้ แต่ทั้งนี้ขึ้นอยู่กับศักยภาพใน

การดูแลผู้ป่วยที่ซับซ้อนของสถานพยาบาลนั้นๆ

ผู้ป่วยกลุ่มนี้อาจมีภาวะแทรกซ้อนจาก pulmonary hypertensive crisis หลังการผ่าตัด

ซึ่งมักเกิดภายใน 72 ชั่วโมงหลังการผ่าตัด เชื่อว่ากลไกการเกิด pulmonary hypertensive

crisis นั้นอาจเกิดจากการหลั่งสารกระตุ้นที่ทำให้หลอดเลือดปอดหดตัวกะทันหัน (acute

pulmonary vasoconstriction) จึงควรเฝ้าระวังและแก้ไขภาวะดังกล่าวให้ทันท่วงที (21)

สำหรับการตรวจติดตามผู้ป่วยหลังการผ่าตัดพบว่าค่า PAP มักกลับสู่ภาวะปกติภายใน 6-12

เดือน ดังนั้นหากผู้ป่วยยังมี PAH หลังผ่าตัดแก้ไขก็ควรติดตามเช่นเดียวกับผู้ป่วยในกลุ่ม

iPAH-like physiology

Tips


CHAPTER

7

86

Idiopathic PAH-like Physiology

PAH ในผู้ป่วยกลุ่มนี้อาจพบร่วมกับโรคหัวใจที่มีการไหลลัดของเลือดน้อยมากผ่าน

foramen ovale, small atrial septal defect, small patent ductus arteriosus ซึ่งปริมาณ

เลือดที่ไปปอดไม่ได้เพิ่มขึ้นจากปกติมากนัก ทำให้ PAH ที่เกิดขึ้นไม่สามารถอธิบายด้วยโรค

หัวใจที่มี intracardiac shunt ขนาดเล็กได้เพียงอย่างเดียว ทั้งนี้รวมไปถึงผู้ป่วยที่ได้รับการ

ผ่าตัด CHD แล้วยังมี PAH ทั้งที่อาจมี residual shunt ขนาดเล็กหรือไม่มี residual defect

เชื่อว่าอาจมี genetic predisposing ที่ทำให้เกิด PAH โดยพบว่าการเปลี่ยนแปลงของ TGF-β (22) โดยเฉพาะ BMPR2 (23) และ activin-like kinase 1 (ALKI) น่าจะเป็นปัจจัยทางพันธุ

กรรมที่ทำให้ผู้ป่วยเกิด PAH ดังนั้นการพยากรณ์โรคและการดูแลผู้ป่วยกลุ่มนี้จะเช่นเดียวกับ

ในกลุ่ม iPAH

สำหรับการทดสอบ pulmonary vasoreactivity testing มีประโยชน์ในแง่ช่วยประเมิน

ความรุนแรงของโรค และยังบ่งว่าผู้ป่วยอาจได้ประโยชน์จากการใช้ยาในกลุ่มต้านแคลเซียม

(calcium channel blocker) ซึ่งถือว่าเป็นยาที่ใช้รักษา PAH ได้ และราคาถูกกว่ายา

pulmonary vasodilator targeting therapy ตัวอื่นๆอย่างมาก

PAH due to Pulmonary Venous Hypertension

เป็นภาวะ PAH ที่เกิดจากความผิดปกติของหัวใจห้องซ้าย อาทิเช่น cortriatriatum,

total anomalous pulmonary venous return with obstruction, mitral valve stenosis,

hypoplastic left heart syndrome with restrictive atrial communication พยาธิสภาพ

ดังกล่าวมีผลทำให้เลือดจาก pulmonary vein ไหลกลับเข้าหัวใจไม่ได้ ทำให้มี pulmonary

venous congestion ร่างกายจะมีกลไกปรับตัวเพื่อเพิ่มแรงดันของเลือดใน pulmonary vein

โดยการเพิ่ม PAP เพื่อผลักเลือดกลับเข้าสู่หัวใจ กลไกการเปลี่ยนแปลงของหลอดเลือดแดง

ปอดจะคล้ายกับ PAH คือ PASMCs หนาตัวและหดตัวมากขึ้น หากผู้ป่วยได้รับการแก้ไข

รอยโรคดังกล่าวแล้ว PAH จะดีขึ้นและกลับสู่ภาวะปกติ อย่างไรก็ตามผู้ป่วยบางรายยังคงมี

ความเสี่ยงในการเกิด pulmonary hypertensive crisis จาก pulmonary vasoconstriction

หลังการผ่าตัดได้

Eisenmenger Physiology (EP)

ตามคำจำกัดความแรกเริ่มในปี พ.ศ. 2501 โดย Paul Wood ซึ่งเป็นผู้นำคำว่า

Eisenmenger มาใช้เรียกผู้ป่วยโรคหัวใจที่มี intracardiac shunt ร่วมกับ PAH รุนแรง คือมี

ค่า PAP สูงเท่ากับ systemic pressure ทำให้เลือดจาก pulmonary circulation ไหลไปสู่

systemic circulation เกิดเป็น bidirectional shunt ในระยะแรก และเมื่อ PAP สูงขึ้นจน




CHAPTER

7

87

มากกว่า systemic pressure ก็จะทำให้เกิด right-to-left shunt ซึ่งนิยามของ Eisenmenger

ในระยะแรกใช้กับผู้ป่วย CHD ที่มี simple cardiac lesion อาทิเช่น VSD ต่อมาได้มีการใช้

นิยามนี้ในผู้ป่วยที่มี complex CHD รวมทั้ง cyanotic heart disease ด้วย ซึ่งต้องพยายาม

แยกกับผู้ป่วยที่เขียวจากโรคหัวใจที่มีการผสมของเลือด (mixing) อาทิเช่นผู้ป่วย truncus

arteriosus จะมีหลอดเลือดออกจากหัวใจเพียงเส้นเดียวและมีการผสมของเลือดดำกับเลือด

แดง ในระยะแรกเนื่องจาก PVR ของเด็กทารกต่ำทำให้เลือดไปปอดมาก ผู้ป่วยจะเขียวน้อย

แต่มีอาการหัวใจล้มเหลว ระยะนี้ไม่ใช่ Eisenmenger แต่ถ้าผู้ป่วยไม่ได้รับการรักษาโดยการ

ผ่าตัด ผู้ป่วยจะเกิด PAH เร็วและรุนแรง เมื่อ PVR สูงมากขึ้น เลือดจะไปปอดลดลง ผู้ป่วย

จะเขียวมากขึ้นและเข้าสู่ภาวะ Eisenmenger อย่างไรก็ตามผู้ป่วยที่เข้าสู่ภาวะ Eisenmenger

แล้วมักจะผ่าตัดแก้ไขปัญหาโรคหัวใจไม่ได้ เนื่องจากมีการเปลี่ยนแปลงของพยาธิสภาพใน

ปอดอย่างมาก แต่จากการศึกษาของ Budts และคณะ (24) พบว่าผู้ป่วย Eisenmenger นั้น

ประมาณร้อยละ 30 ยังมีการตอบสนองต่อยาขยายหลอดเลือดปอด (residual pulmonary

vasoreactivity) เมื่อติดตามระยะยาว Post และคณะ (25) พบว่าอัตราการอยู่รอดของผู้ป่วย

EP ที่มี residual pulmonary vasoreactivity นั้นดีกว่าผู้ป่วย EP ที่ไม่มี residual

pulmonary vasoreactivity

ผู้ป่วยกลุ่ม EP ควรได้รับการดูแลและติดตามโดยเฉพาะ เนื่องจากผู้ป่วยกลุ่มนี้จะมี

ภาวะแทรกซ้อนที่จำเพาะ อาทิเช่น embolic complication, ischemia จากการที่เลือดหนืด

(hyperviscosity) ทำให้เลือดไหลช้าและเกิดการอุดตันของหลอดเลือดตามมา นอกจากนี้ยัง

อาจพบปัญหาเลือดออกง่าย การติดเชื้อ การทำงานของตับและไตเสียหน้าที่ไป ภาวะหัวใจ

เต้นผิดจังหวะ (arrhythmia) และเสียชีวิตอย่างกะทันหัน (sudden cardiac death) ได้ดัง

ตารางที่ 2


CHAPTER

7

88

ตารางที่ 2 ภาวะแทรกซ้อนของ Eisenmenger physiology

- Increased uric acid (less commonly gout)

- Renal dysfunction

- Cholelithiasis

- Scoliosis

- Arthropathy (osteochondrosis)

- Acne

- Risk of systemic infection

: Brain abscess (focal neurology not to be confused for hyperviscosity

symptoms)

- Haemoptysis

- Arrhythmias (atrial & ventricular)

- Syncope

- Right heart failure (late, often ominous sign)

Fontan-like Physiology

ในผู้ป่วย CHD ที่มีหัวใจห้องล่างเพียงห้องเดียว (univentricular physiology) ที่ได้รับ

การผ่าตัดเพื่อต่อ superior vena cava กับ pulmonary artery ที่เรียกว่า cavopulmonary

shunt หรือ Glenn anastomosis หรือการต่อทั้ง superior และ inferior vena cava เข้ากับ

pulmonary artery ที่รู้จักกันดีในชื่อ Fontan operation หรือ total cavopulmonary

anastomosis การผ่าตัดดังกล่าวจะทำได้เมื่อ pulmonary artery เติบโตดีและมี PVR ที่ต่ำ

เพื่อให้เลือดจาก systemic vein ไหลเข้าสู่ pulmonary circulation ได้ ในทางปฏิบัติผู้ป่วย

เหล่านี้ควรได้รับการตรวจสวนหัวใจเพื่อประเมิน PAP และ PVR ก่อนการผ่าตัด โดยทั่วไปใช้

หลักเกณฑ์ของ Choussat (26) คือหากผู้ป่วยมีค่า mPAP อยู่ระหว่าง 15-25 mmHg และ

PVR index น้อยกว่า 4 unit⋅m2 สมควรได้รับการทำ pulmonary vasoreactivity testing

เพื่อพิจารณาว่าผู้ป่วยสมควรได้รับการผ่าตัด cavopulmonary shunt หรือไม่ รวมทั้งเป็นการ

ประเมินความเสี่ยงของการผ่าตัดด้วย




CHAPTER

7

89

Unilateral PAH

ผู้ป่วย CHD กลุ่มหนึ่งจะมีพยาธิสภาพของ PAH ในปอดข้างเดียว อาทิเช่นผู้ป่วยที่ได้

รับการผ่าตัด system-to-pulmonary shunt และมีเลือดไปปอดข้างที่ต่อ shunt มากเมื่อเทียบ

กับปอดอีกข้าง ผู้ป่วย cyanotic heart ชนิด decreased pulmonary blood flow ที่มี PDA

ใหญ่หรือมี major aortopulmonary collateral arteries (MAPCAs) ผู้ป่วย CHD ที่มีความ

ผิดปกติของ pulmonary artery ข้างหนึ่งแยกแขนงมาจาก aorta (anomalous unilateral

pulmonary artery from the ascending aorta หรือ hemitruncus) ซึ่งแขนงที่ผิดปกติมัก

เป็นข้างขวา (right pulmonary artery, RPA) ดังนั้น RPA จะมีความดันสูงขึ้นเทียบเท่ากับ

ความดันของ aorta แต่ผู้ป่วยกลุ่มนี้มักพบว่าความดันเลือดที่ไปปอดข้างซ้าย (left

pulmonary artery, LPA) ซึ่งควรจะต่ำเนื่องจากเป็นหลอดเลือดที่ออกมาจากหัวใจห้อง

ล่างขวา (RV) กลับสูงตามไปด้วย เชื่อว่าเป็นผลจากกลไกการควบคุมความดันของหลอด

เลือดโดยผ่านระบบประสาทอัตโนมัติ (neurovascular reflex) (27) ผู้ป่วยกลุ่มนี้ควรได้รับการ

ผ่าตัดก่อนอายุ 1 ปี และเป็นกลุ่มที่ต้องการการดูแลที่จำเพาะ แพทย์ผู้ดูแลต้องพึงระวังว่า

การให้ยาขยายหลอดเลือดปอดแก่ผู้ป่วยกลุ่มนี้อาจทำให้เลือดไหลมาสู่ปอดที่ปกติเพิ่มขึ้นจน

เกิดเป็น pulmonary congestion ได้

Hypoplastic Pulmonary Artery System

สำหรับผู้ป่วยกลุ่ม cyanotic CHD ชนิดที่มีเลือดไปปอดลดลง (decreased pulmonary

blood flow) การเจริญเติบโตของแขนงหลอดเลือดอาจไม่เป็นไปตามปกติ เนื่องจากขาดเลือด

ที่จะมากระตุ้นการเติบโตของหลอดเลือด อาทิเช่น Tetralogy of Fallot (TOF) เมื่อได้รับ

การผ่าตัดแก้ไขทำให้ปริมาณเลือดที่ไปปอดเพิ่มขึ้นจากเดิม (ใกล้เคียงกับคนปกติ) แต่เนื่อง

ด้วยขนาดหลอดเลือดที่เล็กอาจทำให้มีแรงต้านและเกิด PAH ได้ ดังนั้นผู้ป่วยกลุ่มนี้จึงควรได้

รับการติดตามการรักษาอย่างต่อเนื่องหลังการผ่าตัด

ในผู้ป่วย single ventricle physiology หากผู้ป่วยมีค่า mPAP อยู่

ระหว่าง 15-25 mmHg และ PVR index น้อยกว่า 4 unit⋅m2 สมควร

ได้รับการทำ pulmonary vasoreactivity testing

Tips


CHAPTER

7

90

การดำเนินโรคของภาวะความดันหลอดเลือดแดงปอดสูงที่เกิดจากโรค

หัวใจพิการแต่กำเนิด (Natural History of PAH related to CHD)

สำหรับผู้ป่วย CHD ที่มี PAH ที่ดำเนินไปมากแล้วและไม่มีการตอบสนองต่อ

pulmonary vasodilator จากการทำ pulmonary vasoreactivity testing จะไม่สามารถเข้า

รับการผ่าตัดได้เนื่องจากมีความเสี่ยงสูงในการผ่าตัด และจะเข้าสู่ภาวะ Eisenmenger ใน

ที่สุด ซึ่งโดยทั่วไปการพยากรณ์โรคของ EP ดีกว่าผู้ป่วย iPAH โดยมีรายงานอัตราอยู่รอด

ของผู้ป่วย EP จากหลายสถาบันที่ระบุว่าผู้ป่วยมีอายุขัยเฉลี่ยหลังการวินิจฉัย (mean

survival after diagnosis) 30-40 ปี โดย Saha และคณะ (28) รายงานอัตราการอยู่รอดของ

ผู้ป่วยประมาณร้อยละ 80 ในเวลา 10 ปีหลังการวินิจฉัย และลดลงเหลือร้อยละ 42 ในเวลา

25 ปีหลังการวินิจฉัย EP ในขณะที่ Diller และคณะ (29) พบว่าอายุขัยเฉลี่ยของผู้ป่วย EP

ประมาณ 55 ปี โดยผู้ป่วยที่เป็น simple CHD ที่เข้าสู่ภาวะ EP มีอัตราการอยู่รอด 32-35

ปี ซึ่งดีกว่าผู้ป่วยที่มีโรคหัวใจชนิดซับซ้อน (complex CHD) ซึ่งมีอัตราการอยู่รอดเพียง 25-

28 ปี (30)

สำหรับสาเหตุการเสียชีวิตของผู้ป่วย EP นั้นร้อยละ 21 เกิดจาก sudden cardiac

death (ตารางที่ 3) (31) โดยมีปัจจัยเสี่ยงคือ มี right ventricular hypertrophy จากการ

ตรวจ EKG การมีหัวใจเต้นผิดจังหวะชนิด atrial arrhythmia ผู้ป่วยที่มี functional class

III-IV และผู้ป่วยที่เป็นโรคหัวใจชนิดซับซ้อน (complex CHD)

ตารางที่ 3 Determinants of predictor for survival in patients with Eisenmenger

physiology

Predictor Hazard Ratio 95% Confidence Interval Significance Level

Age at referral* 0.90 0.86-0.94 0.0001*

RV1 + SV2 or V6 1.61 1.25-2.08 0.0003*

Atrial arrhythmia 3.44 1.35-8.76 0.02* New York Heart association class III-IV 2.60 1.14-5.93 0.03*

Hemoptysis 0.35 0.10-1.21 0.09

Phlebotomy 2.32 0.76-7.08 0.14

Complex anatomy 1.96 0.70-5.48 0.20

Gender 0.56 0.21-1.48 0.24

Syncope 0.38 0.08-1.95 0.25

Trisomy 21 0.58 0.21-1.65 0.31

Heart failure 0.67 0.18-2.44 0.55 Age at referral indicates increased risk for earlier age at referral (hazard ratio 0.90/year)




CHAPTER

7

91

การรักษา

ในที่นี้จะขอกล่าวถึงการดูแลรักษาผู้ป่วย PAH ที่สัมพันธ์กับ CHD โดยเฉพาะ EP ที่มี

ปัญหาที่จำเพาะ ส่วนการใช้ยา pulmonary vasodilator targeting treatment นั้น จะรวมอยู่

ในการรักษาผู้ป่วย PAH

เนื่องจากผู้ป่วยกลุ่ม CHD ที่รุนแรง สุดท้ายผู้ป่วยจะเขียวและมีภาวะที่เลือดมีความ

หนืดมากเกินไป (hyperviscosity) ซึ่งมีผลทำให้เลือดไปเลี้ยงอวัยวะอื่นได้ช้าจนมีอาการขาด

เลือด (ischemia) บางครั้งผู้ป่วยอาจมีอาการของสมองขาดเลือด (stroke) ได้ ดังนั้นถ้าผู้

ป่วยมีเลือดหนืดเกินไป (hyperviscosity) ผู้ป่วยจะมีอาการทางสายตา เหนื่อยง่าย ปวด

ศีรษะ วิงเวียนหรือชา อาจต้องแก้ไขปัญหา hyperviscosity โดยการเจาะเลือดออกและ

ทดแทนโดยสารน้ำ (phlebotomy) ซึ่งจะทำเฉพาะเมื่อผู้ป่วยมีอาการดังกล่าวข้างต้น ปัจจุบัน

นี้ไม่แนะนำให้ทำ phlebotomy เพียงเพื่อให้ค่าความเข้มข้นของเลือด (hematocrit) ไม่สูง

เนื่องจากการทำ phlebotomy มากจะทำให้ผู้ป่วยเกิดภาวะขาดเหล็กและเม็ดเลือดแดงเล็กซึ่ง

เป็นตัวกระตุ้นให้เลือดอุดตันได้ง่าย ในผู้ป่วยกลุ่มนี้ควรติดตามดูค่า hematocrit และขนาด

เม็ดเลือด ถ้าค่า mean corpuscular volume (MCV) น้อยกว่า 80 ให้พิจารณาเสริมธาตุ

เหล็ก (iron supplement) แก่ผู้ป่วยด้วย

ผู้ป่วยกลุ่มนี้อาจมีปัญหาการทำงานของเกล็ดเลือดที่ผิดปกติ รวมทั้งมีการแข็งตัวของ

เลือดที่ผิดปกติไป ทำให้มีความเสี่ยงต่อการมีเลือดออกง่าย จึงไม่แนะนำให้ใช้ anticoagulant

เช่น warfarin เหมือนผู้ป่วย iPAH นอกจากนี้ควรเลี่ยงยาที่มีฤทธิ์ antiplatelet aggregation

สำหรับผู้ป่วยวัยเจริญพันธุ์ ไม่แนะนำให้ผู้ป่วยกลุ่มนี้ตั้งครรภ์เนื่องจากมีความเสี่ยงต่อ

การเสียชีวิตได้ถึงร้อยละ 50 ต่อการตั้งครรภ์ ทั้งนี้แพทย์ผู้ดูแลควรแนะนำให้ใช้วิธีคุมกำเนิด

ที่เหมาะสม โดยเฉพาะการใช้ฮอร์โมนคุมกำเนิดควรพิจารณาถึงผลแทรกซ้อนที่ทำให้เสี่ยงต่อ

การเกิดหลอดเลือดอุดตันได้


CHAPTER

7

92


1. Friedman WF. Proceedings of National Heart, Lung, and Blood Institute pediatric cardiology

workshop: pulmonary hypertension. Pediatr Res 1986; 20(9):811-24.

2. Roberts KE, McElroy JJ, Wong WP, Yen E, Widlitz A, Barst RJ, et al. BMPR2 mutations in

pulmonary arterial hypertension with congenital heart disease. Eur Respir J 2004; 24(3):371-

4.

3. Yuan JX, Rubin LJ. Pathogenesis of pulmonary arterial hypertension: the need for multiple

hits. Circulation 2005; 8; 111(5):534-8.

4. Heath D, Edwards JE. The pathology of hypertensive pulmonary vascular disease; a

description of six grades of structural changes in the pulmonary arteries with special

reference to congenital cardiac septal defects. Circulation 1958; 18(4 Part 1):533-47.

5. Wagenvoort CA. Vasoconstriction and medial hypertrophy in pulmonary hypertension.

Circulation 1960; 22:535-46.

6. Alt B, Shikes RH. Pulmonary hypertension in congenital heart disease: irreversible vascular

changes in young infants. Pediatr Pathol 1983; 1(4):423-34.

7. Rabinovitch M, Haworth SG, Castaneda AR, Nadas AS, Reid LM. Lung biopsy in congenital

heart disease: a morphometric approach to pulmonary vascular disease. Circulation 1978;

58(6):1107-22.

8. Rabinovitch M, Keane JF, Norwood WI, Castaneda AR, Reid L. Vascular structure in lung

tissue obtained at biopsy correlated with pulmonary hemodynamic findings after repair of

congenital heart defects. Circulation 1984; 69(4):655-67.

9. Diller GP, Dimopoulos K, Okonko D, Li W, Babu-Narayan SV, Broberg CS, et al. Exercise

intolerance in adult congenital heart disease: comparative severity, correlates, and prognostic

implication. Circulation 2005; 112(6):828-35.

10. Taylor CJ, Derrick G, McEwan A, Haworth SG, Sury MR. Risk of cardiac catheterization under

anaesthesia in children with pulmonary hypertension. Br J Anaesth 2007; 98(5):657-61.

11. Bush A, Busst C, Knight WB, Shinebourne EA. Modification of pulmonary hypertension

secondary to congenital heart disease by prostacyclin therapy. Am Rev Respir Dis 1987;

136(3):767-9.

12. Houde C, Bohn DJ, Freedom RM, Rabinovitch M. Profile of paediatric patients with

pulmonary hypertension judged by responsiveness to vasodilators. Br Heart J 1993;

70(5):461-8.

13. Balzer DT, Kort HW, Day RW, Corneli HM, Kovalchin JP, Cannon BC, et al. Inhaled Nitric

Oxide as a Preoperative Test (INOP Test I): the INOP Test Study Group. Circulation 2002;

106(12 Suppl 1):I76-81.

14. Limsuwan A, Khosithseth A, Wanichkul S, Khowsathit P. Aerosolized iloprost for pulmonary

vasoreactivity testing in children with long-standing pulmonary hypertension related to

congenital heart disease. Catheter Cardiovasc Interv 2009; 73(1):98-104.




CHAPTER

7

93

15. Durongpisitkul K, Laoprasitiporn D, Layangool T, Sittiwankul R, Panamonta M, Mokrapong P.

Comparison of the acute pulmonary vasodilating effect of beraprost sodium and nitric oxide

in congenital heart disease. Circ J 2005; 69(1):61-4.

16. Leuchte HH, Schwaiblmair M, Baumgartner RA, Neurohr CF, Kolbe T, Behr J. Hemodynamic

response to sildenafil, nitric oxide, and iloprost in primary pulmonary hypertension. Chest

2004; 125(2):580-6.

17. Schulze-Neick I, Beghetti M. Classifying pulmonary hypertension in the setting of the

congenitally malformed heart--cleaning up a dog’s dinner. Cardiol Young 2008; 18(1):22-5.

18. Reddy VM, Meyrick B, Wong J, Khoor A, Liddicoat JR, Hanley FL, et al. In utero placement

of aortopulmonary shunts. A model of postnatal pulmonary hypertension with increased

pulmonary blood flow in lambs. Circulation 1995; 92(3):606-13.

19. Young D, Mark H. Fate of the patient with the Eisenmenger syndrome. Am J Cardiol 1971;

28(6):658-69.

20. Yamaki S, Abe A, Tabayashi K, Endo M, Mohri H, Takahashi T. Inoperable pulmonary

vascular disease in infants with congenital heart disease. Ann Thorac Surg 1998;

66(5):1565-70.

21. Limsuwan A, Wanitkul S, Khosithset A, Attanavanich S, Samankatiwat P. Aerosolized iloprost

for postoperative pulmonary hypertensive crisis in children with congenital heart disease. Int

J Cardiol 2007; Dec 18.

22. Newman JH, Phillips JA, 3rd, Loyd JE. Narrative review: the enigma of pulmonary arterial

hypertension: new insights from genetic studies. Ann Intern Med 2008; 148(4):278-83.

23. Barst RJ, McGoon M, Torbicki A, Sitbon O, Krowka MJ, Olschewski H, et al. Diagnosis and

differential assessment of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 16;43(12

Suppl S):40S-7S.

24. Budts W, Van Pelt N, Gillyns H, Gewillig M, Van De Werf F, Janssens S. Residual pulmonary

vasoreactivity to inhaled nitric oxide in patients with severe obstructive pulmonary

hypertension and Eisenmenger syndrome. Heart 2001; 86(5):553-8.

25. Post MC, Janssens S, Van de Werf F, Budts W. Responsiveness to inhaled nitric oxide is a

predictor for mid-term survival in adult patients with congenital heart defects and pulmonary

arterial hypertension. Eur Heart J 2004; 25(18):1651-6.

26. Berger RM. Possibilities and impossibilities in the evaluation of pulmonary vascular disease in

congenital heart defects. Eur Heart J 2000; 21(1):17-27.

27. Santos MA, Azevedo VM. Anomalous origin of a pulmonary artery from the ascending aorta:

surgical repair resolving pulmonary arterial hypertension. Arq Bras Cardiol 2004; 83(6):503-

7;498-502.

28. Saha A, Balakrishnan KG, Jaiswal PK, Venkitachalam CG, Tharakan J, Titus T, et al. Prognosis

for patients with Eisenmenger syndrome of various aetiology. Int J Cardiol 1994; 45(3):199-

207.


CHAPTER

7

94

29. Diller GP, Gatzoulis MA. Pulmonary vascular disease in adults with congenital heart disease.

Circulation 2007; 115(8):1039-50.

30. Daliento L, Somerville J, Presbitero P, Menti L, Brach-Prever S, Rizzoli G, et al. Eisenmenger

syndrome. Factors relating to deterioration and death. Eur Heart J 1998; 19(12):1845-55.

31. Cantor WJ, Harrison DA, Moussadji JS, Connelly MS, Webb GD, Liu P, et al. Determinants of

survival and length of survival in adults with Eisenmenger syndrome. Am J Cardiol 1999;

84(6):677-81.

CHAPTER 8

Getting More from

Right Heart Catheterization



CHAPTER

8

96

ในทางปฏิบัติการประเมินสภาพการไหลเวียนเลือดในผู้ป่วยที่มีภาวะความดันปอดสูง

(pulmonary hypertension: PH) ไม่ว่าจะเกิดจากสาเหตุใด ประกอบด้วย การวัดค่าความดัน

เฉลี่ยหลอดเลือดแดงในปอด (mean pulmonary arterial pressure: mPAP) การวัดค่า

pulmonary capillary wedge pressure (PCWP) รวมถึงการวัด cardiac output คือปริมาณ

เลือดที่ไหลในร่างกายและการวัดอัตราส่วนของ pulmonary blood flow ต่อ systemic blood

flow (Qp:Qs) ในกรณีที่มีภาวะ left to right shunt ที่สำคัญคือการคำนวณค่าความ

ต้านทานของหลอดเลือดในปอด (pulmonary vascular resistance: PVR ) อย่างไรก็ตาม

ปัญหาที่สำคัญที่สุดในการดูแลผู้ป่วยที่มีภาวะความดันในปอดสูงระยะท้าย (advanced

pulmonary hypertension: PH) คอืการทำงานของหวัใจหอ้งลา่งขวาทีผ่ดิปกตหิรอืหวัใจหอ้งขวา

ล้มเหลว ซึ่งเป็นสาเหตุสำคัญของการเสียชีวิตในผู้ป่วย ซึ่งเราสามารถใช้ข้อมูลจากการสวน

หัวใจนี้เพื่อบอกถึงการทำงานของหัวใจห้องขวาหรือบอกการพยากรณ์โรคได้

Basic hemodynamic of right heart catheterization

การประเมินการทำงานของหัวใจห้องล่างขวามีค่า hemodynamic ที่ควรวัดในการสวน

หัวใจห้องขวา (right heart catheterization: RHC) คือ (ภาพที่ 1-3)

1. Pressure measurement ในตำแหน่งต่างๆกันได้แก่

1.1 Right atrium (RA): โดยใช้ค่าเฉลี่ย mean right atrial pressure (mRAp)

ส่วน a และ v wave อาจบอกคร่าวๆ ถึงการทำงานของ tricuspid valve เช่นผู้

ป่วยที่มี v wave สูงจะบอกถึงภาวะ severe tricuspid regurgitation ค่า mean

RAm สูงกว่า 14 mmHg ใน idiopathic PAH (iPAH) บอกถึงการพยาการณ์

โรคที่แย่อย่างชัดเจน

1.2 Right ventricle (RV): โดยดูทั้ง right ventricular systolic pressure

(RVSP) และ right ventricular end diastolic pressure (RVEDP) ซึ่ง

นอกจากจะบอกถึงความดันที่สูงแล้วยังบอกถึงการทำงานของ RV ร่วมด้วย ค่า

RVEDP ที่สูงอาจเกิดจาก severe pulmonary regurgitation ได้ด้วย

1.3 Pulmonary artery (PA): PA pressure ควรดูค่าละเอียดทั้ง systolic,

diastolic และค่าเฉลี่ย โดยค่า mPAP ≥ 25 mmHg แสดงถึงภาวะ PH

1.4 PCWP; การวัดค่า wedge pressure ที่ถูกต้องควรทำที่ช่วง End-expiration

ของการหายใจปกติของผู้ป่วย ค่า wedge ที่ถูกต้อง ควรดูที่ wave form ที่มี

ลักษณะคล้าย left atrial pressure คือมีทั้ง a และ v wave หรือได้ค่าความ

อิ่มตัวของออกซิเจน (oxygen saturation: SpO2) ที่ใกล้เคียง 100% โดยทั่วไป

ตามคำจำกัดความของภาวะ PAH นั้นผู้ป่วยต้องมีค่า PCWP ที่ต่ำกว่า 15

mmHg ค่าที่สูงกว่านี้ อาจแสดงถึงภาวะ left ventricular dysfunction, mitral

Getting More from Right Heart Catheterization


CHAPTER

8

97

valve disease หรือ pulmonary vein obstruction ในกรณีที่ไม่สามารถวัดค่า

PCWP ควรวัดค่า left ventricular end diastolic pressure โดยตรง (1)

ภาพที่ 1-3 แสดงการเปลี่ยนแปลงของ pulmonary artery pressure (PAP) ของผู้ป่วย

ที่มีภาวะ PAH โดยพบว่าในช่วงแรกที่ค่า PAP ที่สูงนั้นผู้ป่วยยังรักษา cardiac output ได้ 5

L/min และมีค่า PVR ที่สูง 8 unit⋅m2 แต่ในภาวะที่อาการแย่ลง ค่า PAP ที่สูงขึ้น (ภาพ

ที่2) ทำให้ cardiac output เริ่มลดลงไปที่ 4 L/min และค่า PVR เพิ่มเป็น 13.5 unit⋅m2

และท้ายสุดในกรณีที่มีภาวะหัวใจห้องล่างขวาล้มเหลวอย่างชัดเจน (ภาพที่ 3) ค่า PAP กลับ

ลดลง เนื่องจากหัวใจเริ่มไม่สามารถบีบตัวได้ ค่า cardiac output ลดลงเป็น 2 L/min และ

ค่า PVR กลับลดลงเป็น 10 unit⋅m2 เนื่องจาก flow ที่ลดลง ถ้าสังเกตให้ดีจาก ภาพที่ 1 ถึง

3 ค่า RA pressure จะเพิ่มขึ้นอย่างชัดเจนและค่า transpulmonary gradient (TPG) คือค่า

mPAP – ก็จะเปลี่ยนตาม flow ด้วย การแปลผล RHC ที่สำคัญควรมีความเข้าใจ

pressure และ flow ในตำแหน่งต่างๆไปพร้อมกัน ในแต่ละระยะของโรค


CHAPTER

8

98

ภาพที่ 1 Hemodynamic profile ในการทำ RHC ในภาวะ PAH [RA: mean right atrial pressure, RV: right ventricular pressure (systolic/end diastolic pressure), PA: pulmonary artery pressure (systolic, diastolic pressure), : mean pulmonary artery pressure, : pulmonary capillary wedge pressure ค่าที่แสดงเป็นค่าเฉลี่ย ค่าปกติอยู่ที่ 8-15 mmHg, C.O.: cardiac output เป็น liter per minute (L/min), TPG: transpulmonary gradient คือค่า mPAP – โดยมีค่าปกติตั้งแต่ 8 mmHg เป็นต้นไป และ PVR: pulmonary vascular resistance หน่วยเป็น unit⋅m2 (ค่าปกติ ≤ 2 unit⋅m2 ค่าที่ ≥ 4 unit⋅m2 จะเริ่มมี irreversible change ใน pulmonary vasculature ได้)

100

80

60

40

20

0 RA RV PA PA PCWP

mmHg

10

C.O. 5 L/min TPG = 40 PVR = 8

Hemodynamic Profile in PAH: PAH-Compensates

80/12 80/40 52

12



CHAPTER

8

99

ภาพที่ 2 Hemodynamic profile ในการทำ RHC ในภาวะ PAH ที่เริ่มมี decompensation ค่า PAP ที่สูงขึ้น ทำให้ผู้ป่วยเริ่มที่จะไม่สามารถ รักษาค่า cardiac output โดยเริ่มลดลงไปที่ 4 L/min และค่า PVR ที่เพิ่มเป็น 13.5 unit⋅m2 [RA: mean right atrial pressure, RV: right ventricular pressure (systolic/end diastolic pressure), PA: pulmonary artery pressure (systolic, diastolic pressure), : mean pulmonary artery pressure, : pulmonary capillary wedge pressure ค่าที่แสดงเป็น mean, C.O.: cardiac output เป็น liter per minute (L/min), TPG: transpulmonary gradient คือค่า mPAP – โดยมีค่าปกติตั้งแต่ 8 mmHg เป็นต้นไป และ PVR: pulmonary vascular resistance หน่วยเป็น unit⋅m2 (ค่าปกติ ≤ 2 unit⋅m2 ค่าที่ ≥ 4 unit⋅m2 จะเริ่มมี irreversible change ใน pulmonary vasculature ได้]

100

80

60

40

20

0 RA RV PA PA PCWP

mmHg

20

C.O. 4 L/min TPG = 54 PVR = 13.5

Hemodynamic Profile in PAH: PAH-Compensating

100/20 100/60 72

18


CHAPTER

8

100

ภาพที่ 3 Hemodynamic profile ในการทำ RHC ในภาวะ PAH ที่เป็น end stage โดยมีหัวใจห้องล่างขวาล้มเหลวอย่างชัดเจน ค่า PAP กลับลดลงเนื่องจากหัวใจเริ่มไม่สามารถบีบตัวได้ ค่า cardiac output ลดลงเป็น 2 L/min และ ค่า PVR กลับลดลงเป็น 10 unit⋅m2 เนื่องจาก flow ที่ลดลง [RA: mean right atrial pressure, RV: right ventricular pressure (systolic/end diastolic pressure), PA: pulmonary artery pressure (systolic, diastolic pressure), : mean pulmonary artery pressure, PCWP: pulmonary capillary wedge pressure ค่าที่แสดงเป็น mean, C.O.: cardiac output เป็น liter per minute (L/min), TPG: transpulmonary gradient คือค่า mPAP – โดยมีค่าปกติตั้งแต่ 8 mmHg เป็นต้นไป และ PVR: pulmonary vascular resistance หน่วยเป็น unit⋅m2 (ค่าปกติ ≤ 2 unit⋅m2 ค่าที่ ≥ 4 unit⋅m2 จะเริ่มมี irreversible change ใน pulmonary vasculature ได้]

2. Cardiac output

การประเมิน cardiac output และ pulmonary blood flow เป็นสิ่งสำคัญ โดยในกรณี

ที่ไม่มี left to right shunt ค่า pulmonary flow และ systemic cardiac output จะเท่ากัน

ซึ่งสามารถนำมาใช้ประเมินความผิดปกติของการทำงานของหัวใจ เช่น ในผู้ป่วย heart

transplant หรือ cardiomyopathy วิธีการวัด cardiac output ในผู้ป่วยที่ง่ายที่สุดคือ

thermodilution ซึ่งใช้การเปลี่ยนแปลงของอุณหภูมิ หรือใช้ Fick method ซึ่งใช้วัดการ

เปลี่ยนแปลงของ O2 ในตำแหน่งโดยจะต้องมีการวัด oxygen consumption( VO

2) ซึ่งใน

ทางปฏิบัติมักใช้ค่าประมาณแทนโดยพิจารณาจาก อายุ เพศ อัตราการเต้นของหัวใจตาม

100

80

60

40

20

0 RA RV PA PA PCWP

mmHg

10

C.O. 2 L/min TPG = 20 PVR = 10

Hemodynamic Profile in PAH: PAH-Compensated end-stage

50/25 50/35 40

25 20



CHAPTER

8

101

ตารางของ LaFarge (2)

วิธี Thermoditution (3) จะใช้ catheter ที่มี thermister ที่ส่วนปลาย เช่น Swan Ganz

Catheter โดยจะวางสว่นปลายนีไ้วท้ี ่pulmonary artery และฉดี สารละลาย ทีม่อีณุหภมู ิ5 oC

หรือที่อุณหภูมิห้อง (22 oC) จำนวนมากเข้าไปที่หัวใจห้องบนขวาอย่างรวดเร็ว บันทึก time/

temperature curve ผ่านทาง thermister ซึ่งอยู่ที่ pulmonary artery จะได้ค่าที่ต้องการ

หลายค่าซึ่งต้องนำมาเฉลี่ย

เทคนิคที่ใช้ในปัจจุบันจะเป็นแบบอัตโนมัติ และใช้คอมพิวเตอร์คำนวณ ปริมาตรและ

อุณหภูมิของสารที่ฉีดเข้าไปมีความสำคัญ และความเร็วในการฉีดก็มีความสำคัญเช่นกัน ใน

เด็กเล็กอาจใช้หลอด 5 mL ในเด็กโตหรือผู้ใหญ่ใช้หลอด 10 mL แม้ว่าวิธีนี้จะง่ายและน่าเชื่อ

ถือแต่จำเป็นที่ผู้ปฏิบัติงานต้องมีความชำนาญ การใช้ Fick method ร่วมด้วยในกรณีที่มี

severe tricuspid regurgitation จะช่วยให้การวัด cardiac output ถูกต้องมากขึ้น จะให้ผลที่

น่าเชื่อถือมากกว่า วิธีอื่นๆ ในกรณีที่ผู้ป่วยมีภาวะ low cardiac output แต่ถ้ามีภาวะ left to

right shunt วิธี thermoditution จะไม่สามารถใช้ ในการประเมิน cardiac output ได้

การคำนวณค่า cardiac output และ pulmonary blood flow โดยตรงด้วยวิธี Fick

method ในผู้ป่วยที่มี shunt จะต้องใช้การวัด oxygen uptake ในปอดว่าเท่ากับ oxygen

consumption (VO2) ในเนื้อเยื่อหรือไม่ (4-6) และคำนวณ blood flow โดยวัดปริมาณของ

ออกซิเจน (oxygen content) ของ venous blood และ arterial blood (ในหน่วย mL/L)

ผลต่างของค่าทั้งสองแสดงถึง oxygen utilization ของเนื้อเยื่อ โดยทั่วไปความแตกต่างของ

ค่าทั้งสอง (pulmonary VaO2 diff ในกรณี pulmonary blood flow หรือ Systemic AV O

2

diff. ในกรณี systemic blood flow) โดยปกติมีค่าประมาณ 20-50 mL/L ขึ้นกับสภาวะ

และความแตกต่างของบุคคล ถ้าทราบค่า VO2 (ผู้ใหญ่มีค่าประมาณ 200-250 mL/min)

สามารถคำนวณ blood flow ได้จากสมการ

Qs =VO

2

(VAO2 diff.)

โดยที่

Qs = systemic blood flow (L/min),

VO2 = oxygen consumption (mL/min/m2) ต่อ body surface area,

VAO2 diff. (ความแตกต่างของ O

2 content) mL/L = (SAsat-MVsat)x(O

2 capacity)

SAsat = systemic arterial O2 saturation (95% ใช้ 0.95)

MVsat = Mix venous O2 saturation (60% ใช้ 0.6)


CHAPTER

8

102

O2 capacity = 13.6 x Hemoglobin (Hb) (g/dL) (สังเกตหน่วยว่าเป็นต่อ dL)

ตัวอย่างเช่น ถ้า VO2 = 140 mL/min/m2 และ Hb = 10 g/dL

จะคำนวณ blood flow ได้ =140

(0.95-0.6) x 13.6 x 10

จากสมการนี้จะสามารถคำนวณค่า systemic cardiac output ได้ = 2.94 L/min/m2

ในทางปฏิบัติ ค่า absolute value ของ pulmonary และ systemic flow จะมี

ประโยชน์น้อยกว่าค่าที่คำนวณตาม body surface area ดังนั้น จึงควรนำ surface area มา

พิจารณาด้วย วิธีที่ง่ายที่สุดคือ จะใช้ค่า VO2 ที่สัมพันธ์กับ surface area เช่น mL/min/m2

ดังนั้นผู้ใหญ่ที่มี surface area เท่ากับ 2 m2 และมี VO2 เท่ากับ 240 mL/min จะมี VO

2 =

120 mL/min/m2 หรือแปลงผลให้อยู่ในหน่วย L/min/m2 การคำนวณ pulmonary และ

systemic vascular resistance จะต้องใช้ indexed flow (pulmonary flow index และ

systemic cardiac index) จะทำให้ได้ค่า resistance ที่เป็นประโยชน์มากกว่าและไม่ต้องมา

ปรับค่าอีกในภายหลัง

ส่วนสำคัญของสมการคือ การคำนวณค่า oxygen content ใน sample ต่าง ๆ และ

การประมาณค่า oxygen consumption ค่า oxygen content จะคำนวณจากปริมาณ

oxygen carrying capacity ในเลือดที่อยู่ในรูป Hb จับกับออกซิเจน ถ้า Hb สามารถขนส่ง

ออกซิเจนได้ 100% (100% saturation) จะคำนวณ oxygen carrying capacity ได้เท่ากับ

Hb (g/L) คูณด้วย 1.36 โดยทั่วไป oxygen content มีค่าประมาณ 200 mL/L ซึ่งจะ

เปลี่ยนแปลงได้ตามปริมาณ Hb และค่าคำนวณที่ได้จะต้องนำมาคูณกับ %saturation ด้วย

ตัวอย่างเช่น มี Hb = 140 g/L (สังเกตหน่วยที่ใช้) และค่า saturation = 70% จะคำนวณ

ค่า oxygen carrying capacity = 140 x 1.36 = 190 mL/L และ คำนวณ oxygen

content = 190 x 0.70 % = 133 mL/L

ปริมาณ VO2 ในเด็กจะเปลี่ยนแปลงตาม อายุ เพศ อัตราการเต้นของหัวใจ จึงอาจใช้

“assumed oxygen consumption” โดยพิจารณาถึงปัจจัยต่างๆที่กล่าวมา (2) จาก

regression equation และ ตารางค่า “assumed oxygen consumption” พบว่าค่าปกติใน

เด็กเล็ก (2-3 ปี) จะอยู่ในช่วง 180 mL/min/m2 และในผู้ใหญ่เพศหญิงจะอยู่ในช่วง 100

mL/min/m2 ผู้ชายจะมี VO2 สูงกว่าผู้หญิง (ประมาณ 10-21%) และการมี tachycardia ที่

เกิน 150 ครั้ง/นาทีเพิ่มขึ้น 10% เมื่อเทียบกับผู้ที่มีอัตราการเต้นของหัวใจ 120 ครั้ง/นาที

หรือต่ำกว่า เด็กเล็ก (อายุ 2-5 ปี) จะมีค่า VO2 ประมาณ 150-200 mL/min/m2 เด็กโต

(เช่นวัยรุ่น) จะมีอยู่ระหว่าง 120-180 mL/min/m2 ความแตกต่างทางเพศจะมีผลต่อค่า VO2

ในเด็กน้อยกว่าผู้ใหญ่(มีผลมากที่สุดในผู้ใหญ่) ทารกอายุต่ำกว่า 3 เดือน จะมี VO2 ค่อนข้าง



CHAPTER

8

103

ต่ำ (130 mL/min/m2) เมื่อเทียบกับทารกที่อายุมากกว่า (170 mL/min/m2) ในขณะที่เด็ก

อายุ 1-2 ปี มีค่าใกล้ 200 mL/min/m2

แม้ว่าการใช้ assumed oxygen consumption จะมีข้อบกพร่องก็ตาม (7) แต่วิธีนี้ก็ใช้

กันมากและค่อนข้างครอบคลุมกับวัตถุประสงค์ที่ต้องการ ในทางปฏิบัติจะคำนวณ 2 ครั้งโดย

ใช้ค่าสูงสุดและค่าต่ำสุดของช่วงนั้น ๆ สำหรับเด็กการพิจารณาค่า assuming alternative

oxygen consumption values จะดูจากอายุและเพศ ดังนั้นเด็กชายอายุ 5 ปี จะใช้ค่า

assumed oxygen consumption ต่ำสุด ที่ 140 mL/min/m2 และสูงสุดที่ 200 mL/min/m2

เมื่อคำนวณ flow โดยใช้ตัวเลข 2 ค่านี้จะได้ค่าเป็นช่วง และส่วนใหญ่แล้ว actual figure มัก

จะอยู่ระหว่างช่วงนี้

3. Pulmonary vascular resistance (PVR หรือ Rp)

Resistance หมายถึงการเปลี่ยนแปลงของความดันใน pulmonary (หรือ systemic)

circulation ต่อการ flow ในช่วงเวลาที่กำหนด [the pressure drop across the pulmonary

(or systemic) circulation per unit of flow in a specified time period] หน่วยของ flow

ที่นิยมใช้คือ L/min/m2 ความดันที่ลดลง คือผลต่างระหว่าง mean arterial pressure และ

mean venous pressure การคำนวณค่า pulmonary resistance ที่ใช้กันบ่อยคือ pulmonary

arteriolar resistance (Rpa) (โดยใช้ค่าความแตกต่างของ mean pulmonary arterial

pressure กับ mean left atrial pressure) และการประเมิน pulmonary vascular

reactivity เป็นข้อมูลพื้นฐานที่สำคัญสำหรับผู้ป่วย วิธีคำนวณจะง่ายถ้าทราบค่า pulmonary

blood flow index โดยมีสมการดังนี้

Rpa =PAm-LAm

Qp

Rpa = pulmonary arteriolar resistance (unit×m2)

PAm = mean pulmonary artery pressure (mmHg)

LAm = mean left atrial (or pulmonary vein) pressure (mmHg)

Qp = pulmonary blood flow index (L/min/m2)

ถ้าไม่สามารถวัดค่าที่หัวใจห้องบนซ้าย และ/หรือ pulmonary venous สามารถใช้

pulmonary wedge pressure แทนได้ หรือใช้ค่า assumed pressure เท่ากับ 8 mmHg

Resistance unit คือ “mmHg/L/min” (wood units) หรืออีกวิธีหนึ่งคือวัด resistance

แบบ metric unit คือ “dyne⋅sec⋅cm-5” สามารถคำนวณเป็นหน่วย metric unit ด้วยการ

คูณค่า resistance ในหน่วย wood units ด้วย 80 จะได้เป็น metric unit มีหน่วยเป็น

dyne⋅sec⋅cm-5


CHAPTER

8

104

การคำนวณค่า pulmonary blood flow ตาม body surface area (index) และ

คำนวณค่า resistance แบบ index จะให้ประโยชน์มากกว่าค่า resistance (wood units)

จะใช้สัญลักษณ์เป็น “u” (units) เมื่อคำนวณตาม body surface area จะใช้สัญลักษณ์เป็น

“u⋅m2” แต่ในวารสารที่ตีพิมพ์ส่วนใหญ่มักเขียนผิดเป็น “u/m2” ซึ่งทำให้แปลความหมายผิด

ไปด้วยว่าเป็นค่า resistance (unit) ที่คำนวณได้ต่อ body surface area (index) ถ้าใช้ค่า

absolute value (แทนที่จะใช้ indexed values) ในการคำนวณ flow จะพบว่าผู้ป่วยบางราย

มีค่า resistance สูงขึ้น (เพราะว่า flow ลดลงเนื่องมาจาก surface area ลดลง) การใช้

Indexed flow จะช่วยลดความแตกต่างนี้ ถ้านำค่า resistance ที่ได้จากการคำนวณโดยใช้

absolute flow มาหารด้วย body surface area(u/m2) จะมีความแตกต่างมากขึ้น เช่นเด็กที่

มี body surface area เท่ากับ 0.5 m2 มีค่า pulmonary blood flow (Qp) = 2 L/min

และความดัน pulmonary artery เฉลี่ย = 20 mmHg มีความดันหัวใจห้องบนซ้ายเฉลี่ย

เท่ากับ 8 mmHg จะได้ค่า absolute resistance = (20-8) /2 หรือ 6 u ถ้าทำการปรับ

ด้วย surface area จะได้ค่า flow = 4 L/min/m2 และคำนวณค่า indexed resistance ที่

ถูกต้อง =(20-8) /4 = 3 u⋅m2 ซึ่งจะเท่ากับการใช้ absolute resistance (6u) คูณด้วย

body surface area (6 x 0.5 = 3)

Tips ความผิดปกติที่พบบ่อย - ปรับค่า body surface area โดยหารด้วย BSA (หน่วย m2) - ภาวะ hemodynamics ไม่คงที่เนื่องมาจาก hypoventilation, acidosis ทำให้เกิด pulmonary vasoconstriction, high PVR (ตรวจ pH และ pCO

2)

สรุปประโยชน์จากการใส่สายสวนหัวใจห้องขวาจากวิธีมาตรฐานใน

ปัจจุบัน (8)

- การใส่สายสวนหัวใจยังถือเป็นวิธีมาตรฐานในการวินิจฉัยภาวะ PH (ดูบทที่ 3

เรื่องการวินิจฉัยภาวะความดันหลอดเลือดแดงปอดสูง) ประเมินความรุนแรงของ

โรค และยังสามารถใช้ช่วยตัดสินการพยากรณ์โรคและการตอบสนองต่อการรักษา

โดยการใช้ acute pulmonary vasodilation testing โดยปัจจุบัน สามารถใช้ยา

ตามคำแนะนำของ ACCF/AHA 2009 Expert Consensus Document on

Pulmonary Hypertension (ตารางที่1)(1) จากการที่สามารถวัดความดันในทางตรง

และวัดการไหลได้ในทางอ้อมจึงทำให้ RHC เป็นวิธีที่สามารถหาตัวบ่งชี้ถึงการ



CHAPTER

8

105

พยากรณ์โรค เช่น right arterial pressure, cardiac output และ mPAP วิธีการ

นี้เป็นวิธีที่ได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีความปลอดภัย โดยไม่พบรายงานการเสียชีวิต

จากการศึกษาของ NIH registry และจากการศึกษานี้ได้รายงานตัวเลขการ

เสียชีวิตที่เกี่ยวข้องกับขั้นตอนการทำไว้ที่ร้อยละ 0.055

ตารางที่ 1 Agents for Acute Vasodilator Testing(1)

Epoprostenol Adenosine Nitric Oxide

Route of Administration

Intravenous infusion

Intravenous infusion

Inhaled

Dose Titration 2 ng/kg/min every 10 to 15 min

50 µg/kg/min every 2 min

None

Dose Range 2 to 10 ng/kg/min 50 to 250 µg/kg/min

10 to 80 ppm

Side Effects Headache, nausea, lightheadedness

Dyspnea, chest pain, AV block

Increase left heart filling pressure in susceptible patients

- ภายหลังจากที่ดูว่ามีภาวะ PH อยู่หรือไม่แล้ว ควรจะต้องมีการประเมินหาความ

ดันหลอดเลือดดำในปอดโดยใช้ pulmonary capillary wedge pressure (PCWP)

ด้วย ภาวะ PAH คือภาวะที่มี PCWP น้อยกว่าหรือเท่ากับ 15 mmHg ค่านี้ได้มา

จากค่า PCWP ที่ภาวะปกติ หรือ left ventricular end diastolic pressure

(LVEDP) มีค่าน้อยกว่า 8 mmHg และได้มาจากการสังเกตว่าค่าประมาณ 14

mmHg เป็นค่าที่อยู่ในช่วง 2 ค่าเบี่ยงเบนมาตรฐาน (2 standard deviation)

- ยกเว้นในผู้ป่วยที่มี tricuspid regurgitation (TR) ที่รุนแรงจะทำให้การวัดค่า

cardiac output โดย วิธี thermodilution มีความเชื่อถือได้น้อยลงเทียบจาก

ลักษณะการไหลเวียนเลือดที่ผิดปกติ

การทดสอบอื่นๆ ในระหว่างการใส่สายสวนหัวใจห้องขวา

Exercise and fluid challenge

ในผู้ป่วยบางรายที่มีโรคเกี่ยวกับหลอดเลือดในปอดจะไม่ปรากฏอาการแสดงในขณะพัก

แต่อาการแสดงจะปรากฏเมื่อมีการออกแรง จากข้อมูลนี้ทำให้มีความเป็นไปได้ในการทำ


CHAPTER

8

106

exercise หรือ volume challenge ในระหว่างการทำ RHC เพื่อที่จะสามารถทำการวินิจฉัย

โรคเกี่ยวกับหลอดเลือดในปอดตั้งแต่ในระยะเริ่มต้นได้ดียิ่งขึ้น ในกรณีผู้ป่วยที่มีปัจจัยเสี่ยง

สำหรับ nonsystolic left ventricular dysfunction (เช่นผู้ที่มีปัญหาในการหายใจขณะนอน

หลับ, ความดันโลหิตสูง, อ้วน, ภาวะเบาหวาน/glucose intolerance) ควรพิจารณาให้ fluid

bolus challenge หรือ exercise ในระหว่างการทำ RHC โดยเฉพาะอย่างยิ่งในผู้ป่วยที่มีค่า

PCWP ในขณะพักอยู่ในช่วง 8 – 15 mmHg เพื่อดูถึงการเพิ่มขึ้นของค่า PCWP (ดูบทที่ 9

Pulmonary Hypertension due to Left Heart Disease)

วัตถุประสงค์ของการออกกำลังกายนั้นไม่เพียงแต่เพื่อที่จะใช้ตรวจหาความดันในหลอด

เลือดแดงปอดที่ตอบสนองต่อการออกแรงเท่านั้นเพื่อตรวจ ยังช่วยให้ข้อมูลเกี่ยวกับการ

เปลี่ยนแปลง / เพิ่มขึ้นของค่า PCWP เพื่อที่จะใช้ในการวินิจฉัยภาวะความดันหลอดเลือดดำ

ในปอดสูงหรือ nonsystolic heart failure ได้อีกด้วย ถึงแม้ว่าจะมีความแตกต่างกันของ

exercise และ workload ในวิธีการทำของการศึกษาแต่ละการศึกษา และได้มีการทดสอบ

workload exercise สูงสุดในผู้ป่วยบางราย วัตถุประสงค์หลักของการออกกำลังกายคือการ

เพิ่มอัตราการเต้นของหัวใจให้ได้ร้อยละ 85 ของอัตราการเต้นหัวใจสูงสุดที่คาดหมายไว้เมื่อ

เทียบกับอายุ ดังที่ใช้ในการตรวจสมรรถภาพของหัวใจขณะออกกำลังกาย

การเพิ่มขึ้นของค่า PCWP ที่มากกว่า 15 mmHg ในการตอบสนองต่อการออกกำลัง

กายหรือ fluid challenge แสดงว่ามีภาวะความดันหลอดเลือดดำในปอดสูง ซึ่งเป็นภาวะที่มี

ความแตกต่างกันอย่างมากกับ PAH ในด้านการรักษา เนื่องจาก cardiac output สามารถ

เพิ่มขึ้นได้ไม่เกิน 5 เท่าจากค่าพื้นฐาน และโดยปกติค่า PVR จะลดลงเมื่อมีการออกกำลัง

กาย การพยากรณ์โรคที่ไม่ดีของการทำ RHC แบบที่มีการออกกำลังกายร่วมด้วยคือ (1)

การที่หัวใจห้องล่างขวาไม่สามารถเพิ่มกำลังการตอบสนองต่อการออกกำลังกาย นั่นคือไม่มี

การเพิ่มขึ้นของ cardiac output อย่างมีนัยสำคัญ (2) ภาวะ angina และ (3) presyncopal

frank syncope symptoms

Advance technique for right heart catheterization

การประเมิน PAP สามารถทำได้โดยดูจากลักษณะ waveform ของ pulmonary artery

tracing เพราะ pulsatile component จะเปลี่ยนไปตาม forward pressure wave จากหัวใจ

ห้องล่างขวากับ backward pressure wave ที่สะท้อนมาจาก bifurcation ของ pulmonary

artery เป็นผลให้มีความดันเพิ่มขึ้นและการไหลลดลง เกิดเป็น inflection point (ภาพที่ 4)

คุณสมบัติในการยืดหยุ่นของระบบการไหลเวียนในปอดคือ afterload ของหัวใจห้องล่างขวา

จะมีการเปลี่ยนแปลงตามคุณสมบัติในการยืดหยุ่นของ pulmonary vascular bed เพราะ ใน

ระหว่างช่วงเวลาการบีบตัวของหัวใจ pulmonic valve จะเปิดในขณะที่ mitral valve ปิด

ดังนั้นหากไม่มีคุณสมบัติในการยืดหยุ่นของ pulmonary vascular bed หัวใจจะไม่สามารถ



CHAPTER

8

107

พัฒนา forward flow ได้ ค่า PVR ที่ใช้อยู่ทั่วไปเป็นค่าเฉลี่ย PVR ไม่ได้แสดงถึงการ

เปลี่ยนแปลงของ pulsatile flow นี้จึงไม่ได้แสดงถึงความสัมพันธ์ของ pulsatility ใน

pulmonary circuit ได้ดี ถึงแม้ว่าเราจะใช้ค่า PVR ที่เปลี่ยนไป จากการทำ acute

pulmonary vasodilator testing เป็นตัวบอก severity ของ PAH แต่ก็ไม่ได้แปลว่าจะ

สัมพันธ์กับ pulsatility หรือ Pulmonary artery stiffness ของ pulmonary vascular bed

เสมอไป

กราฟแสดงความดันหลอดเลือดแดงในปอด ประกอบไปด้วยช่วง systole และ

diastole (ภาพที่4) โดยมีจุด inflection point (Pi) ซึ่งแสดงถึงจุดแบ่งของ early กับ late

systole ถ้าเราวัดระยะเวลาตั้งแต่เริ่มต้น systole จนถึง inflection point เราจะเรียกค่านี้ว่า

inflection time (Ti) ซึ่งสามารถใช้แบ่งสาเหตุของโรค PH ได้ (ภาพที่ 4)

การแยกผู้ป่วย iPAH ออกจากหลอดเลือดแดงใหญ่อุดกั้นเรื้อรังจากลิ่มเลือด (Chronic

thromboembolic pulmonary hypertension: CTEPH) โดยใช ้pulmonary artery tracing (9, 10)

เราพบว่าผู้ป่วย CTEPH มักมีพยาธิสภาพบริเวณทางหลอดเลือดแดงปอดส่วนต้นทำให้มี

ภาพที่ 4 (9) แสดงลักษณะตัวอย่างของเส้นกราฟความดันในหลอดเลือดแดงปอด [DPAP: diastolic pulmonary arterial pressure = ความดันในหลอดเลือดแดงปอดขณะหัวใจคลายตัว, PAPP: pulmonary arterial pulse pressure, Pi: ความดันในหลอดเลือดแดงปอดที่ inflection point, SPAP: systolic pulmonary artery pressure = ความดันในหลอดเลือดแดงปอดขณะหัวใจบีบตัว, Ti: transit time หรือ inflection time = ระยะเวลาที่ใช้ในการส่งผ่านสัญญาณคลื่น]

130

20

SPAP

DPAP

PAPP

Pres

sure (mmHg)

Pi

Ti

Systolic time

Heart Period

250 ms

Time

∆P

Augmentation index = ∆P/PAPP


CHAPTER

8

108

ลักษณะแข็ง ในขณะที่ผู้ป่วย iPAH มีการเปลี่ยนแปลงของหลอดเลือดแดงปอดส่วนปลายและ

มีลักษณะยืดหยุ่น เราจึงพบว่าใน CTEPH เมื่อเปรียบเทียบกับ iPAH จึงมี inflection time

ที่สั้นกว่า (ภาพที่ 5) และพบว่า augmentation index ซึ่งได้แก่ (ขนาดของ pressure ตั้งแต่

inflection point จนถึง pulse pressure systole) เมื่อเทียบกับ pulmonary arterial pulse

pressure (PAPP) ก็สูงกว่าเช่นกัน

ภาพที่ 5 (9) เส้นกราฟแสดงความดันในหลอดเลือดแดงปอดในผู้ป่วยที่เป็น CTEPH รูปภาพทางด้านซ้ายได้มาจากผู้ป่วยที่เป็น iPAH และรูปทางด้านขวาได้มาจากผู้ป่วยที่เป็น CTEPH จากภาพจะเห็นว่าค่า Ti ในผู้ป่วย iPAH จะกว้างกว่าในผู้ป่วย CTEPH และมีการแสดง inflection time, inflection point และ inflection pressure ในภาพอีกด้วย

ค่า ratio ของ Pulse pressure จะเป็นตัวแทนของผลการทำงานของ ventricular

ejection และ arterial compliance โดยการวัด augmentation index (ภาพที่ 6) คือค่า ∆P (ค่า pulse pressure จาก inflection point) / pulmonary artery pulse pressure

(PAPP) จะแสดงถึง vascular stiffness ได้ดี ค่านี้เป็นค่าที่สำคัญในการเป็นตัวพยากรณ์ของ

อัตราการเสียชีวิตของ ผู้ป่วย iPAH. จากการทำการสวนหัวใจและเทียบกันหลายหนระหว่าง

การรักษา

Inflection point 100

80

60

40

20

0

Inflection point

Inflection time Inflection time

iPAH CTEPH

Pulse pressure

Inflection pressure

(mmHg)



CHAPTER

8

109

ภาพที่ 6 (7) แสดงถึงการวัดหา augmentation index โดยใช้ pulmonary artery waveform ค่า augmentation index (∆P/PAPP) แสดงถึงการเปลี่ยนแปลงของความดัน (∆P) ต่อ pulmonary arterial pulse pressure (PAPP) ซึ่งสามารถนำไปประเมิน pulmonary vascular stiffness ได้ [∆P: change in pressures (ค่า pulse pressure จาก inflection point) / pulmonary artery pulse pressure (PAPP), sPAP: systolic pulmonary arteryl pressure, PAPP: pulmonary artery pulse pressure, Pi: ความดันในหลอดเลือดแดงปอดที่ inflection point

ค่าต่างๆเหล่านี้สามารถได้มาอย่างง่ายๆในระหว่างการทำ RHC และสามารถนำมา

เปรียบเทียบผลการรักษาได้ การศึกษาในอนาคตจะทำการศึกษาเปรียบเทียบ pulmonary

artery wave form tracing ว่าสามารถใช้เป็นตัวบ่งชี้ถึงการพยากรณ์โรคในผู้ป่วย PH ได้

หรือไม่ การทำการศึกษานี้ค่อนข้างทำได้ง่ายและสามารถทำได้ในเวลาเดียวกันกับการทดสอบ

acute pu lmonary vasod i la tor test ing กับยากลุ่มต่ างๆ เช่น ยาในกลุ่ม

phosphodiesterase inhibitors และ endothelin receptor antagonists และการรักษาอื่นๆที่

อยู่ในระหว่างการทดลอง ซึ่งอาจส่งผลทั้งทางบวก และทางลบต่อกล้ามเนื้อหัวใจ ดังนั้นการ

ศึกษาถึง intrinsic contractility ของหัวใจห้องล่างขวาร่วมด้วย จึงอาจเป็นวิธีที่น่าเชื่อถือวิธี

หนึ่งในการแยกผลจากการประเมินผลของการรักษาได้

สรุป

ในขณะที่การทำ RHC ในขณะพักยังคงเป็นเทคนิคมาตรฐานที่ใช้ในการวินิจฉัยภาวะ

PH โดยแบ่งเป็นจาก PAH หรือจาก pulmonary venous hypertension การวัดความดันใน

ตำแหน่งต่างๆ ประกอบจนการวัดค่า systemic blood flow เพื่อคำนวณค่า PVR แล้ว

สำหรับเทคนิคใหม่ๆที่ช่วยทำ RHC คือการเปรียบเทียบดูลักษณะของ pulmonary arterial

tracing, การวัดค่า RV compliance เพื่อดูการทำงานของหัวใจห้องล่างขวา ซึ่งวิธีต่างๆเหล่า

นี้อาจไปช่วยเพิ่มความเข้าใจเกี่ยวกับหัวใจห้องล่างขวาและการทำงานร่วมกันระหว่างหัวใจห้อง

ล่างขวากับระบบการไหลเวียนในปอด รวมถึงการพยากรณ์โรคได้ในอนาคต

100

20

Pres

sure (mmHg)

PAPP

sPAP

Augmentation index = ∆P/PAPP

Pi

∆P


CHAPTER

8

110







Am Coll Cardiol 2009; 53(17):1573-619.

2. LaFarge CG, Miettinen OS. The estimation of oxygen consumption. Cardiovasc Res 1970;

4:23-30.

3. Freed MD, Keane JF. Cardiac output measured by thermodilution in infants and children. J

Pediatr 1978; 92:39-42.

4. Lundell BP, Casas ML, Wallgren CG. Oxygen consumption in infants and children during heart

catheterization. Pediatr Cardiol 1996; 17:207-13.

5. Lindahl SG. Oxygen consumption and carbon dioxide elimination in infants and children during

anaesthesia and surgery. Br J Anaesth 1989; 62:70-6.

6. Kappagoda CT, Greenwood P, Macartney FJ, Linden RJ. Oxygen consumption in children

with congenital diseases of the heart. Clin Sci 1973; 45:107-14.

7. Li J, Bush A, Schulze-Neick I, Penny DJ, Redington AN, Shekerdemian LS. Measured versus

estimated oxygen consumption in ventilated patients with congenital heart disease: the

validity of predictive equations. Crit Care Med 2003; 31:1235-40.

8. Champion HC. Getting more from right heart catheterization: a focus on the right ventricle.

Adv in Pulmonary Hypertension. Continuing medical education section: 343-45.

9. Castelain V, Herve P, Lecarpentier Y, Duroux P, Simonneau G and Chemla D. Pulmonary

artery pulse pressure and wave reflection in chronic pulmonary thromboembolism and primary

pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol; 2001;37(4):1085-92.

10. Nakayama Y, Nakanishi N, Hayashi T, Nagaya N, Sakamaki F, Satoh N et al. Pulmonary

artery reflection for differentially diagnosing primary pulmonary hypertension and chronic

pulmonary thromboembolism. J Am Coll Cardiol; 2001;38(1):214-8.

CHAPTER 9

Pulmonary Hypertension due to

Left Heart Disease



CHAPTER

9

112

จากการนำเสนอในที่ประชุม the 4th World symposium in pulmonary hypertension

ในปี พ.ศ. 2551 ที่เมือง Dana Point ประเทศสหรัฐอเมริกา(1) มีการแบ่งชนิดของภาวะ

ความดันเลือดปอดสูง (pulmonary hypertension: PH) โดยมีการเพิ่มคำจำกัดความของผู้

ป่วยโรคของหัวใจห้องซ้าย (left heart disease) ให้เป็น class II ซึ่งรวมทั้งผู้ป่วยที่มี

systolic หรือ diastolic ventricular dysfunction หรือ valvular heart disease ซึ่งจะพบได้

มากขึ้นเรื่อยๆเนื่องจากอายุของประชากรที่มากขึ้น สาเหตุที่พบบ่อยที่สุดของโรคของหัวใจ

ห้องซ้าย (left heart disease) ที่ทำให้มี pulmonary venous hypertension คือภาวะหัวใจ

ล้มเหลว (heart failure: HF) โดยพบว่าผู้ป่วยที่มี HF ระดับปานกลางถึงรุนแรง สามารถมี

ความต้านทานของระบบไหลเวียนเลือดในปอด (pulmonary vascular resistance: PVR) สูง

มากกว่า 3.5 unit⋅m2 ได้ถึงร้อยละ 19-35 (2) PH เป็นตัวพยากรณ์โรคที่ไม่ดี จากการตรวจ

ติดตามผู้ป่วย HF เป็นระยะเวลา 28 เดือน ผู้ป่วยที่มี PH จะมีอัตราตายสูงถึงร้อยละ 57

ซึ่งสูงกว่าอย่างชัดเจนเมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มที่ไม่มี PH ที่มีเพียงร้อยละ 17 ความจริงอัน

หนึ่งที่น่าแปลกใจคือ HF จะมีผลต่อ pulmonary circulation ก่อน systemic circulation

เนื่องจาก pulmonary vessel มี compliance ที่มากกว่า systemic circulation จึงทำให้

สามารถรองรับ back pressure จากหัวใจห้องซ้ายได้มาก แต่ทั้งนี้ความดันที่เพิ่มสูงขึ้นนี้ก็มี

ผลให้การทำงานของ pulmonary arterial endothelium ผิดปกติไป ส่งผลให้มีการทำงานของ

nitric oxide (NO) ลดลง มีการสร้าง endothelin และ interleukin-6 เพิ่มขึ้น รวมทั้งหลอด

เลือดมีการตอบสนองต่อ norepinephrine มากกว่าปกติ ซึ่งเป็นสาเหตุที่สำคัญที่ทำให้เกิด

ภาวะความดันหลอดเลือดแดงปอดสูง (pulmonary arterial hypertension: PAH) ร่วมกับ

pulmonary venous hypertension ได้ในระยะยาว ทำให้มีการเปลี่ยนแปลงของหลอดเลือดใน

ปอดโดยทำให้เกิด medial hypertrophy, fibrosis ในชั้น intima และ adventitia ของ

pulmonary artery, เกิด focal hemosiderosis รวมทั้งอาจมี necrotizing arteritis ได้ ส่วน

pulmonary vein ก็จะเกิด medial hypertrophy และ intimal fibrosis แต่โดยทั่วไปแล้ว

pulmonary venous hypertension ที่เกิดจาก HF จะไม่รุนแรงเท่า pulmonary venous

hypertension ที่เกิดจาก mitral stenosis (MS) (3)

Tips พบว่าผู้ป่วยที่มี HF ระดับปานกลางถึงรุนแรง สามารถมีความต้านทาน

ของระบบไหลเวียนเลือดในปอด (pulmonary vascular resistance:

PVR) สูงมากกว่า 3.5 unit⋅m2 ได้ถึงร้อยละ 19-35 (2)

Pulmonary Hypertension due to Left Heart Disease


CHAPTER

9

113

พยาธิสรีรวิทยาของโรคของหัวใจห้องซ้าย (left heart disease) (3)

ในระยะแรกที่มีการทำงานของหัวใจห้องล่างผิดปกติ จะเริ่มมีความผิดปกติของการ

คลายตัว ส่งผลให้มี isovolumic relaxation time และ deceleration time ยาวขึ้น early

diastolic filling velocity ลดลง ถ้าความผิดปกติเป็นมากขึ้นเรื่อยๆ จะทำให้ end-diastolic

pressure เพิ่มขึ้น หัวใจจะปรับตัวด้วยการเพิ่มขึ้นของ left atrial pressure (LAP) เพื่อให้มี

left atrial-left ventricular pressure gradient ในช่วง diastole เมื่อ LAP เพิ่มจนถึง 24

mmHg (โดยระดับอัลบูมินในเลือดปกติ) น้ำที่อยู่ในหลอดเลือดฝอยจะรั่วออกมาอยู่ใน

alveolar air space ทำให้เกิด ventilation-perfusion mismatch ร่างกายต้องใช้ intrapleural

pressure ที่สูงขึ้นเพื่อขยายถุงลมที่แฟบ ส่งผลให้มีการลดลงของ tidal volume ผู้ป่วยจึงต้อง

หายใจเร็วขึ้น ในขณะเดียวกันภาวะหัวใจห้องซ้ายล้มเหลว (left heart failure; LHF) ยังส่ง

ผลต่อหัวใจห้องขวาด้วย เนื่องจากการทำงานของหัวใจทั้งซ้ายและขวาต้องมีปฏิสัมพันธ์ต่อกัน

เมื่อหัวใจห้องซ้ายมี diastolic pressure ที่สูงมากจะทำให้มีความผิดปกติของ right

ventricular filling จากการ delayed ของ forward diastolic flow ผ่าน tricuspid valve

รวมทั้ง LAP ที่สูงมากก็จะมีผลให้ PAP และ right atrial pressure (RAP) สูงตามมาด้วย

การให้การวินิจฉัยผู้ป่วยที่มี diastolic heart failure (DHF) สามารถหารายละเอียดได้

ในตำราทั่วไปโดยใช้ Doppler echocardiography หรือ tissue Doppler (4) ในกรณีที่มีภาวะ

PAH ร่วมด้วยการให้การวินิจฉัยเพื่อแยกภาวะ PAH ออกจะทำได้ยากขึ้นเนื่องจากต้องแยก

ภาวะ pulmonary venous hypertension ออกด้วย การวินิจฉัยขึ้นกับการหาปัจจัยเสี่ยงของ

HF (ตารางที่1)


CHAPTER

9

114

Evaluation of the Cause of Heart Failure-The HistoryHistory to include inquiry re: Family history to include inquiry re:Hypertension Diabetes

Predisposition to atherosclerotic disease (history of MIs, strokes, PAD)

Dyslipidemia Sudden cardiac deathValvular heart disease Myopathy Coronary or peripheral vascular diseaseMyopathy

Conduction system disease (need for pacemaker)

Rheumatic fever Tachyarrhythmia Mediastinal irradiation Cardiomyopathy (unexplained HF)History or symptoms of sleeping disordered breathing

Skeletal myopathy

Exposure to cardiotoxic agentsCurrent and pat alcohol consumptionSmoking Collagen vascular diseaseExposure to sexually transmitted diseases

Thyroid disorderPheochromocytoma Obesity

ตารางที่ 1 ปัจจัยเสี่ยงของ HF (reference: Sharon Ann Hunt: 2009 Focused Update Incorporated into the ACC/AHA 2005 Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults) (4) [HF: heart failure, MI: myocardial infarction, PAD: peripheral arterial disease]

เราสามารถใช้การสวนหัวใจช่วยในการวินิจฉัยแยกภาวะ PAH ออกจาก DHF โดยผู้

ป่วยที่มีภาวะ DHF จะมี pulmonary capillary wedge pressure (PCWP) มากกว่า 15

mmHg และมีค่า PVR น้อยกว่า 3 unit⋅m2 (ภาพที่ 1) ในกรณีที่พบว่าค่า PCWP น้อยกว่า

15 mmHg และมีค่า PVR มากกว่า 3 unit⋅m2 การพิจารณาปัจจัยเสี่ยงของ HF จะมีส่วน

ช่วยโดยพบว่าถ้ามีปัจจัยเสี่ยงหลายอันที่เข้าได้กับ DHF อาจต้องใช้การออกกำลังกายหรือ

พิจารณา fluid load ให้กับผู้ป่วย เพื่อแยกว่า PAH มากขึ้นหรือไม่ ถ้าปัจจัยเสี่ยงมีน้อยให้

นึกถึงภาวะ PAH มากที่สุด สำหรับกรณีที่ PCWP มากกว่า 15 mmHg แต่มีค่า PVR น้อย

กว่า 3 unit⋅m2 สามารถให้การวินิจฉัยว่าเป็น DHF แต่ถ้า PCWP มากกว่า 15 mmHg ร่วม

กับ PVR มากกว่า 3 unit⋅m2 อาจเกิดจากการที่ผู้ป่วยมี hypertension ร่วมด้วย ซึ่งการให้

nitroglycerin ในห้องสวนหัวใจแล้วดูการเปลี่ยนแปลงของ PCWP และ PVR จะมีประโยชน์

โดยพบว่าหากค่าลดลงทั้งคู่จะนึกถึง DHF มากที่สุด แต่ถ้าค่า PVR ยังมากกว่า 3 unit⋅m2 ก็

จะนึกถึงผู้ป่วยที่มีภาวะ PH ร่วมกับ DHF



CHAPTER

9

115

ภาพที่ 1 แสดงการใช้การสวนหัวใจห้องขวาในการแยกภาวะ DHF ในผู้ป่วยที่มีภาวะ PH ออกจากภาวะ PAH โดยพิจารณาจากปัจจัยเสี่ยง ค่า PCWP และค่า PVR [PH: pulmonary hypertension, EF: ejection fraction, DHF: diastolic heart failure, Rx: treatment, RHC: right heart catheterization, PCWP: pulmonary capillary wedge pressure, PVR: pulmonary vascular resistance, HT: hypertension, NTG: nitroglycerin]

Tips สามารถใช้การสวนหัวใจช่วยในการวินิจฉัยแยกภาวะ PAH ออกจาก

DHF โดยผู้ป่วยที่มีภาวะ DHF จะมี pulmonary capillary wedge

pressure (PCWP) มากกว่า 15 mmHg และมีค่า PVR น้อยกว่า

3 unit⋅m2

DHF likely

Rx

PCWP>15PVR<3

PCWP>15PVR≥3

PCWP<15PVR≥3

RHC

RHC

many few

DHFPrecapillary PH with DHF

PH with normal EF

PCWP<15 PVR>3 PCWP>15

DHFUncertain

PAH

PAH

DHF If HT try NTG

Risk factor for DHF?

DHF uncertain DHF unlikely

PCWP < 15PVR ≥ 3

PCWP < 15PVR < 3

Exercise or volume?


CHAPTER

9

116

Pulmonary hypertension in mitral stenosis (5)

PH ในกรณีนี้ มีกลไกการเกิดอย่างน้อย 3 ประการดังนี้

1. Passive backward transmission ของ LAP ที่สูงขึ้น ทำให้มีการสูงของ

pulmonary venous pressure ตามมา

2. Reactive pulmonary arteriolar vasoconstriction ซึ่งเป็นผลจากการที่มี LAP

และ pulmonary venous hypertension ซึ่งพบเพียง 1 ใน 3 ของผู้ป่วยที่มี MS

รุนแรง

3. Morphologic change in pulmonary vasculature จากการที่มี MS รุนแรงเป็น

ระยะเวลานาน

เมื่อร่วมกันแล้วจะทำให้ความดันหลอดเลือดแดงในปอด (pulmonary arterial

pressure; PAP) สูงขึ้นในระดับที่มากกว่าที่จะสามารถอธิบายได้จากการสูงขึ้นของ

pulmonary venous pressure เพียงอย่างเดียวได้

เดิมเคยมีความเข้าใจว่าภาวะ PH ในผู้ป่วยกลุ่มนี้มักจะหายไปเมื่อได้รับการรักษาโรคที่

เป็นสาเหตุแล้ว (เป็น reversible pulmonary vasoconstriction) และการที่ผู้ป่วยเหล่านี้ไม่

ค่อยมี irreversible component ทำให้ไม่มีความจำเป็นต้องสวนหัวใจผู้ป่วยก่อนการผ่าตัด

แก้ไข แต่ในปัจจุบันมีหลายการศึกษาพบว่า ผู้ป่วย MS ที่มี PH ที่ได้รับการผ่าตัดแก้ไข

mitral valve แล้วจะยังคงมีภาวะ PH ซึ่งอาจเกิดจากทั้ง PAH หรือจาก pulmonary venous

hypertension ได้ต่อไปหลังผ่าตัด

Mohammad Mubeen และคณะ (6) ได้ทำการศึกษาแบบไปข้างหน้าในผู้ป่วยจำนวน

205 คน ที่เข้ารับการผ่าตัดเปลี่ยน mitral valve (mitral valve replacement: MVR)

ระหว่างเดือนมกราคม พ.ศ. 2543 ถึงเดือนกันยายน พ.ศ. 2544 อายุเฉลี่ย 30.6 ปี โดยผู้

ป่วยที่มี significant aortic valve disease หรือมี coronary artery disease จะถูกคัดออก

จากการศึกษานี้ จากผู้ป่วยทั้งหมดพบมีผู้ป่วย 43 ราย (ร้อยละ 21) เป็น rheumatic mitral

valve disease ที่มี severe PH (PAP > 50 mmHg) ซึ่งถูกแบ่งออกเป็น 2 กลุ่มคือ

Tips ในปัจจุบันมีหลายการศึกษาพบว่า ผู้ป่วย MS ที่มี PH ที่ได้รับการผ่าตัด

แก้ไข mitral valve แล้วจะยังคงมีภาวะ PH ซึ่งอาจเกิดจากทั้ง PAH

หรือจาก pulmonary venous hypertension ได้ต่อไปหลังผ่าตัด



CHAPTER

9

117

- กลุ่ม 1 เป็นกลุ่มที่มีค่า systolic PAP ต่ำกว่า systemic pressure มีจำนวน

36 ราย (MS 14 ราย, mitral regurgitation (MR) 9 ราย และมีทั้ง MS และ

MR อีก 13 ราย)

- กลุ่ม 2 เป็นกลุ่มที่มีค่า systolic PAP สูงกว่า systemic pressure มีจำนวน 7

ราย (MS 5 รายและมีทั้ง MS และ MR 2 ราย)

ผู้ป่วยจะได้รับการประเมินค่า hemodynamic โดยการใส่สาย thermodilution catheter

ขณะที่อยู่ในห้องผ่าตัด ทำการวัดค่า PCWP, PVR และ cardiac index (CI) ซึ่งวัดด้วยวิธี

thermodilution technique (ใช้ 5% dextrose เป็น indicator) ที่เวลาก่อนผ่าตัด, หลังออก

จากเครื่อง cardiopulmonary bypass (CPB), หลังจาก stabilize ผู้ป่วยและที่ 24 ชั่วโมง

หลังการผ่าตัด มีผู้ป่วย 24 รายที่ได้รับการทำ lung biopsy ร่วมด้วย

ตารางที่ 2 แสดงข้อมูลพื้นฐานของผู้ป่วยที่ได้รับการผ่าตัด mitral valve replacement

จำนวน 43 ราย

Parameters No. of Patients %

Mean age (years) [range] 30.6 [14-55]

Male sex 34 79%

NYHA class III 26 60%

NYHA class IV 17 40%

Atrial fibrillation 25 58%

Prior closed mitral valvotomy 7 16%

RV hypertrophy + dilatation 21 47%

Tricuspid regurgitation 39 91%

-Mild-moderate 25 58%

-Severe 14 33% ตารางที่ 2 แสดงผลการศึกษาของ Mohammad Mubeen และคณะ (6) ข้อมูลพื้นฐานของผู้ป่วยที่ได้รับการผ่าตัด mitral valve replacement [NYHA: New York Heart Association, RV: right ventricle]


CHAPTER

9

118

ตารางที่ 3 แสดงค่า hemodynamic ของผู้ป่วยทั้งสองกลุ่มก่อนการผ่าตัด mitral valve

replacement

Parameters Group 1 Group 2 p value

Systolic PAP (mmHg)[range] 94.5 [75-105] 95.8 [87-110] NS

Mean PAP (mmHg) [range] 58.1 [51-90] 107.8 [91-126] <0.05

PVR (dyne⋅sec⋅cm-5)[range] 743.4 [290-1811] 1433 [1045-1945] <0.001

PCWP (mmHg)[range] 34.8 [20-53] 39.6 [36-43] NS

Cardiac index (L.min-1.m2) [range] 1.9 [1.2-3.8] 1.17 [1.1-1.3] <0.05

ตารางที่ 3 แสดงผลการศึกษาของ Mohammad Mubeen และคณะ (6) ค่า hemodynamic ของผู้ป่วยทั้งสองกลุ่มก่อนและหลังการผ่าตัด mitral valve replacement [PAP: pulmonary arterial pressure, PCWP: pulmonary capillary wedge pressure, PVR: pulmonary vascular resistance]

ผลการศึกษาพบว่ามีผู้ป่วย 4 รายที่เสียชีวิตทันทีหลังผ่าตัด โดย 2 รายเป็นผู้ป่วยใน

กลุ่มที่ 1 และ 2 รายจากกลุ่มที่ 2 คิดเป็นอัตราตายโดยรวมร้อยละ 9.3 สาเหตุการเสียชีวิต

เกิดจาก persistent low cardiac output จากการที่มีภาวะหัวใจห้องขวาล้มเหลว สำหรับ

ข้อมูลทาง hemodynamic พบว่าภายใน 24 ชั่วโมงหลังการผ่าตัด มีการลดลงของค่าความ

ดันเฉลี่ยหลอดเลือดแดงในปอด (mean pulmonary arterial pressure; mPAP), PVR และมี

การเพิ่มขึ้นของ CI ในผู้ป่วยทั้งสองกลุ่ม โดยผู้ป่วยกลุ่มที่ 1 นั้นมีการลดลงของ mPAP คิด

เป็นร้อยละ 38 (ลดลงจาก 59.8 เหลือ 37.1 mmHg; p<0.01) PVR ลดลงร้อยละ 48 (ค่า

เฉลี่ยจาก 757.4 เหลือ 396.4 dyne⋅sec⋅cm-5; p<0.01) และ mean CI เพิ่มขึ้นจาก 1.98

เป็น 2.76 L/min/m2 (p<0.01) ในขณะที่ผู้ป่วยกลุ่มที่ 2 นั้นมีการลดลงของ mPAP น้อย

กว่ากลุ่มแรกคือลดลงเพียงร้อยละ 22 (จาก 83.2 เหลือ 64.5 mmHg; p <0.01) PVR

ลดลงร้อยละ 24 (จาก 1,433 เหลือ 1,083 dyne⋅sec⋅cm-5, p>0.05) ผู้ป่วยกลุ่มนี้ยังคงมี

ภาวะ low cardiac output แม้จะผ่าตัดแก้ไขแล้วก็ตาม เห็นได้จากค่า CI ก่อนและหลัง

ผ่าตัดมีค่าใกล้เคียงกัน (1.1 และ 1.25 L/min/m2 ตามลำดับ; p>0.05) ภาพที่ 2



CHAPTER

9

119

ภาพที่ 2 แสดงผลการศึกษาของ Mohammad Mubeen และคณะ (6) โดยเปรียบเทียบการเปลี่ยนแปลงของ PAP และ PVR [PAP: pulmonary artery pressure, PVR: pulmonary vascular resistance, Pre-op: pre-operaton, Post-op: post-operation]

ได้ทำการตรวจติดตามผู้ป่วย 37 ราย โดยมีค่าเฉลี่ยการติดตามที่ 14+8 เดือน (ระยะ

การติดตาม 4-22 เดือน) ผู้ป่วยส่วนใหญ่มี functional class ตาม New York Heart

Association ดีขึ้นอย่างน้อย 1 class ผู้ป่วยในกลุ่มที่ 1 มีการลดลงของ mPAP เหลือ 39

mmHg (ค่าอยู่ระหว่าง 36-47 mmHg) ส่วนผู้ป่วยในกลุ่มที่ 2 ถึงแม้จะมีค่า mPAP ลดลง

เช่นกัน โดยลดลงเหลือ 51 mmHg (มีค่าระหว่าง 48-55 mmHg) แต่ก็ยังคงสูงมากในระดับ

severe pulmonary hypertension ซึ่งน่าจะหมายถึงการมี irreversible component ของการ

เพิ่มขึ้นของ PVR ในผู้ป่วย MS ที่มี PAP สูงกว่า systemic pressure สำหรับการ

เปลี่ยนแปลงทาง histology ของหลอดเลือดในปอดโดยการทำ lung biopsy นั้น พบว่าผู้ป่วย

ทุกรายที่ได้รับการทำ lung biopsy ล้วนมีการเปลี่ยนแปลงของหลอดเลือดในปอดไม่เกิน

grade III ตาม Heath และ Edward classification บ่งว่า PVR ที่สูงน่าจะเกิดจาก

reversible component ซึ่งไม่ตรงกับการเปลี่ยนแปลงทาง hemodynamic ดังกล่าวข้างต้น

แต่น่าจะสามารถอธิบายได้จากการทำ lung biopsy นั้น มีโอกาสที่จะไม่ได้ชิ้นเนื้อตรง

ตำแหน่งที่ผิดปกติได้ จากการศึกษานี้สรุปได้ว่า การผ่าตัด MVR นั้นสามารถทำได้อย่าง

ปลอดภัยในผู้ป่วยที่มีภาวะ severe pulmonary hypertension หาก PAP ยังต่ำกว่า

systemic pressure แต่ในผู้ป่วยที่มีค่า PAP สูงกว่า systemic pressure นั้น พบว่ามีอัตรา

ตายสูงกว่าอย่างชัดเจน (ร้อยละ 28.5 เปรียบเทียบกับร้อยละ 5.5) การศึกษานี้ไม่ได้บอก

ว่าการให้การรักษาผู้ป่วยเหล่านี้ก่อนจะช่วยลดภาวะ PH ในระยะยาวได้หรือไม่

แผนภูมิแสดงการเปลี่ยนแปลงของ PVR ระหว่างผู้ป่วยทั้งสองกลุ่ม

แผนภูมิแสดงการเปลี่ยนแปลงของ mPAP ระหว่างผู้ป่วยทั้งสองกลุ่ม

Pre-opPre-op

Post-op:0h

Post-op:0h

Post-op:24h

Post-op:24h


CHAPTER

9

120

Fawzy ME และคณะ (7) ได้ศึกษาผลการรักษา MS ที่มีภาวะ PH รุนแรงโดยใช้

บอลลูนขยาย mitral valve ซึ่งเป็นการรักษามาตรฐานในผู้ป่วยที่มี MS รุนแรง แต่ยังไม่เคย

มีการชี้ให้เห็นถึงประสิทธิภาพของวิธีการดังกล่าวนี้ในผู้ป่วยที่มีภาวะ PH รุนแรงร่วมด้วย โดย

มีการทำบอลลูนขยาย mitral valve ในผู้ป่วยจำนวน 531 ราย พบว่าผู้ป่วย 82 ราย

(ร้อยละ 15) มีภาวะ PH รุนแรง (pulmonary arterial systolic pressure (PASP) ในขณะ

พักมากกว่า 60 mmHg) เปรียบเทียบกับผู้ป่วยที่เหลือจำนวน 449 ราย ซึ่งให้เป็นกลุ่ม

ควบคุม ผลการศึกษาพบว่าผู้ป่วย PH มีค่า echo score สูงกว่า มีอาการแสดงมากกว่า และ

ส่วนใหญ่มี Tricuspid Regurgitation (TR) อยู่ในระดับปานกลางถึงรุนแรง เมื่อเปรียบเทียบ

กับผู้ป่วยกลุ่มควบคุม พบว่าผู้ป่วย PH มีค่า LAP สูงกว่า, mean mitral gradient ใกล้เคียง

กัน, mitral valve area (MVA) ที่ baseline มีขนาดเล็กกว่า, PVR มีค่าสูงกว่าและค่า MVA

หลังการผ่าตัดมีขนาดเล็กกว่า ดังตารางที่ 4

Parameters MS with severe PH

(n = 82)

กลุ่มควบคุม

(n = 449)

p value

Mean LA pressure (mmHg) 28±4.9 25.6±4.6 <0.0001

Mean mitral gradient (mmHg) 14.6±3.8 14.4±2.1 NS

MVA at baseline (cm2) 0.72±0.17 0.86±0.19 <0.0001

PVR (dyne⋅sec⋅cm-5) 612±343 211± 183 <0.0001

MVA post-op (cm2) 1.7±0.44 1.85±0.54 0.007

ตารางที่ 4 แสดงผลการศึกษาของ Fawzy ME และคณะ (7) ในการติดตามผู้ป่วย MS [MS: mitral stenosis, PH: pulmonary hypertension, LA: left atrial, MVA: mitral valve area, PVR: pulmonary vascular resistance, post-op: post-operation]

ค่า PASP ลดลงอย่างมีนัยสำคัญตลอดระยะเวลา 12 เดือนหลังการใช้บอลลูนขยาย

mitral valve จาก 79 ± 14 ลดลงเหลือ 36.7 ± 7.53 mmHg (p < 0.0001) ไม่พบการ

กลับมาตีบซ้ำในกลุ่มผู้ป่วย PH ที่เวลา 10 และ 15 ปี เป็นจำนวนร้อยละ 66 ± 6 และ

ร้อยละ 45 ± 8 ตามลำดับ เมื่อเปรียบเทียบกับร้อยละ 78 ± 2 และร้อยละ 47 ± 3 (p =

0.007) ในผูป้ว่ยกลุม่ควบคมุ อตัราการรอดชวีติทีร่ะยะเวลา 10 และ 15 ป ีคอืรอ้ยละ 77 ± 6

Tips สรุปได้ว่า การผ่าตัด MVR นั้นสามารถทำได้อย่างปลอดภัยในผู้ป่วยที่มีภาวะ severe pulmonary hypertension หาก PAP ยังต่ำกว่า systemic pressure แต่ในผู้ป่วยที่มีค่า PAP สูงกว่า systemic pressure นั้น พบว่ามีอัตราตายสูงกว่าอย่างชัดเจน (ร้อยละ 28.5 เปรียบเทียบกับร้อยละ 5.5)



CHAPTER

9

121

และรอ้ยละ 41 ± 11 ในกลุม่ผูป้ว่ย PH เปรยีบเทยีบกบัรอ้ยละ 89 ± 1 และรอ้ยละ 54 ± 4

ในกลุ่มควบคุม (p = 0.017) จากการศึกษานี้สรุปได้ว่า การใช้บอลลูนขยาย mitral valve

เป็นวิธีที่ปลอดภัยและมีประสิทธิภาพสำหรับการรักษาผู้ป่วย MS ที่มีภาวะ PH รุนแรงร่วม

ด้วย

จากการศึกษา guideline ของ ACC/AHA ในการใช้การสวนหัวใจ เพื่อประเมินภาวะ

PAH เป็น class IIA ดังนี้ “Cardiac catheterization is reasonable in patients with

MS to assess the cause of severe pulmonary arterial hypertension when out

of proportion to severity of MS as determined by noninvasive testing. (Level

of Evidence: C) สำหรับผู้ป่วยที่อยู่ใน NYHA class III และ IV ให้ดูในภาพที่ 3 ถ้ามี

mild MS (MVA > 1.5 cm2) ควร exercise เพื่อดูว่าค่า PAP สูงขึ้นเกิน 60 mmHg หรือ

ไม่ ถ้าไม่เกินควรหาสาเหตุอื่นที่ทำให้ผู้ป่วยมีอาการ ในกรณีเกิน 60 mmHg ควรพิจารณาทำ

percutaneous balloon mitral valvuloplasty (PBMV) สำหรับผู้ป่วยที่มี MS อย่างชัดเจน

(MVA ≤ 1.5 cm2) ควรพิจารณาทำ PBMV ถ้าไม่มีข้อห้าม ยังเป็นข้อโต้เถียงกันว่าในกรณีที่

ผู้ป่วยมี MS รุนแรง ที่ MVA ≤ 1.0 cm2 และมี severe PAH (PAP > 60-80 mmHg) นั้น

ควรจะได้รับการทำ PBMV หรือผ่าตัดเปลี่ยนลิ้นหัวใจเพื่อป้องกันหัวใจห้องขวาล้มเหลว(8)


CHAPTER

9

122

ภาพที่ 3 แผนภูมิแสดงการรักษาผู้ป่วย MS ที่มีอาการมาก โดยมี NYHA class III หรือ IV (reference: 2008 Focused Update Incoporated into the ACC/AHA 2006 Guidelines for the Management of Patients with Valvular Heart Disease (8) [EKG: electrocardiogram, 2D: 2-dimensional, echo: echocardiography, MVA: mitral valve area, PASP: pulmonary arterial systolic pressure, PAWP: pulmonary arterial wedge pressure, MVG: mean mitral valve pressure gradient, PMBV: percutaneous balloon mitral valvuloplasty, LA: left atrial, MR: mitral regurgitation, MVR: mitral valve replacement]

Symptomatic Mitral StenosisNYHA Functional Class III-IV

History, physical exam, chest x-ray, EKG, 2D echo/Doppler

ConsiderPMBV

Mitral valve repair or

MVR

Look forother causes

Valve morphologyfavorable for PMBV?

High-risksurgical candidate?

Exclude LA clot3+ to 4+ MR

No

No†

No†

Yes

Yes

Yes

Moderate or severe stenosis*

MVA ≤1.5 cm2

PASP > 60 mm HgPAWP ≥ 25 mm HgMVG > 15 mm HG

Mild stenosisMVA > 1.5 cm2

Exercise

Class IIb

Class I

Class IIa

Class I



CHAPTER

9

123

ชนิดของการผ่าตัด mitral valve มีผลต่อ pulmonary arterial

pressure หรือไม่

Wall MC และคณะ (9) ได้ทำการศึกษาเกี่ยวกับวิธีการผ่าตัด mitral valve เพื่อที่จะหา

ว่าชนิดของการผ่าตัดมีผลต่อการเกิดภาวะ PH หลังจากการผ่าตัดหรือไม่ โดยได้ทำการ

ศึกษาแบบ cohort study ในผู้ป่วย 179 ราย ที่เข้ารับการเปลี่ยน mitral valve หรือการ

ผ่าตัดซ่อม mitral valve (bioprosthetic valve replacement 33 ราย, mechanical valve

replacement 20 ราย, physiological valve repair 43 ราย (โดยส่วนใหญ่เพื่อรักษา

myxomatous disease), มีผู้ป่วยจำนวน 78 ราย ได้รับการผ่าตัด undersized annuloplasty

for functional regurgitation และอีก 5 ราย ได้รับการผ่าตัดซ่อม mitral valve เพื่อรักษา

rheumatic stenosis) ผลการศึกษาพบว่า กลุ่มผู้ป่วยที่เข้ารับการผ่าตัดซ่อม mitral valve

เพื่อรักษา functional mitral regurgitation มีค่า left ventricular ejection fraction ต่ำกว่า

กลุ่มอื่น ผู้ป่วยที่ได้รับการผ่าตัด bioprosthetic valve replacement มีค่า mean transmitral

gradient หลังการผ่าตัดสูงกว่ากลุ่มอื่นๆเมื่อเปรียบเทียบกับ mechanical valve

replacement (6.9 ± 2.6 mmHg vs 5.2 ± 2.8 mmHg; p = 0.03), physiological

repair (5.2 ± 2.8 mmHg; p = 0.05) หรือการผ่าตัดซ่อม mitral valve สำหรับ

functional regurgitation (5.5 ± 2.8 mmHg; p = 0.02) สำหรับภาวะ PH นั้นพบได้บ่อย

โดยพบก่อนการผ่าตัดร้อยละ 78 ส่วนหลังการผ่าตัดพบได้ร้อยละ 64 และเมื่อเปรียบเทียบ

ความชุกของการเกิดภาวะ PH หลังการผ่าตัดในทั้งสองกลุ่มพบว่าไม่แตกต่างกัน สำหรับค่า

right ventricular systolic pressure (RVSP) มีแนวโน้มลดลงในผู้ป่วยทุกกลุ่ม โดยเฉพาะผู้

ป่วยที่ได้รับการผ่าตัด bioprosthetic replacement (-9 ± 24 mmHg; p = 0.04),

mechanical replacement (-10 ± 14 mmHg; p = 0.003) และ physiological repair (-6

± 16 mmHg; p = 0.001) จากการศึกษานี้สรุปได้ว่า ค่า PAP มีแนวโน้มลดลงหลังการ

ผ่าตัด mitral valve ทุกวิธี โดยการผ่าตัด physiological repair of organic และ non-

rheumatic mitral regurgitation เป็นวิธีที่จะมีค่า hemodynamics ดีที่สุด และมีอัตราการ

เกิดภาวะ PH หลังการผ่าตัดต่ำกว่าวิธีอื่น

ในประเทศไทยเองได้มีการทำการศึกษาที่สถาบันโรคทรวงอกถึงผลการรักษา MS ด้วย

การขยาย mitral valve ที่ตีบผ่านทางผิวหนัง (10) โดยใช้ metallic commissurotome

(percutaneous mechanical mitral commissurotomy: PMMC) ซึ่งเป็นอีกทางเลือกหนึ่ง

ของเทคนิคการทำบอลลูนแบบดั้งเดิม ประโยชน์ของวิธี metallic commissurotomy คือ

สามารถนำกลับมาใช้ซ้ำได้หลายครั้งภายหลังการฆ่าเชื้อโดยยังคงประสิทธิภาพอยู่ โดยทำการ

ศึกษาตั้งแต่เดือนมกราคม พ. ศ. 2543 ถึงเดือนสิงหาคม พ. ศ. 2546 ผลการศึกษาพบว่า

มีการทำ PMMC ในผู้ป่วยที่มี MS รุนแรงจำนวน 304 ราย อายุเฉลี่ย 38.7 ± 10.9 ปี และ

ร้อยละ 79 เป็นผู้หญิง ผู้ป่วยโดยส่วนมากอยู่ใน functional class II (ร้อยละ 94) และมี


CHAPTER

9

124

ผู้ป่วยจำนวน 43 ราย (ร้อยละ 14) ที่เคยได้รับการขยายลิ้นหัวใจมาก่อน ร้อยละ 41 ของ

ผู้ป่วยมี atrial fibrillation ผลการศึกษาพบว่าสามารถขยาย mitral valve ที่ตีบได้อย่างมี

ประสิทธิภาพคิดเป็นร้อยละ 81 มีรายละเอียดดังตารางที่ 5

Parameters Pre-PMMC Post-PMMC p value

MVA by 2D-planimetry (mm2) 84±22 170±36 <0.001

MVA by PHT (mm2) 85±21 178±47 <0.001

Left atrial diameter (mm) 50±7 46±8 <0.001

Mean transmitral valve gradient (mmHg) 17±6 7±4 <0.001

Mean LA pressure (mmHg) 26±7 15±6 <0.001

Mean PA pressure (mmHg) 33± 12 28± 10 <0.001

ตารางที่ 5 แสดงผลการศึกษาการทำ percutaneous mechanical mitral commissurotomy using metallic commissurotome โดย Saejueng และคณะ เปรียบเทียบค่า hemodynamic ก่อนและหลังทำ (10) [PMMC: percutaneous mechanical mitral commissurotomy, 2D: 2-dimensional, MVA: mitral valve area, PHT: pressure half-time, LA: left atrium, PA: pulmonary artery]

ผู้ป่วยมีอาการดีขึ้นร้อยละ 61 โดยดูจากการลดลงของ functional class อย่างน้อย 1

ระดับ (p < 0.0001) มีภาวะแทรกซ้อน 16 ราย (ร้อยละ 5.3) โดยมีภาวะแทรกซ้อน

รุนแรง 3 รายได้แก่ 1 รายเสียชีวิตจากการรั่วของ mitral valve อย่างรุนแรง ตามด้วยการ

ผ่าตัดฉุกเฉิน ผู้ป่วยรายที่ 2 รอดชีวิตหลังการผ่าตัดซ่อม left ventricular free wall

rupture และผู้ป่วยรายสุดท้ายที่เข้ารับการผ่าตัดเพื่อกำจัดเครื่องมือที่ไม่สามารถใช้งานได้ที่

ติดอยู่ในหัวใจห้องซ้ายบนออก ในการศึกษานี้มีผู้ป่วยจำนวนหนึ่งที่ได้รับการขยาย mitral

valve เป็นผู้ป่วยที่มี PH ซึ่งผลการรักษาค่อนข้างดี แต่อย่างไรก็ตามการศึกษานี้ไม่ได้แยกผู้

ป่วย PH รุนแรงออกอย่างชัดเจน แต่เป็นที่สังเกตว่า ค่า mPAP เพียง 33±12 mmHg ก่อน

การทำ PMMC โดยลดลงเหลือ 28+10 mmHg หลังทำ

จากการศึกษาทั้งหมดข้างต้นพบว่าภาวะ PH ยังถือว่าเป็นปัจจัยเสี่ยงต่อการรักษาโรค

ของหัวใจห้องซ้าย (left heart disease) โดยเฉพาะในผู้ป่วยที่มีการตีบของ mitral valve

รุนแรง และหากผู้ป่วยมี PAP สูงกว่า systemic pressure ถึงแม้จะได้รับการผ่าตัดรักษาแล้ว

ผู้ป่วยกลุ่มนี้ก็จะยังมี PH ต่อไป แสดงถึงการมี irreversible component ของหลอดเลือด

ปอด ซึ่งผู้ป่วยจำเป็นที่จะต้องได้รับการรักษาด้วยยาที่ช่วยลด PVR ต่อไปและต้องมีการตรวจ

ติดตามอย่างต่อเนื่อง



CHAPTER

9

125


1. 4 th Wor ld sympos ium on pu lmonary ar ter ia l hyper tens ion (on ly schedu le) :

www.4thworldsymposium.com/meeting.php

2. Butler J, Chomsky DB, Wilson JR. Pulmonary hypertension and exercise intolerance in

patients with heart failure. J Am Coll Cardiol 1999; 34:1802-6.

3. Gibbs JSR and Henein M. Diagnosis and treatment of left heart disease. In: Peacock AJ,

Rubin LJ, Pulmonary circulation, Disease and their treatment, 2nd edn: Arnold, 2004; 347-55.

4. Hunt SA, Abraham WT, Chin MH, Feldman AM, Francis GS, Ganiats TG, et al. 2009 focused

update incorporated into the ACC/AHA 2005 guidelines for the diagnosis and management of

heart failure in adults: a report of the American College of Cardiology Foundation/American

Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2009; 53:e1–90.

5. Libby. Mitral stenosis. In : Braunwald’s Heart Disease: A Text book of cardiovascular

medicine 8th edn: Saunder, 2007.

6. Mubeen M, Singh AK, Agarwal SK, Pillai J, Kapoor S, Srivastava AK. Mitral valve replacement

in severe pulmonary arterial hypertension. Asian Cardiovasc Thorac Ann. 2008; 16:37-42.

7. Fawzy ME, Osman A, Nambiar V, Nowayhed O, EI DA, Badr A, Canver CC. Immediate and

long-term results of mitral balloon valvuloplasty in patients with severe pulmonary

hypertension. J Heart Valve Dis 2008; 17 (5): 485-91.

8. Bonow RO, Carabello BA, Chatterjee K, de Leon AC Jr, Faxon DP, Freed MD, et al. 2008

Focused update incorporated into the ACC/AHA 2006 guidelines for the management of

patients with valvular heart disease: a report of the American College of Cardiology/American

Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Develop

Guidelines for the Management of Patients With Valvular Heart Disease). Circulation 2008;

118: e523– e661.

9. Wall MC, Cimino N, Bolling SF, Bach DS. Persistent pulmonary hypertension after mitral valve

surgery: does surgical procedure affect outcome? J Heart Valve Dis 2008; 17 (1): 1-9.

10. Saejueng B, Tansuphaswadikul S, Hengrussamee K, Kehasukcharoen W, Assavahanrit J,

Kanoksin A. Experience of percutaneous mechanical mitral commissurotomy using metallic

commissurotome in patients with mitral stenosis at chest desease institute. J Med Assoc

Thai 2008; 91 (6): 828-35.


CHAPTER

9

126

CHAPTER 10

Management of Pulmonary Hypertension

“Update from ACCF/AHA 2009

Expert Consensus Documents on

Pulmonary Hypertension”




“Update from ACCF/AHA 2009 Expert Consensus Documents on Pulmonary Hypertension”

CHAPTER

10

128



Definition of pulmonary hypertension


ภาวะที่มีความดันหลอดเลือดแดงในปอด (pulmonary arterial pressure: PAP) ที่สูงกวา่

ปกต ิ ซึ่งอาจเป็นผลมาจากการเปลี่ยนแปลงของระบบไหลเวียนเลือดในปอดทั้งในระดับ 1)

intravascular (เช่นมี thrombus) 2) endothelium โดยมี endothelial dysfunction และ 3)

smooth muscle cell ซึ่งมี muscular hypertrophy/constriction/proliferation ซึ่งทำให้เกิด

หัวใจห้องล่างขวาล้มเหลวและนำไปสู่หัวใจห้องล่างซ้ายล้มเหลวหรืออาการของ low cardiac

output ได้ การดำเนินโรคของผู้ป่วย PAH แต่ละประเภทนั้นแตกต่างกันอย่างชัดเจน เมื่อ

เปรียบเทียบอัตราการรอดชีวิตของผู้ป่วยพบว่า PAH จาก congenital heart disease

(CHD) มีอัตรารอดชีวิตที่สูงที่สุด (median survival 5-10 ปี) เมื่อเทียบกับ idiopathic

pulmonary arterial hypertension (iPAH) ซึ่งมี median survival เพียง 2.8 ปี (ดังภาพที่

1) ทั้งนี้อาจเนื่องมาจากการที่หัวใจห้องล่างขวาในผู้ป่วย CHD ได้รับการปรับตัวอย่างช้าๆ ต่อ

PAP ซึ่งเป็น afterload โดยมี hypertrophy เพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่อง แต่ใน iPAH ภาวะ PAH

ที่เกิดขึ้นภายหลังทำให้ระยะเวลาที่หัวใจห้องล่างขวาปรับตัวมีน้อยกว่า จึงเกิดล้มเหลวได้ง่าย

ใน CHD นั้นผู้ป่วยสามารถมี right to left shunt ร่วมด้วยตั้งแต่อาการยังน้อยจึงทำให้

สามารถ decompress pressure load ในช่วง systole จากปอดอยู่ตลอดเวลาและรักษา

ระดับ cardiac output ได้ (1-4)

ภาพที่ 1 อัตรารอดชีวิตเฉลี่ยของผู้ป่วย PAH ตามสาเหตุการเกิดโรค [CHD: congenital heart disease, CTD: connective tissue disease, HIV: human immunodeficiency virus related, iPAH: idiopathic pulmonary arterial hypertension, Portpulm: portopulmonary hypertension] Adapted from McLaughlin et al. (5)

จากการประชมุ The 4th World symposium on pulmonary hypertension ที ่เมอืง Dana

Point ประเทศสหรฐัอเมรกิา เมือ่ตน้ป ีพ.ศ. 2551 (5) ACCF/AHA 2009 Expert Consensus

Documents on Pulmonary Hypertension ใน Journal of American College of

Cardiology ในเดือน เมษายน พ.ศ. 2552 (5) และเป็น supplement volume ในเดือน






CHAPTER

10

129

มิถุนายน พ.ศ. 2552 (6) ไดม้กีารปรบัเปลีย่นการใหก้ารวนิจิฉยัของ PAH โดยใชค้า่ความดัน

เฉลี่ยหลอดเลือดแดงในปอด (mean pulmonary arterial pressure: mPAP) และ คา่ความ

ต้านทานของหลอดเลือดในปอด (pulmonary vascular resistance: PVR) แบ่งเปน็ upper

limit ของคา่ปกต ิborderline และ manifest PAH (แสดงวา่มอีาการทางคลนิกิแลว้) ตามตารางที ่

1

ตารางที่ 1 การวินิจฉัยภาวะ PAH โดยใช้ค่า mPAP และ PVR แบ่งเป็น upper limit ของ

ค่าปกติ borderline และ manifest PAH (แสดงว่ามีอาการทางคลินิกแล้ว) (7-9) [PAH:

pulmonary arterial hypertension, mPAP: mean pulmonary arterial pressure, PVR:

pulmonary vascular resistance]

mPAP (mmHg) PVR (unit⋅m2)

PVR (dyne⋅sec⋅cm-5)

Upper limit 20 2 160

Borderline 21-24 2-3 160-240

Manifest PAH > 25 > 3 > 240

โดยในทางปฏิบัติเราใช้การวัดค่า tricuspid velocity jet หน่วยเป็น meter/second

(m/sec) จากการตรวจด้วยคลื่นเสียงสะท้อนหัวใจความถี่สูง (echocardiography: Echo) ซึ่ง

พบว่าค่าที่มากกว่า 2.8 m/sec มีความสัมพันธ์ใกล้กับ mPAP ที่ 24.1 mmHg (ตารางที ่2)

การทีใ่ชค้า่ tricuspid velocity jet เนือ่งจากแตล่ะสถาบนัอาจใชค้า่ right atrial pressure (RAp)

ทีแ่ตกตา่งกนั

ตารางที ่2 คา่ tricuspid velocity jet เมือ่เทยีบกบั tricuspid instantaneous peak gradient มี

หนว่ยเปน็ m/sec และคา่ความดนัทีค่ำนวณไดค้อื PASP และ mPAP หนว่ยเปน็ mmHg ทัง้หมด (7-9) [TIPG: instantaneous peak gradient, m/sec: meter/second, PASP: pulmonary arterial

systolic pressure, mPAP: mean pulmonary arterial pressure, RAp: right atrial pressure]

Cut off (m/sec)

TIPG (mmHg)

PASP (RAp=5)

mPAP (mmHg)

> 2.5 25 30 ∼ 20.3

> 3 36 41 27

> 2.8 31 36 24.1




CHAPTER

10

130



Classification of pulmonary hypertension

ในปี พ.ศ. 2551 การแบ่งชนิดของ PH โดยพิจารณาจาก clinical evolution และ

histopathology (5) และการตอบสนองต่อการรักษาโดยจัดให้ systemic left to right shunt

อยู่ใน Class I: PAH โดยเพิ่มคำจำกัดความของ Class II: โรคของหัวใจห้องซ้าย (left

heart disease) อย่างชัดเจนโดยแบ่งออกเป็น systolic หรือ diastolic ventricular

dysfunction หรือ valvular heart disease (ซึ่งอาจนำมาใช้กับ obstructed pulmonary

vein ได้) และother CHD เช่นผู้ป่วย single ventricle ที่ได้รับการทำผ่าตัด Fontan อยู่ใน

Class V: Miscellaneous (ตารางที่ 3) การจัดแบ่งแบบใหม่นี้ช่วยให้สามารถนำวิธีการรักษา

ภาวะ PAH ที่มีประสิทธิผลนี้ไปใช้ในการรักษาภาวะความดันหลอดเลือดปอดสูง (pulmonary

hypertension: PH) แบบอื่นๆ ทั้งในผู้ใหญ่และเด็ก

ตารางที่ 3 Revised WHO Classification of PH (5)

1. Pulmonary arterial hypertension

1.1 Idiopathic (iPAH)

1.2 Familial (FPAH)

1.3 Associated with (APAH)

1.3.1 Connective tissue disease

1.3.2 Congenital systemic to pulmonary artery shunt

1.3.3 Portal hypertension

1.3.4 HIV infection

1.3.5 Drugs and toxins

1.3.6 Other (thyroid disorder,glycogen storage disease, Gaucher’s disease, hereditary hemorrhagic telangiectasia, hemoglobinopathies, chronic myeloproliferative disorder, splenectomy)

1.4 Associated with significant venous or capillary involvement

1.4.1 Pulmonary veno-occlusive disease (PVOD)

1.4.2 Pulmonary capillary hemangiomatosis (PCH)

1.5 Persistent pulmonary hypertension of the newborn (PPHN)


2.1 Left-sided atrial or ventricular heart disease

2.2 Left-sided valvular heart disease

3. Pulmonary hypertension associated with lung disease and/or hypoxemia






CHAPTER

10

131

3.1 Chronic obstructive pulmonary disease

3.2 Interstitial lung disease

3.3 Sleep disordered breathing

3.4 Alveolar hypoventilation disorders

3.5 Chronic exposure to high altitude

3.6 Developmental abnormalities

4. Pulmonary hypertension due to chronic thrombosis and/or embolic disease (CTEPH)

4.1 Thromboembolic obstruction of proximal pulmonary arteries

4.2 Thromboembolic obstruction of distal pulmonary arteries

4.3 Nonthrombolic pulmonary embolism (tumor, parasites, foreign material)

5. Miscellaneous

Sarcoidosis, histiocytosis X, lymphangiomatosis, compression of pulmonary

vessels (adenopathy, tumor, fibrosing mediastinitis)

Management in Pulmonary Hypertension

แนวทางการรักษาผู้ป่วยที่มีภาวะ PAH ที่ปรับปรุงใหม่ โดยใช้ ACCP (American

College of Chest Physician) grading system ประกอบด้วยการใช้ quality of evidence

(good, fair, low หรือ expert opinion) ร่วมกับ net benefit ว่าเป็น large, intermediate,

small , non, confl ict ing หรือ negative) ตามตารางที่ 4 โดย grading ของ

recommendation แบ่งเป็น level A ดีที่สุด จนถึง D หรือ I (intermediate) และแยกส่วน

expert opinion ออกไป แผนภูมิต่อไปนี้แสดงการรักษาที่แนะนำสำหรับปี พ. ศ. 2552 ให้

พิจารณาการสวนหัวใจห้องหวา (right heart catheterization: RHC) ในผู้ป่วย iPAH เนื่อง

จากอาจมี response ต่อ calcium channel blocker (CCB) และสามารถใช้ยานี้ได้ในระยะ

ยาว สำหรับผู้ป่วย PH จากสาเหตุอื่นให้ดูตามความจำเป็นของแพทย์ผู้รักษา โดยใช้แนวทาง

การตอบสนองต่อ acute pulmonary vasodilator testing ร่วมกับการจำแนกว่าผู้ป่วยมีอัตรา

พยากรณ์โรคที่ดีหรือไม่ ตามชนิด low หรือ high risk (ตารางที่ 4)




CHAPTER

10

132



ตารางที่ 4 ตัวกำหนดการพยากรณ์โรคของผู้ป่วย PAH (PAH*: Determinants of

Prognosis) (5)

Determinants of Risk Low Risk

(Good Prognosis) High Risk

(Poor Prognosis)

Clinical evidence of RV failure

No Yes

Progression of symptoms Gradual Rapid

WHO class† II, III IV

6MW distance ‡ Longer (greater than 400 m)

Shorter (less than 300 m)

CPET Peak VO2 greater than

10.4 mL/kg/min Peak VO

2 less than 10.4

mL/kg/min

Echocardiography Minimal RV dysfunction Pericardial effusion, significant RV enlargement/ dysfunction, right atrial enlargement

Hemodynamic

RAp less than 10 mmHg, CI greater than 2.5 L/min/m2

RAp greater than 20 mmHg, CI less than 2.0 L/min/m2

BNP § Minimally elevated Significantly elevated

* ข้อมูลส่วนใหญ่ได้มาจากผู้ป่วย iPAH และมีข้อมูลส่วนน้อยที่ได้มาจากผู้ป่วย PAH ชนิดอื่นๆ ไม่ควร

เชื่อถือปัจจัยใดๆเพียงปัจจัยเดียวในการพยากรณ์ความเสี่ยง † การประเมินสมรรถภาพการทำงาน โดยการแบ่ง

ระดับความรุนแรงของ PAH ตาม WHO ซึ่งดัดแปลงมาจาก New York Heart Association ‡ อายุ เพศ และ

ความสูง มีผลต่อระยะทางที่เดินได้ใน 6 นาที (6MW distance) ด้วยเช่นกัน § เนื่องจากในปัจจุบันยังมีข้อมูล

เกี่ยวกับอิทธิพลของ BNP ต่อการพยากรณ์โรคอยู่อย่างจำกัด และยังมีปัจจัยอีกหลายปัจจัย เช่น การทำงานของ

ไต น้ำหนัก อายุ และเพศ ที่อาจมีผลต่อ BNP ทำให้ไม่มีการให้ตัวเลขที่แน่นอนสำหรับตัวแปรต่างๆเหล่านี้

[6MW: 6-minute walk, BNP: brain natriuretic peptide, CI: cardiac index, CPET: cardiopulmonary

exercise testing, peak VO2: average peak oxygen uptake during exercise, RAp: right atrial pressure,

RV: right ventricle, WHO: World Health Organization]






CHAPTER

10

133

เป้าหมายการรักษา

เป้าหมายของการรักษาผู้ป่วย PAH มีหลายประการ ได้แก่ การทำให้อาการทางคลินิก

ของผู้ป่วยดีขึ้นซึ่งประเมินความสามารถในการออกกำลังของผู้ป่วยได้จากการวัดระยะการเดิน

6 นาที (6MWT) หรือ cardiopulmonary exercise test สำหรับผลทาง hemodynamic นั้น

วัตถุประสงค์ที่สำคัญในการรักษาคือ ต้องการให้มีการลดลงของ PAP และทำให้ cardiac

output ของผู้ป่วยกลับสู่ภาวะปกติ นอกจากนี้การรักษายังมีเป้าหมายเพื่อ reverse หรือ

ป้องกันไม่ให้โรคดำเนินไปมากขึ้น ซึ่งจะสามารถลดความต้องการการรักษาที่เพิ่มขึ้น รวมทั้ง

ลดระยะเวลาของการที่อาการของผู้ป่วยแย่ลง (time to clinical worsening) หรือ อัตราการ

นอนโรงพยาบาลและการเปลี่ยนถ่ายปอด (lung transplantation)

คำแนะนำสำหรับการรักษาภาวะ PAH โดยอาศัย ACCP grading system (ตารางที่

5) (5, 11) แบ่งออกเป็น 2 ส่วนได้แก่

1. Supportive and general care รวมทั้งการดูแลประเภท avoid excess activity,

rehabilitation (cardiac/pulmonary), psychosocial support, การคุมกำเนิดและการให้ยา

digoxin, diuretic, anticoagulation และการให้ออกซิเจนเสริม

2. Pulmonary selective drugs (ภาพที่ 3) คือการให้ยาที่มีผลโดยตรงต่อ pulmonary

vascular bed โดยใช้การตอบสนองต่อ acute pulmonary vasodilator testing โดยเฉพาะ

ในกลุ่ม iPAH เป็นตัวหลัก ในกรณี responder ใช้ตาม Sitbon criteria จะเริ่มให้การรักษา

ด้วย calcium channel blocker (CCB) (ประมาณร้อยละ 10 ของผู้ป่วยทั้งหมดในระยะ

ยาว) ร่วมกับการจำแนกว่าผู้ป่วยมีอัตราพยากรณ์โรคที่ดีหรือไม่ ตามชนิด low หรือ high

risk รายละเอียดของ grading system ในยาแต่ละตัว ให้ดูได้จากคำแนะนำฉบับเต็ม (5)

(ตารางที่ 4)

การแบ่งกลุ่มยาอาศัยหลักดังนี้

1. Calcium channel blocker (CCB) ตัวใดตัวหนึ่งเหมือนกันโดยใช้ยาขนาดสูง เช่น

nifedipine (160-240 mg/day)

2. Inhale nitric oxide ใช้เป็นยาสำหรับรักษาผู้ป่วย critical care โดยใช้ขนาด 20-40

ppm

3. Prostacyclin แบ่งเป็นกลุ่มแยกออกจากกัน ซึ่งมีวิธีการบริหารยาและ grading ของ

คำแนะนำที่ต่างกัน สำหรับรายละเอียดของยาที่มีจำหน่ายในประเทศไทยได้แก่ iloprost และ

beraprost sodium ส่วนรายละเอียดของยา epoprostenol และ troprostinil สามารถอ่านได้

จากเอกสารอ้างอิง 1. Iloprost: inhalation (Ventavis® ขนาด 20 µg/2ml) ในกรณีใช้ intravenous ให้ใช้ใน




CHAPTER

10

134



รูป ilomedin ขนาด 20 µg/ml จัดจำหน่ายโดยบริษัท Bayer Thai Co.,Ltd.

2. Beraprost sodium: oral (Dorner® ขนาด 20 µg/เม็ด) จัดจำหน่ายโดยบริษัท

Astellas Pharma (Thailand) Co.,Ltd.

3. Epoprostenol: intravenous

4. Troprostinil: subcutaneous

4. Phosphodiesterase 5 inhibitor (PDE5I) ตัวใดตัวหนึ่งมีผลต่อการรักษาเหมือน

กัน (sildenafil, tadalafil, vadenafil) ยาที่จำหน่ายในเมืองไทยได้แก่ Sildenafil® (Viagra®

ขนาด 50, 100 mg), Elonza® (ขนาด 50, 100 mg) ผลิตในประเทศไทย, Tadalafil®

(Cialis® ขนาด 20 mg).

5. Endothelin receptor antagonist (ERA) ตัวใดตัวหนึ่งมีผลต่อการรักษาเหมือนกัน

(bosentan, ambrisentan, sitaxsentan) ยาที่มีจำหน่ายในเมืองไทยได้แก่ bosentan®

(Tracleer® 125 mg) จัดจำหน่ายโดยบริษัท PL Asia Pacific (Thailand) Limited

ภาพที่ 2 แสดงการใช้ยารักษาภาวะ PH โดยเน้น 3 pathway ได้แก่ endothelin, NO และ

prostacyclin [PH: pulmonary hypertension, NO: nitric oxide, ET: endothelin, PgI2:

prostacyclin, ETA: endothelin receptor subtype A, ET

B: endothelin receptor subtype

B, cGMP: cyclic guanosine monophosphate, PDE5: phosphodiesterase-5, cAMP:

cyclic adenosine monophosphate]






CHAPTER

10

135

ตารางที่ 5 ACCP grading system ประกอบด้วยการใช้ quality of evidence (good, fair,

low หรือ expert opinion) ร่วมกับ net benefit ว่าเป็น large, intermediate, small, non,

conflicting หรือ negative (11)

Quality of evidence

Net benefit to patient (adjust for risk and based on clinical assessment )

Large Intermediate Small None Conflicting negative

Good A A B D I D

Fair A B C D I D

Low B C C I I D

Expert E/A E/B E/C I I E/D




CHAPTER

10

136



ภาพที่ 3 แผนภูมิแสดงคำแนะนำการรักษาภาวะ PAH โดยอาศัย risk factors ตารางที่ 4

การรักษาพื้นฐานประกอบด้วยการใช้ยา warfarin ซึ่งเป็นยาต้านการแข็งตัวของเลือด เป็นยาที่แนะนำให้ใช้ในผู้ป่วย iPAH ทุกรายในกรณีที่ไม่มีข้อห้ามใช้ ให้ยาขับปัสสาวะหากผู้ป่วยมีหัวใจห้องล่างขวาล้มเหลว แนะนำให้ใช้ออกซิเจนเพื่อรักษา SpO

2 ให้มากกว่า 90% *ควรมีการทดสอบ acute vasodilator testing ในผู้ป่วย

iPAH ทุกราย ที่มีแนวโน้มที่จะได้รับการรักษาในระยะยาวด้วย CCBs สำหรับ PAH ชนิดอื่นๆมักไม่ค่อยตอบสนองต่อการรักษาด้วย CCBs จึงอาจพิจารณาการทดสอบ acute vasodilator testing เป็นรายๆไป และไม่ควรทำการทดสอบนี้หากผู้ป่วย iPAH มีภาวะหัวใจห้องล่างขวาล้มเหลวหรือมี hemodynamic instability †CCBs มีข้อบ่งใช้ในกรณีที่ผู้ป่วยมีการตอบสนองต่อ acute vasodilator testing เท่านั้นและจำเป็นต้องมีการติดตามในด้านความปลอดภัยและประสิทธิภาพในการรักษาอย่างใกล้ชิด ‡สำหรับกลุ่มผู้ป่วยที่ไม่มีการตอบสนองต่อ acute vasodilator testing และเป็น low risk เมื่อประเมินจากอาการทางคลินิก (ตารางที่ 4) แนะนำให้ใช้ยาในกลุ่ม ERA หรือ PDE5I รูปแบบรับประทานเป็นลำดับแรก ในกรณีที่ยารูปแบบรับประทานไม่มีความเหมาะสม จำเป็นต้องมีการพิจารณาถึงความเหมาะสมตามลักษณะของผู้ป่วย อาการข้างเคียง และความเสี่ยงของการรักษาแต่ละแบบ §สำหรับผู้ป่วยที่อยู่ในกลุ่ม high risk แนะนำให้ใช้ยาในกลุ่ม IV prostacyclin (epoprostenol หรือ treprostinil) ในกรณีที่ผู้ป่วยไม่มีความเหมาะสมต่อการรักษาด้วยยาที่ให้ทางหลอดเลือดดำอย่างต่อเนื่อง จำเป็นต้องมีการพิจารณาถึงความเหมาะสมของผู้ป่วย อาการข้างเคียง และความเสี่ยงของการรักษาแต่ละแบบ epoprostenol มีผลทำให้ความสามารถในการออกกำลังกายดีขึ้น รวมทั้งค่า hemodynamic และอัตราการรอดชีวิตของผู้ป่วย iPAH ดีขึ้นและเป็นยาที่เหมาะสมในการรักษาผู้ป่วยระยะวิกฤติ ถึงแม้ว่า epoprostenol จะเป็นยาที่มีราคาแพงและการบริหารยาทำได้ลำบาก แต่เป็นยาเพียงตัวเดียวที่ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าสามารถยืดเวลาการรอดชีวิตของผู้ป่วยได้ treprostinil เป็นยาที่ใช้ได้ทั้งทางการหยดเข้าหลอดเลือดดำและทางใต้ผิวหนังอย่างต่อเนื่อง iloprost เป็นอนุพันธ์ของ prostacyclin บริหารยาผ่านทางเครื่องพ่นยา วันละ 6 ครั้ง endothelin receptor antagonist (ERA) เป็นยารับประทาน ที่ช่วยเพิ่ม exercise capacity แต่ต้องมีการติดตามการทำงานของตับทุกเดือน ยาในกลุ่ม PDE5I ก็สามารถเพิ่ม exercise capacityได้เช่นกัน ควรมีการพิจารณาการรักษาแบบ combination therapy ในกรณีที่ผู้ป่วยมีการตอบสนองที่ไม่เพียงพอต่อการรักษาแบบ monotherapy ¥ระยะเวลาในการทำ lung transplant และ/หรือ atrial septostomy เป็นสิ่งที่ท้าทายและพิจารณาทำเมื่อผู้ป่วยมีการดำเนินของโรคแย่ลงแม้ว่าจะได้รับการรักษาที่เหมาะสมแล้วก็ตาม [PAH: pulmonary arterial hypertension, iPAH: idiopathic pulmonary arterial hypertension, CCB: calcium channel blocker, ERA: endothelin receptor antagonist, PDE5I: phosphodiesterase-5 inhibitor, IV: intravenous, SC: subcutaneous, SpO

2: oxygen saturation]

PAH Treatment AlgorithmAnticoagulation ± Diuretics ±

Oxygen ± Digoxin

PositiveNegative

Yes

No

Acute Vasoreactivity Testing*

Oral CCB†

Sustained response

ERAs or PDE5Is (oral)Epoprostenol or Treprostinil (IV)

IIoprost (inhaled)Treprostinil (SC)

Reassess: considercombo-therapy

investigationalprotocols

Atrial septostomyLung transplant ¥

Epoprostenol or Treprostinil (IV)IIoprost (inhaled)

ERAs or PDE5Is (oral)Treprostinil (SC)

ContinueCCB

Lower Risk ‡ Higher Risk §






CHAPTER

10

137

Acute pulmonary vasodilator testing

agent ที่ใช้ในการทดสอบนี้แนะนำให้ใช้ inhale nitric oxide (iNO) (12,13) เป็นหลักโดย

ได้ grading A ส่วนการทดสอบโดย epoprostenol หรือ iloprost มี grading system เพียง

B หรือ C ในประเทศไทยมีการศึกษา acute pulmonary vasodilator testing ด้วย iloprost

โดย อลิสา ลิ้มสุวรรณ (14,15) ในผู้ป่วย CHD จำนวน 18 ราย อายุ 7 เดือน ถึง 13 ปี โดยผู้

ปว่ยจำนวน 13 รายมกีารตอบสนองโดย PVR ลดจาก 9.3 ± 4.6 เปน็ 4.6 ± 2.7 unit⋅m2

(P < 0.001) ข้อมูลในต่างประเทศก็มีการใช้ยา iloprost สำหรับการทดสอบนี้เช่นกัน (16) ทำ

ให้พออนุมานได้ว่า iloprost ทำให้เกิดการตอบสนองของ PVR ในผู้ป่วยบางราย

การทดสอบ acute vasodilator testing ที่ให้ผลบวก หมายถึง ค่า mPAP และ PVR

ลดลง > 20% จาก baseline (Sitbon criteria) (17) โดย cardiac output ไม่เปลี่ยนแปลง

หรือเพิ่มขึ้น มีการทำการศึกษาในศิริราช ระหว่างปี พ.ศ. 2538 ถึง 2548 ในผู้ป่วย CHD

ที่ต้องได้รับการผ่าตัดหัวใจจำนวน 326 ราย (18) (เป็นผู้ป่วย VSD 90 ราย, ASD 85 ราย,

PDA 40 ราย, double outlet right ventricle (DORV) 19 ราย, complete

atrioventricular canal (CAVC) 33 ราย ที่เหลือเป็น combine lesions หรือ complex)

โดยมีอายุเฉลี่ย 18.6±20 ปี และมีค่าสัดส่วน pulmonary pressure: systemic pressure

เท่ากับ 0.77±0.3 ผู้ป่วยเหล่านี้ได้รับการผ่าตัดจำนวน 261 รายมีค่าเฉลี่ย pulmonary

arteriolar resistance 9.5±6.1 unit⋅m2 ผู้ป่วยที่ถูกปฏิเสธการรักษาจำนวน 59 รายมีค่า

เฉลี่ย pulmonary arteriolar resistance 30.6±58.5 unit⋅m2 อัตราตายของผู้ป่วยกลุ่มแรก

คิดเป็นร้อยละ 6.8 ส่วนกลุ่มหลังคิดเป็นร้อยละ 12 (จากการติดตาม 3 ปี) ซึ่งก็ชัดเจนว่า

การคัดกรองผู้ป่วยเพื่อรับการผ่าตัดอยู่ที่ pulmonary arteriolar resistance ประมาณ

9.5±6.1 unit⋅m2 สำหรับ morbidity ที่เกิดขึ้นนั้นมีความแตกต่างของข้อมูลอย่างหลากหลาย

โดยพบว่า มี pulmonary hypertensive crisis 11 รายจากผู้ป่วยที่ได้รับการผ่าตัด 261 ราย

(ไม่สามารถ predict อัตราตายหรือการเกิด pulmonary hypertensive crisis ได้ด้วยปัจจัย

เสี่ยงอย่างใดอย่างหนึ่งหรือหลายอย่างรวมกัน) และพบว่าในกลุ่มที่มีการตอบสนองต่อ acute

pulmonary vasodilator testing โดยมี PVR ลดลงน้อยกว่าร้อยละ 20 จะมีระยะเวลาที่อยู่

ในหออภิบาลหลังผ่าตัด (ICU time) ถึง 6.6 ± 8.6 วัน เมื่อเทียบกับกลุ่มที่มี PVR ลดลง

มากกว่าร้อยละ 20 ซึ่งมี ICU time เพียง 1.3 ± 1.5 วัน (p value = 0.02) รวมทั้งพบว่า

ในกลุ่มแรกจะมีระยะเวลาการใช้เครื่องช่วยหายใจ (ventilator time) 71.1 ± 17.6 ชั่วโมง

เทียบกับกลุ่มที่ตอบสนองดีกว่าซึ่งใช้เวลาเพียง 17.9 ± 36.6 ชั่วโมง (p value = 0.068)




CHAPTER

10

138



Predictor สำหรับ Endothelial Cell Injury

จากการทำ lung biopsy ในผู้ป่วย CHD ที่เป็น irreversible สำหรับการผ่าตัดหัวใจพบ

ว่ามี hyper-proliferative endothelial phenotype และมี active neoangiogenesis จึง

สามารถใช้ marker ของ endothelial cell damage (19) เช่น circulating endothelial cells

(CECs) โดยใช้วิธี immunocapture of CECs จาก whole blood ที่ 4°C และใช้ magnetic

beads (Dynabeads M-450, Dynal, Invitrogen, Carlsbad, California, U.S.A.) เคลือบ

ด้วย S-Endo 1 (Biocytex, Marseille, France) หรือใช้ ส่วน CD34 และ CD133

population ของ circulating progenitor cells (CPCs) ที่มาจากไขกระดูก ซึ่งแสดงถึง

hematopoietic และ endothelial mobilization capacity โดยการวัดค่าทั้ง CEC และ CPC

counts จะแสดงถึงความผิดปกติของ endothelial lesions ในอนาคตอาจสามารถใช้ค่า

ทั้งสองอย่างนี้ในการประมาณ irreversible PAH สำหรับผู้ป่วย congenital heart ที่มี PAH

ได้ การวัดทั้งสองอย่างนี้ยังไม่สามารถทำได้ในประเทศไทย

Acute (peri-operative) Management of PAH

Acute หรือ severe PH หรือ pulmonary hypertensive crisis พบได้บ่อยในระหว่าง

การผ่าตัด ในกลุ่ม CHD ประกอบด้วยค่า mPAP ที่เพิ่มขึ้นอย่างมากและมี low cardiac

output ร่วมกับมี oxygen desaturation มักมีอาการในช่วง early post-operative period

โดยอาจเกิดร่วมกับภาวะหัวใจห้องล่างขวาล้มเหลวอย่างรุนแรงในกรณี two ventricle repair

และมี systemic left ventricle ที่ไม่มี right to left shunt (residual shunt) หลงเหลืออยู่

สำหรับ single ventricle physiology (20,21,22) การวินิจฉัยภาวะ PH ของผู้ป่วยที่ได้รับ

การผ่าตัด bidirectional cavopulmonary anastomosis (BDCPA แต่นิยมเรียกเป็นที่เข้าใจ

ในปัจจุบัน ว่า Glenn) เป็นการผ่าตัดเพื่อนำเลือดจาก superior vena cava (SVC) ต่อไปยัง

pulmonary artery โดยตรง ทำให้ปริมาณ pulmonary blood flow (PBF) มีความสัมพันธ์

กับ cerebral blood flow เพราะเป็น preload ของ BDCPA) ค่า transpulmonary gradient

ที่ควรจะเป็นจะอยู่ในระดับ 5-10 mmHg โดยมีค่า mPAP หรือ central venous pressure

(CVP) ที่ใกล้ 15 mmHg ค่าที่สูงกว่านี้แสดงถึงภาวะ PH (Class V ตาม guideline ใหม่)

การควบคุม PBF อาจใช้การทำ control hypoventilation ที่ PCO2 45-50 mmHg เพื่อเพิ่ม

cerebral vasodilatation และทำให้มี preload ที่ดีขึ้นเพื่อเพิ่ม PBF และทำให้ SpO2ดีขึ้น

การผ่าตัด modified Fontan ซึ่งมี venous return ที่มาจากทั้ง SVC และ inferior vena

cava (IVC) การใช้ control hypoventilation จะมีผลน้อยกว่า แต่ค่า mPAP มากกว่า 15

mmHg ก็ถือว่ามีภาวะ PH และเพิ่มทั้ง morbidity และ mortality มีรายงานการใช้

pulmonary vasodilator ในผู้ป่วยนี้เช่น iNO หรือยาในกลุ่ม PDE5I ส่วนการใช้ iloprost ยัง

ไม่มีข้อมูลที่ยืนยันชัดเจน






CHAPTER

10

139

ในช่วง acute phase วัตถุประสงค์หลักของการรักษาคือการป้องกันผลข้างเคียงจาก

ภาวะ PH จนทำให้ LV preload ลดจาก pulmonary venous return ที่ลดหรือ RV

afterload ที่เพิ่ม ซึ่งเป็นสาเหตุของ low cardiac output จุดมุ่งหมายในการรักษาผู้ป่วยเหล่า

นี้คือการเพิ่ม cardiac output (LV preload) และการลด right ventricular afterload เพื่อ

ปรับ interventricular dependence ให้ดีขึ้น การรอดชีวิตของผู้ป่วยขึ้นกับการรักษาระดับ

cardiac output (ต้องมี central venous pressure, pulmonary artery line และ left atrial

line) อาจใช้ Swan Ganz catheter ในการติดตาม PAP หรือ mix venous blood SpO2

เพื่อประเมิน cardiac output ซึ่งในทางปฏิบัติมีผู้ป่วยจำนวนหนึ่งที่ได้รับการติดตามครบทุก

ตำแหน่ง ทำให้การดูแลผู้ป่วยหลังผ่าตัดทำได้ยาก การใช้ Echo มักให้ผลที่ขัดแย้งกับสภาวะ

ของผู้ป่วยบ่อยครั้งหรือ underestimate PAP เพราะไม่ได้วัด mPAP แต่วัด tricuspid

regurgitation jet velocity เพียงอย่างเดียว แต่ค่า RAp ที่อาจสูงถึง 20-25 mmHg ก็จะทำ

ให้เรา underestimate PAP ได้ง่าย และเนื่องจากข้อจำกัดของ acoustic window ที่ไม่ดีหลัง

การผ่าตัดทำให้การวัดค่าต่างๆ ทำได้ยาก จึงไม่ควรยึด Echo เป็นเครื่องมือหลักในการ

ติดตามเพราะสามารถ over- หรือ underestimate ได้ง่ายและทำให้เสียเวลาในการแปลผล

หรือ misleading ได้บ่อย อย่างไรก็ตาม Echo ก็มีประโยชน์ในการบอก residual defect ได้

ส่วน systolic function นั้นขึ้นกับภาวะ preload/afterload การรักษาความดันโลหิตทางร่าง

กายเพื่อทำให้มี coronary perfusion pressure ที่เพียงพอก็ช่วยทำให้ ventricular pumping

ดีขึ้น ในบทความนี้จะกล่าวถึงการใช้ยาสำหรับ peri-operative management ใน PH โดยไม่

รวมถึง supportive management อื่น

General Care for Long Term Management of PAH

ขณะนี้ยังไม่มี recommendation ในการออกกำลังกายสำหรับผู้ป่วย PH อย่างชัดเจน

ตาม guideline ของ ACCF/AHA แนะนำให้ออกกำลังกายแบบแอโรบิกเบาๆ เช่น การเดิน

ได้มีการศึกษาแบบสุ่มถึงผลของการฝึกการออกกำลังกายอย่างเข้มงวดเป็นเวลา 15 สัปดาห์

ในผู้ป่วยจำนวน 30 รายที่มีอาการคงที่ พบว่ากลุ่มผู้ป่วยที่ได้รับการฝึกการออกกำลังกายมี

ระยะทางของ 6MWT, คุณภาพชีวิต (quality of life: QoL), FC, peak VO2 ดีขึ้น ผู้ป่วย

ควรได้รับคำแนะนำให้หลีกเลี่ยงการออกแรงอย่างหนักรวมทั้งการออกกำลังกายแบบไอโซ

เมตริก (isometric exercise คือการออกกำลังกายแบบเกร็งกล้ามเนื้อเพื่อต้านวัตถุที่ไม่

เคลื่อนไหว เช่น การยกน้ำหนัก เล่นกล้าม) เนื่องจากอาจเป็นสาเหตุให้เกิด exertional

syncope ได้ การอยู่ในที่สูงอาจทำให้เกิด hypoxic pulmonary vasoconstriction ในทำนอง

เดียวกัน ผู้ป่วยบางรายอาจต้องการออกซิเจนเวลาอยู่บนเครื่องบิน (commercial aircraft)

เนื่องจากยังไม่มีข้อมูลจากการศึกษาจึงแนะนำให้ผู้ป่วยที่มี SpO2 ก่อนขึ้นเครื่องบิน ต่ำกว่า

92% ต้องได้รับออกซิเจนเสริม สำหรับอาหารควรแนะนำให้จำกัดปริมาณโซเดียม (น้อยกว่า




CHAPTER

10

140



2,400 mg/day) โดยเฉพาะผู้ป่วยที่มีภาวะหัวใจห้องล่างขวาล้มเหลว และควรแนะนำให้รับ

วัคซีน เช่น วัคซีนป้องกันไข้หวัดใหญ่ วัคซีนป้องกัน pneumococcal pneumonia

สำหรับหญิงวัยเจริญพันธุ์ปัจจุบันได้แนะนำไม่ให้มีการตั้งครรภ์หรือให้ยุติการตั้งครรภ์

ตั้งแต่ในระยะเริ่มแรกในผู้ป่วยหญิงที่มี PAH เนื่องจากการตั้งครรภ์ทำให้มีการเปลี่ยนแปลง

ของ hemodynamic อย่างมากตั้งแต่ช่วงตั้งครรภ์ ขณะคลอดและหลังคลอดบุตร มีการ

รายงานอัตราการตายของมารดาถึงร้อยละ 30 – 50 ดังนั้นการอธิบายถึงวิธีคุมกำเนิดที่มี

ประสิทธิภาพให้ผู้ป่วยหญิงที่มี PAH ที่สามารถมีบุตรได้จึงมีความสำคัญมาก แม้ว่าจะยังไม่มี

ความแน่ชัดถึงวิธีคุมกำเนิดที่เหมาะสมที่สุดก็ตาม สำหรับยาคุมกำเนิดที่มีเอสโตรเจนเป็น

ส่วนประกอบอาจเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิด venous thromboembolism รูปแบบยาที่มีวาง

จำหน่ายในปัจจุบันที่มีเอสโตรเจนในขนาดต่ำและมียาต้านการแข็งตัวของเลือด (warfarin)

เป็นส่วนประกอบอยู่ด้วยก็เป็นทางเลือกที่ เหมาะสม การผ่าตัดทำหมัน (surgical

sterilization) และการใช้ห่วงคุมกำเนิด (barrier method) ก็เป็นอีกทางเลือกหนึ่ง

Pulmonary selective therapy medication

1. Calcium Channel Blocker

หลักการรักษาควรเริ่มที่การประเมินความรุนแรงของโรคโดยดูจากการทำ acute

pulmonary vasodilator testing ระหว่างการตรวจสวนหัวใจ หากการทำ acute vasodilator

testing ให้ผลบวกควรได้รับยา CCB ซึ่งโดยทั่วไปจะให้ยา long acting Nifedipine,

Diltiazem หรือ Amlodipine โดยมีวัตถุประสงค์เพื่อลด PVR ทำให้เกิด RV-recompensation

และเพิ่ม cardiac output โดยยากลุ่มนี้สามารถลดอัตราการเจ็บป่วยและการตายได้ แต่ใน

ขณะเดียวกันยากลุ่ม vasodilators จะทำให้เกิด peripheral vasodilatation จึงอาจลด

contraction ของ RV หรือทำให้เส้นเลือดบางส่วนของปอดที่มี hypoxia เกิด vasodilation

อย่างมาก นำไปสู่ V/Q mismatch ซึ่งเป็นอันตรายได้ ดังนั้นการทดสอบ vasoreactivity

test ที่ได้กล่าวมาก่อนหน้านี้จึงมีความสำคัญ

ยากลุ่ม vasodilators จะมีประโยชน์เฉพาะในผู้ที่มี FC I และ II เท่านั้นและต้องมี

RAp น้อยกว่า 10 mmHg, mix venous SpO2 มากกว่า 63% และ cardiac index (CI) ที่

มากกว่า 2.1 L/min/m2 ถ้าเป็นผู้ที่ response จากการทำ vasoreactivity test ก็จะสามารถ

ให้ยาในกลุ่ม CCB ได้ แต่ต้องให้ในขนาดสูงมาก โดยขนาดต่อ 1 วัน เช่น diltiazem 720

mg หรือ nifedipine 160 mg, felodipine 40 mg หรือ amlodipine 160 mg โดยอัตราการ

รอดชีวิตที่ 5 ปีในผู้ป่วย responder ร้อยละ 85 เทียบกับ non-responder ประมาณร้อยละ

30 เท่านั้น เมื่อพิจารณาตามคำนิยาม “positive acute vasoreactive response” (เมื่อให้

acute pulmonary vasodilator แล้วทำให้ PAP ลดลง > 10 mmHg จนถึง < 40 mmHg






CHAPTER

10

141

โดย cardiac output เพิ่มขึ้นหรือไม่เปลี่ยนแปลง ) จะพบผู้ป่วย iPAH เพียงร้อยละ 10-15

ที่ได้ผลตามนี้ นอกจากนี้มีผู้ป่วยเพียงครึ่งหนึ่งที่ตอบสนองต่อการรักษาด้วยยากลุ่มนี้ในขนาด

สูง โดยมีระบบไหลเวียนเลือด (ประเมินผลภายหลังการรักษาอย่างน้อย 3 เดือน) และ

function (NYHA functional class I และ II) ในระยะยาวดีขึ้น โดยไม่ต้องให้การรักษา

เพิ่มเติม

2. Inhaled Nitric oxide (iNO)

ยา iNO แบบสูดดมจะให้ผลในการขยายหลอดเลือดปอดเนื่องจากก๊าซสามารถแพร่

เข้าไปใน pulmonary resistance vessels และกระตุ้นเอนไซม์ guanylyl cyclase, cyclic

guanosine monophosphate (cGMP) ซึ่งมีผลโดยตรงทำให้หลอดเลือดขยายตัว NO จะจับ

กับ haemoglobin ทันทีที่เข้าสู่กระแสเลือด ดังนั้นจึงช่วยลดความเสี่ยงในการเกิดอาการข้าง

เคียงทั่วร่างกายและมีผลโดยตรงต่อปอดเท่านั้น การใช้ยา iNO แบบสูดดม (inhalation) ใน

เด็กได้เริ่มในผู้ป่วย PPHN จากนั้นจึงมีการนำมาใช้ในผู้ป่วย CHD (12,13) และยังมีการศึกษาที่

แสดงให้เห็นว่าผู้ป่วยเด็กที่ต้องได้รับการผ่าตัดหัวใจมีปัจจัยเสี่ยงที่ทำให้ต้องใช้ iNO คือ อายุ

น้อยกว่า 1 ปี, Down syndrome, pre-operative PH

ภาพที่ 4 หน้าจอเครื่อง NO โดยสามารถปรับปริมาณตั้งแต่ 0-80 part per million (ppm)

โดย scale ส่วนที่ค่าต่ำกว่า 20 ppm จะละเอียดกว่า เพื่อประโยชน์ในการ wean off ค่า

อื่นๆที่ ต้อง monitor ได้แก่ O2 และ nitrogen dioxide (NO

2) ซึ่งเป็น toxic substance




CHAPTER

10

142



การใช้ iNO อาจทำให้เกิดปัญหาเช่น ความเป็นพิษ, rebound phenomenon และพบผู้

ป่วยบางกลุ่มไม่ตอบสนองต่อการรักษาอย่างมีนัยสำคัญ (non responder phenomenon) ซึ่ง

อาจเกิดจากการที่ exogenous NO นั้น อาจไม่สามารถออกฤทธิ์ ได้ เทียบเท่ากับ

endogenous NO ในตัวเอง ในบางครั้งจึงอาจต้องพิจารณาให้ยาอื่น เช่น PDE5I ร่วมด้วย (26,27,28) การใช้ยา iNO อาจทำให้มีอาการข้างเคียงที่เกิดขึ้นจากการรักษาผู้ป่วยในระยะยาว

โดย NO ที่เป็นอนุมูลอิสระจะเกิดปฏิกิริยากับออกซิเจนอย่างรวดเร็ว เกิดเป็น NO2 ซึ่งมีพิษ

นอกจากนั้นยังทำปฏิกิริยากับ superoxide anions ในระหว่างที่มีการอักเสบ (inflammatory

physical processes) ทำให้เกิด peroxynitrite

การเกิด rebound phenomenon เป็นปัญหาสำคัญของการนำ NO มาใช้ในทางปฏิบัติ

โดยพบการเกิด PVR เพิ่มขึ้นทันทีหลังจากหยุดการให้ NO ชนิดสูดดมมานานมากกว่า 30

นาที หรืออาจเกิดหลังจากลดยา iNO นานเป็นวันๆ ก็ได้ ปรากฏการณ์ที่เกิดขึ้นนี้อาจทำให้

เป็นอันตรายถึงชีวิตและเป็นสาเหตุทำให้เกิดอาการแทรกซ้อนที่อันตราย ซึ่งป้องกันได้โดยลด

iNO ลงอย่างช้าๆ (ตารางที่6) หลังจากที่ขนาด iNO < 20 ppm) หรือเริ่มใช้ยา sildenafil

ในช่วง wean off dose

ตารางที่ 6 คำแนะนำในการ wean off iNO โดยอาจใช้ร่วมกับการให้ sildenafil หรือ

iloprost ร่วมด้วยเพื่อป้องกันการ rebound phenomenon [iNO: inhaled nitric oxide,

ppm: part per million] (23)

iNO Dose Range at Wean Initiation, ppm

Increment Dose Decrease, ppm

Wean Frequency, Hours

20 – 40 5 1-2

10 – 20 2 1-2

2 – 10 1 1-2

0 – 2 0.5 1-2

3. Prostacyclin

สำหรับผู้ป่วยที่ไม่ตอบสนองต่อ acute pulmonary vasodilator testing ไม่ควรให้การ

รักษาด้วย CCB เพราะอาจเกิดผลข้างเคียงและทำให้ภาวะหัวใจห้องขวาล้มเหลวแย่ลง การให้

intravenous epoprostenol (prostacyclin) เป็นวิธีการรักษาที่ได้รับการยอมรับในผู้ป่วย ที่มี

อาการรุนแรง NYHA class III - IV โดยทั่วไป ในผู้ป่วยเด็กจะต้องการขนาดยา

prostacyclin สูงกว่าผู้ใหญ่และสามารถทนต่อยาได้ดีมากกว่าผู้ใหญ่ แต่ต้องมีการปรับขนาด

ยาให้เหมาะสม แม้ว่าจะมีความยากลำบากในการให้ยาแต่ในทารกและเด็กเล็กก็สามารถ

บริหารยาได้อย่างน่าพอใจ แม้ว่ายาจะทำให้มีชีวิตที่ยืนยาว แต่ก็มีผลข้างเคียงมาก จากทั้ง

อาการข้างเคียงของยา (10) และสาย catheter ในประเทศไทย เนื่องจากมียาเพียงชนิดเดียวที่






CHAPTER

10

143

สามารถใช้ทาง IV ได้คือ iloprost จึงต้องมีการปรับขนาดยาเป็น 1-5 ng/kg/min

ยา Beraprost sodium เป็นอนุพันธ์ของ prostacyclin ในรูปแบบของยารับประทานตัว

แรก ซึ่งเป็น potent pulmonary vasodilator และมีฤทธิ์ antiplatelet aggregation โดยมี

การใช้ยาตั้งแต่ปี พ.ศ. 2536 มีการใช้ยานี้ในผู้ป่วย CHD ที่มีภาวะ PH และผู้ป่วย IPAH ที่

มีอาการไม่รุนแรงมากนัก (NYHA class II ถึง III) (28-31) จากการศึกษาที่โรงพยาบาล

ศิริราชในผู้ป่วย CHD ที่มี severe PH โดยมีค่า PAP มากกว่าร้อยละ 50 ของความดันร่าง

กาย จำนวน 86 ราย มีอายุเฉลี่ย 28.5 ± 20.5 ปี (ผู้ใหญ่ 56 และเด็ก 30 ราย) โดยมี

โรคที่เป็นคือ ASD 33 ราย, VSD 18 ราย, PDA 7 รายและ complex congenital lesions

28 ราย และเป็นผู้ป่วยหลังผ่าตัดหรือหลัง interventional cardiac catheterization 57 ราย

ขนาดของยา beraprost sodium (Dorner®) คือ 1.2 ± 0.54 µg/kg/day โดยผู้ป่วยทั้งหมด

ยกเว้น 3 ราย สามารถให้ยาได้โดยไม่มีอาการข้างเคียง (flushing หรือ jaw pain หรือปวด

ศีรษะ) ผลการรักษาแสดงดังตารางที่ 6 พบว่ามีการเพิ่มขึ้นของการวัดระยะที่เดินได้ใน 6

นาที (6-minute walk test: 6MWT) (ผู้ใหญ่ 56 รายใน 9 เดือนแรกของการรักษา), ส่วน

SpO2 และ RVSP ก็ดีขึ้นอย่างชัดเจน (p < 0.001)

ตารางที่ 7 ผลการศึกษาการให้ยา beraprost sodium (Dorner®) ในผู้ป่วย CHD 86 รายที่

มี PH ที่เริ่มต้น, 3 เดือน, 6 เดือน, 9 เดือน และ 12 เดือน [m: month, RVSP: right

ventricular systolic pressure, 6MWT: 6-minute walk test, SpO2: oxygen saturation]

mo

m3

m6

m9

m12

p value

RVSP (mmHg) 85.7±22 55.5±9 45.3±10 48±22 <0.001

6MWT (meters)

261±89 322±84 335±96 329±85 319±62 <0.001

SpO2 (%) 89.7±8.5 90.4±8.7 90.5±9.6 91.7±8 92.5±6.6 <0.001

การศึกษานี้พบว่าการให้ยา beraprost sodium ทำให้ผู้ป่วยมี RVSP ที่ลดลงอย่าง

ชัดเจนในระยะเวลา 1 ปี และในผู้ใหญ่พบว่ามีการเพิ่มขึ้นของ 6MWT ในช่วง 9 เดือนแรก

ในปัจจุบันสำหรับผู้ป่วย PH การใช้ beraprost sodium มี grading system (C) เท่านั้น




CHAPTER

10

144



Inhaled prostanoids

iloprost เป็นยาที่มีคุณสมบัติแตกต่างจาก epoprostenol และ NO โดยมี half life ที่

ยาวกว่า (24) จึงทำให้มีความสะดวกแก่ผู้ป่วยที่จะใช้ประจำในแต่ละวันมากขึ้น iloprost อยู่ใน

รูปสารละลายสำหรับพ่นยาทางปาก มีความเข้มข้น 10 µg/mL มีลักษณะเป็นยาน้ำใสไม่มีสี

จะถูกเปลี่ยนเป็นละอองยาสำหรับสูดดมเมื่อใช้กับเครื่องมือพิเศษสำหรับพ่นยาเพื่อสูดดมที่

เรียกว่าเครื่องพ่นยา (nebulizer) ยาจะผ่านเครื่องพ่นยาที่มีละอองฝอยขนาด 3-5 µm โดย

ต้องมีความสม่ำเสมอของขนาดละอองตลอดเวลาที่พ่น ขนาดยาสำหรับ continuous

intravenous drip คือ 1-5 ng/kg/min (ขนาดยาสูงสุด 10 ng/kg/min) ซึ่งมีขนาดต่ำกว่าการ

ใช้ IV epoprostenol มาก เมื่อเปรียบเทียบกับ continuous epoprostenol ซึ่งต้องใช้ใน

ขนาด 10–50 ng/kg/min จึงทำให้มีอาการข้างเคียงน้อยกว่า ความแตกต่างอย่างมากของ

ขนาดยาที่ใช้นี้ อาจเนื่องจาก iloprost มี potency สูงกว่า epoprostenol ประมาณ 5 เท่า

และจากวิธีการให้ยาที่แตกต่างกันด้วย ในผู้ป่วยบางรายที่มีปัญหาการให้ยา iloprost ทาง

inhalation อาจใช้ continuous drip ผ่านทาง peripheral IV หรือเพื่อการเฝ้าติดตามการ

รักษาที่ดีอาจใช้ Swan Ganz catheter ในการติดตาม PAP หรือ mix venous blood SpO2

เพื่อให้ประเมิน cardiac output ได้ด้วย ขนาดยาสำหรับผู้ป่วยในระยะเฉียบพลันที่แนะนำ

ในการสูดแต่ละครั้งในผู้ใหญ่คือ 5–10 µg at mouth piece หรือในเด็กให้ 0.5 µg/kg/dose

(ขนาดยาสูงสุดคือ 3 µg/kg/dose) (26,27) ปัจจุบันยานี้ได้รับการเสนออยู่ในบัญชียาหลักแห่ง

ชาติในข้อบ่งชี้สำหรับผู้ป่วยวิกฤติหรือผู้ป่วยฉุกเฉิน ผลการรักษาของยานี้ในผู้ป่วย class III,

IV จากสาเหตุ iPAH หรือ PAH จาก scleroderma หรือ inoperable CTEPH พบว่าค่า

6MWT เพิ่มขึ้นอย่างน้อยร้อยละ 10 และมี combine clinical endpoint ที่ดีขึ้นร้อยละ 16.8

เมื่อเทียบกับ Placebo ที่มีเพียงร้อยละ 4.9 (p=0.007) การให้ยาตัวนี้อย่างเดียว

(monotherapy) ในระยะยาวมักจะทำได้ยากเนื่องจากผู้ป่วยส่วนหนึ่งจะมีปัญหาเรื่อง

compliance หรืออการมากขึ้นตามลำดับ

เครื่องพ่นละอองยา Iloprost ที่ใช้ในประเทศไทย

หลักการใช้ Aerosol therapy คือ การให้ยาที่เป็นส่วนผสมของ solid particles และ

liquid-droplet ผ่านไปที่ bronchial mucosa โดยปริมาณยาที่สามารถผ่านเข้าไปได้ขึ้นอยู่กับ

ขนาด aerosol ซึ่งโดยปกติจะใช้ mass median aerodynamic diameters (MMAD) ตั้งแต่

0.8 ถึง 5 µm (ค่าที่ดีควรอยู่ระหว่าง 3-5 µm) โดยถ้าขนาดใหญ่กว่านี้จะติดอยู่ที่

oropharynx ขนาดที่เล็กไปก็จะ bounce ออกมาที่ upper respiratory airway ไม่เข้าไปที่

interstitial






CHAPTER

10

145

ข้อดีของการให้ Aerosol therapy คือ

1. ออกฤทธิ์ได้เร็วในขนาดยาที่ต่ำกว่า

2. ยาซึมผ่าน lower respiratory tract ได้เร็ว

3. ใช้งานได้ง่ายและมีอาการข้างเคียงน้อย

4. ทำให้ทางเดินหายใจมีความชุ่มชื้น

Nebulizer (ภาพที่ 5)

คือ ส่วนของอุปกรณ์ที่ใช้เป็นตัวผสม solid particles และ liquid droplet โดยอาจใช้

ตัวอัดอากาศ (compressor unit) ที่ทำให้ยากลายเป็น droplet โดยยาจะผ่านเข้าไปใน

nebulizer โดยอาศัย venturi effect คือ อากาศที่ถูกอัดผ่านท่อขนาดเล็กทำให้ความดันที่

ลดลงดูดเอายาที่เป็นของเหลวผ่านเข้าไปที่ส่วนกระเปาะด้านล่างและวิ่งผ่านตัวกรองที่ทำให้

ขนาดเล็กลง nebulizer ที่ใช้ระบบ ultrasonic จะประกอบไปด้วย piezoelectric crystal

(ส่วนที่เป็นตัวสั่นสะเทือน) ที่ส่วนล่างของกระเปาะซึ่งเมื่อได้รับความถี่ขนาด 1 MHz จะทำให้

เกิดคลื่น ultrasound ที่มีแรงผลักมากกว่าแรงยึดโมเลกุลของยา จึงทำให้ยาแยกออกเป็น

droplet ที่เล็กลง และจะพ่นผ่านเข้าไปในรูป aerosol ชนิดของ ultrasonic unit แบ่งเป็น

single chamber ยาจะกระทบกับส่วน piezoelectric โดยตรง และ double chamber ซึ่งยา

จะถูกเทลงด้านบนของกระเปาะและมีแผ่นฟิล์มบาง แยกชั้นกับส่วน piezoelectric

transducer โดยจะมีน้ำสัมผัสกับส่วน piezoelectric crystal ทางด้านล่างของกระเปาะเพื่อ

ลดปัญหาเครื่องร้อนได้

เครื่องพ่นยา Optineb และ Omron จะใช้ระบบ ultrasonic จะเล็กและเงียบกว่า

เครื่อง Delphinus ทีเ่ปน็ชนดิ compressor เครือ่งทัง้สามตอ้งใชส้ว่นผสมของยาในขนาด 3 ml

ส่วนเครื่อง ultrasonic จะใช้ขนาด 5 ml (แต่ในทางปฏิบัติผู้เขียนใช้ขนาด 3 ml ทั้งสอง

ชนิด) เครื่องพ่นทุกชนิดจะมี residual volume ประมาณ 0.5 ถึง 0.8 ml หลังจากที่ใช้เวลา

พ่นจนควันละอองจางหมดไปประมาณ 10 นาที โดยมีระดับของยาที่ปลาย mouth piece

แตกต่างกันโดยทั้งสามชนิดจะมีขนาดของ particles ที่น้อยกว่า 5 µm ในระดับมากกว่า

ร้อยละ 80 ขนาดยาที่ mouth piece จะอยู่ในขนาด 2.5-5 µg ในผู้ใหญ่และ 0.5 µg/kg/

dose โดยมีขนาดยาต่อวันที่ 3 µg/kg/day ในเด็ก




CHAPTER

10

146



A B

C D

ภาพที่ 5 เครื่องพ่นยาชนิดต่างๆ A: Delphinus (air compressor) , B: Optineb และ C: Omron (ultrasonic) และ D: iNeb (adaptive aerosol delivery)

เครื่องที่ใช้บ่อยในช่วง peri-operative management ใน PH คือ Delphinus ซึ่งเป็น

air compressor มีขนาด MMAD ที่ 2.9 µm แต่มี aerosol output ที่ต่ำในช่วงร้อยละ 30-

40 แล้วแต่การหายใจ การใช้เครื่องนี้อาจทำให้สับสนว่าสามารถใช้เครื่องพ่น aerosol ชนิด

compressor แบบอื่นได้ (เช่นเครื่องพ่นยา albuterol สำหรับ asthma) ซึ่งเป็นการให้ยาที่ไม่

มีประสิทธิภาพเนื่องจากขนาด MMAD ที่ไม่เท่ากัน Optineb ผลิตโดยบริษัท NEBU–TEC

med. ประเทศเยอรมนี เป็นเครื่องที่ใช้ ultrasonic system ในการทำละอองยา สามารถให้

ละอองยาที่มีขนาดอนุภาคแตกต่างกันขึ้นกับการเลือกใช้ชิ้นส่วนในการควบคุมการไหลของ

ละอองยา (baffle plates) สำหรับยา iloprost สามารถเลือกใช้ green baffle plates ซึ่งให้

ขนาดละอองยาที่ MMAD 2.5 µm หรือ blue baffle plates ซึ่งให้ขนาดละอองยาที่ MMAD

3.3 µm สามารถตั้งโปรแกรมการทำงาน โดยขนาดยาที่ผู้ป่วยจะได้รับจะขึ้นกับระยะเวลาการ

ทำงานของเครื่องโดยสามารถให้ยาหมดภายใน 3-5 นาที บางรุ่นตั้งได้ถึง 6 โปรแกรม






CHAPTER

10

147

สามารถใช้ได้กับผู้ป่วยที่สามารถหายใจได้เอง หรือขณะใช้เครื่องช่วยหายใจ หรือในเด็กเล็กที่

ถูก sedate และหายใจเองไม่ได้ โดยใช้อุปกรณ์ต่อเสริมที่เหมาะสม ข้อจำกัดคืออุปกรณ์นี้ไม่

สามารถคำนวณปริมาณของยาที่แน่นอนได้ถ้ามีการผสมยา iloprost เพื่อแบ่งใช้อย่างที่ทำใน

ประเทศไทย ส่วนเครื่อง Omron ใช้หลักการของ ultrasonic nebulizer โดยมีขนาดเล็ก

สามารถพกพาได้สะดวกโดยให้ขนาด MMAD ที่ 1.7 µm เทียบได้กับเครื่อง iNeb ใช้เวลาใน

การให้ยา 3.4 และ 6.1 นาทีสำหรับการให้ยา 1 และ 2 ml ตามลำดับ ก็ได้ถูกนำมาใช้

อย่างไรก็ตามเครื่องทั้งหมดนี้ก็ยังมี effective output เพียงร้อยละ 50-60 เพราะไม่ได้

เปลี่ยนขนาดยาที่พ่นตามการหายใจ

เครื่องพ่นยาชนิด adaptive aerosol delivery (AAD)

ปัจจุบันได้มีการนำเข้าเครื่อง I-neb third generation AAD (adaptive aerosol

delivery) system ซึ่งมีขนาดเล็กและ เงียบ การเกิด aerosol อาศัยหลัก VMT (vibrating

mesh technology หมายถึงการเกิด aerosol คล้าย ultrasonic แต่ควบคุมพลังงานทำให้ส่ง

ปริมาตรของ aerosol ได้แปรเปลี่ยนตามความเร็วหรือจังหวะการหายใจ) และควบคุมขนาด

โดยใช้ AAD Disc (2.5 หรือ 5 µg) โดยสามารถใช้กับยา Ventavis (20 µg/2ml) ได้ดี

เพราะสามารถให้ยาที่ปริมาตรได้ตั้งแต่ 0.25 ถึง 1.4 ml โดยมี residual volume เพียง 0.1

ml โดยภาพรวมสามารถให้ยาได้ถึงร้อยละ 50-80 ของแต่ละครั้งการหายใจ โดยเฉลี่ยการ

หายใจ 3 cycles สุดท้ายและแปรเปลี่ยนไปได้เรื่อยๆ ระหว่างการหายใจจะมีสัญลักษณ์บอก

ถึงลักษณะการหายใจของผู้ป่วย ทำให้ผู้ป่วยปรับเปลี่ยนได้ เครื่องนี้ถูกออกแบบมาใช้ในการ

รักษาระยะยาว แต่การใช้ใน acute setting มีข้อได้เปรียบที่เป็นเครื่องที่มี effective output

ทำให้ได้ยาในปริมาณที่ดีที่สุด (ร้อยละ 60 ขึ้นไป)

มีการศึกษาเบื้องต้นที่โรงพยาบาลศิริราชในผู้ป่วย 15 รายที่ได้รับการผ่าตัดหรือปิดรูรั่ว

ระหว่างผนังกั้นห้องหัวใจผ่านทางการสวนหัวใจ และยังมี PAP มากกว่าร้อยละ 75 ของ

ความดันร่างกาย โดยมีอาการของ congestive heart failure หรือ respiratory failure อยู่

ผู้ป่วยเหล่านี้ได้รับการรักษาโดยใช้ iloprost ขนาด 5–10 µg วันละ 4–6 ครั้ง ขนาดยาใน

เด็กคือ 0.5 µg/kg/dose หรือ 3 µg/kg/day พ่นเป็นระยะเวลา 48–72 ชั่วโมง พบว่าผู้ป่วย

ทั้งหมดยกเว้น 2 รายได้รับการ extubation มีค่า SpO2 เพิ่มขึ้นอย่างชัดเจนจากร้อยละ

85.8 + 8.1 เป็น 93.3 + 5.5 และสามารถลดปริมาณ FiO2 ได้ จนเป็น room air ในเบื้อง

ต้นพอจะสรุปได้ว่ายานี้มีที่ใช้ในผู้ป่วยที่มีอาการรุนแรง การที่ยานี้ทำให้ SpO2 สูงขึ้นได้ อาจ

เกิดจากการที่ยาออกฤทธิ์ vasodilating effect ในส่วนของปอดที่มีการ ventilate ได้ดีจึงทำ

ให้มี vasodilator effect มากกว่าส่วนอื่น โดยเกิดจากเลือด shift ไปยังปอดส่วนที่ ventilate

ได้มากกว่า ทำให้มี pulmonary blood flow ที่เพิ่มขึ้นเปรียบเทียบกับ area ที่มี ventilation

ดีขึ้น เป็นการ stabilize ภาวะ ventilation perfusion mismatch (V/Q) ได้ทำให้มี




CHAPTER

10

148



oxygenation ที่ดีขึ้นมากจึงน่าจะเป็นข้อได้เปรียบที่สำคัญของยานี้ (14-15,23,25) นอกจากนี้อาจ

ใช้ยานี้ร่วมกับ iNO เพื่อลด rebound phenomenon หรือร่วมกับ PDEI เพื่อเพิ่มระยะเวลา

ออกฤทธิ์ของ iloprost เนื่องมาจากยามีราคาแพง

4. Phosphodiesterase 5 inhibitor (Sildenafil)

การใช้ iNO นั้นมีผลต่อการเพิ่มขึ้นของ smooth muscle intracellular cGMP จึงทำ

ให้มี pulmonary vasodilation แต่ฤทธิ์ที่สั้นของ cGMP เกิดจากการทำลายโดย

phosphodiesterase (PDE) โดยชนิดที่ 5 นั้นเป็น isoform ที่พบมากที่สุดในปอด

การยับยั้งการทำงานของ PDE นั้นเปรียบได้กับการมี endogenous NO การทดลองโดยใช ้

iv sildenafil ในขนาดตัง้แต ่0.025 - 0.33 mg/kg โดยเปรยีบเทยีบกบั iNO ในขนาด 20 ppm

และการใหอ้อกซเิจน (FiO2 = 0.65) พบวา่ การให ้iv sildenafil มผีลตอ่ pulmonary vascular

smooth muscle โดยสามารถลด mPAP และ PVR ในผู้ป่วยหลังผ่าตัดหัวใจ (ภาพที่ 6,7) ใน

ผู้ป่วยก่อนการผ่าตัดนั้น IV sildenafil (28) สามารถลด PVR ได้เทียบเท่ากับ iNO แตใ่นผูป้ว่ย

หลงัผา่ตดั sildenafil ทำใหเ้กดิ pulmonary vasodilation ทีม่ากจนทำใหม้ ีV/Q mismatch จาก

intrapulmonary shunting ได้และมี ค่า PO2 ที่ต่ำลง รวมทั้งมีความดันโลหิตที่ต่ำลงเล็กน้อย

จึงอาจจะต้องระวังในการใช้ยา sildenafil หลังการผ่าตัดทันที โดยยาอาจมีประโยชน์ในการใช้

กับผู้ป่วยหลังผ่าตัดหัวใจแล้วหลายวัน (ที่ไม่มีปัญหา hypoxia แล้ว)

ภาพที่ 6 แสดง pulmonary vascular resistance index (PVRI) โดยเปรียบเทียบผลการทดสอบในห้องสวนหัวใจ (cath lab) กับหลังการผ่าตัด โดยใน cath lab กับ การให้ ออกซิเจน O

2, iNO 20 ppm (NO) ยา

sildenafil ในขนาด 0.25 mg/kg (S1), 0.33 mg/kg (S

2) สว่นหลงัการผา่ตดั ให ้ออกซเิจน O

2 (FiO

2 = 0.65),

iNO 20 ppm (NO) ยา sildenafil ในขนาด 0.025 mg/kg (S1), 0.1 mg/kg (S

2) 0.25 mg/kg (S

3) (28)






CHAPTER

10

149

ภาพที่ 7 แสดง mMAP จาก systemic blood pressure (เส้นบน) และ mPAP (เส้นล่าง) โดยเปรียบเทียบการให้ ออกซิเจน (O

2), iNO (NO) ยา sildenafil ในขนาด 0.025 mg/kg (S

1), 0.1 mg/kg (S

2) 0.25 mg/kg

(S3) (28)

การใช้ sildenafil ในระยะยาวมีข้อมูลจากการศึกษา SUPER 1 ได้ทำการรักษาผู้ป่วย

278 รายที่เป็น iPAH หรือ PAH ที่เกิดจาก CNTD โดยให้ยา sildenafil ขนาด 20, 40, 80

mg วันละ 3 ครั้ง พบว่า ค่า 6MWD เพิ่มขึ้นตั้งแต่ 45-50 m และพบการเปลี่ยนแปลงของ

mPAP (28) และพบว่าหลังให้ยาขนาด 80 mg วันละ 3 ครั้งต่อเนื่องจนครบ 1 ปี ผู้ป่วยมี

WHO FC ดีขึ้นอย่างชัดเจนรวมทั้งมีค่า mPAP ลดลงอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (5)

5. Endothelin Receptor antagonist (ERA)

Bosentan (Tracleer) เป็นยาตัวแรกของยากลุ่มใหม่ ซึ่งเป็นสารที่ออกฤทธิ์ต้านการ

เข้าจับกับตัวรับเฉพาะของ endothelin ทั้งชนิด A และ B ขนาดความแรงที่มีวางจำหน่าย

คือ (125 mg) ในรูปยาเม็ดเคลือบฟิล์ม สำหรับรับประทาน ความเข้มข้นสูงสุดในเลือดของ

bosentan หลังจากการรับประทานจะเกิดขึ้นภายใน 3-5 ชั่วโมง และค่าครึ่งชีวิต (T1/2) ของ

การขับออกประมาณ 5 ชั่วโมง ขนาดยาที่ใช้ตามน้ำหนักตัวแสดงดังตารางที่ 9

ตารางที่ 9 ขนาดยา bosentan ที่แนะนำให้ใช้ในเด็ก (31)

น้ำหนัก (kg) ขนาดเม็ดยา (mg) เริ่มต้น

ขนาดเม็ดยา (mg) ที่ 4 สัปดาห์

จำนวนครั้งต่อวัน

มากกว่า 40 62.5 125 2

20–40 31.25 62.5 2

10–20 31.25 31.25 2




CHAPTER

10

150



สำหรับเด็กเล็กได้มีการศึกษาเรื่อง Pharmacokinetic พบว่าสามารถเริ่มใช้ที่ 2 ถึง 4

mg/kg/day (ภาพที่ 9)

ภาพที่ 8 แสดง mean (± SD) plasma concentration versus time profiles ของ bosentan ในผู้ป่วยเด็ก PAH หลังการให้ bosentan ขนาด 2 และ 4 mg/kg b.i.d. (n = 11) จาก Pharmacokinetic and clinical profile of a novel formulation of bosentan in children with pulmonary arterial hypertension: the FUTURE-1 study Beghetti M, MD (publishing) (32)

การศึกษา postmarketing surveillance database (Tracleer PMS ในผู้ป่วยเด็ก อายุ

2-11 ปี จำนวน 146 ราย โดยครึ่งหนึ่งเป็น CHD จากผู้ป่วยที่ใช้ bosentan จำนวน 4,994

ราย พบว่ามีการเพิ่มของ aminotransferase ร้อยละ 2.7 ของผู้ป่วยเด็กเมื่อเทียบกับร้อยละ

7.8 ในผู้ใหญ่ และมีอัตราการหยุดใช้ยาร้อยละ 14.4 เมื่อเทียบกับร้อยละ 28.1 ในผู้ใหญ่ (32)

Combination Therapy

เนื่องจากพบว่าในระยะยาวผู้ป่วยจำนวนหนึ่งไม่สามารถใช้ยาในขนาดเดิมไปได้ตลอด

โดยผู้ป่วยอาจมีอาการแย่ลงหรือมี exercise capacity ที่ดีขึ้นช่วงสั้นหรือมี hemodynamic

data ที่ดีขึ้นเล็กน้อยแต่ก็ไม่มีการเปลี่ยนแปลงในระยะยาว ซึ่งเมื่อผู้ป่วยมีความต้องการออก

กำลังกายมากขึ้นก็จะทำให้มีอาการกลับมาอีก ในปัจจุบันมีการรักษาโดยใช้ goal oriented

therapy (ค่า 6MWT ที่เกิน 380 เมตร) peak VO2 มากกว่า 10.4 mL⋅min-1⋅kg-1 และ

peak SBP at peak exercise มากกว่า 120 mmHg (33) จึงมีคำแนะนำในการใช้ยาร่วมกัน

โดยเพิ่มยาชนิดอื่นๆ ตามแนวทางการรักษาผู้ป่วยที่มีภาวะ PAH ที่ปรับปรุงใหม่โดยใช้

ACCP grading system พบว่าสามารถใช้ยาในกลุ่ม prostanoids เป็นพื้นฐานร่วมกับ ERA






CHAPTER

10

151

หรือ PDE5I ได้แต่การใช้ ERA ร่วมกับ PDE5I ยังไม่มีหลักฐานที่ชัดเจน (E/A) ในทาง

ปฏิบัติผู้เขียนคิดว่าน่าจะใช้ได้ โดยเฉพาะในกลุ่มผู้ป่วย Eisenmenger ที่มีหลักฐานว่าการใช้

ยาตัวใดตัวหนึ่งในกลุ่มนี้สามารถเพิ่ม 6MWT อย่างชัดเจน

Balloon Atrial Septostomy

บทบาทของการทำ balloon atrial septostomy ในผู้ป่วย PAH ยังไม่ชัดเจนเนื่องจากมี

รายงานผลการรักษาจำนวนน้อย รายงานที่ได้รับการตีพิมพ์ทั้งหมดมีประมาณ 120 ราย

ส่วนใหญ่เป็นการทำก่อนที่จะทำ lung transplantation ในรายที่มีอาการรุนแรง วิธีนี้ทำให้ผู้

ป่วยมีอาการและระบบไหลเวียนเลือดดีขึ้น และพบว่าผู้ป่วยมีอัตราการรอดชีวิตเพิ่มขึ้นเมื่อ

เปรียบเทียบกับข้อมูลของกลุ่มควบคุม โดยมีผู้ป่วยเสียชีวิตจากวิธีนี้ประมาณร้อยละ 5-15

ปัจจุบันจะพิจารณาทำ balloon atrial septostomy ในผู้ป่วย advanced NYHA FC III และ

IV ที่ไม่สามารถรักษาได้ด้วยยาที่มีอยู่ และพิจารณาการทำ septostomy เมื่อผู้ป่วยจะต้องทำ

lung transplantation หรือเหลือวิธีการรักษาเพียงวิธีเดียวและไม่มีวิธีการรักษาอื่นๆ ที่โรง

พยาบาลศิริราชมีการทำ transeptal puncture รวมทั้ง atrial septectomy หรือ

septostomy โดยมีวัตถุประสงค์เพื่อ maintain cardiac output หรือรอการทำ lung

transplantation

Lung Transplantation

เช่นเดียวกับการผ่าตัดอื่นๆในผู้ป่วยที่มีอาการรุนแรง ควรพิจารณาการทำ lung

transplantation เฉพาะในผู้ป่วย PAH ที่ไม่ตอบสนองต่อการรักษาอื่นเนื่องจากขัดต่อหลัก

จริยธรรม ผู้ป่วยมีอัตรารอดชีวิต 3-5 ปีหลังทำ lung transplantation ประมาณร้อยละ 35

และ 45 ตามลำดับ สรุปได้ว่าควรทำ lung transplantation ในผู้ป่วย PAH ที่มี advanced

NYHA FC III และ IV ซึ่งไม่ตอบสนองต่อการรักษาที่มีอยู่ ที่โรงพยาบาลศิริราชมีการทำ

lung transplantation ในผู้ป่วย PH 1 ราย โดยผู้ป่วยมีชีวิตรอดประมาณ 1 ปี

การรักษาผู้ป่วย Pulmonary Venous Hypertension

ผู้ป่วยประเภทนี้ต้องการการตรวจวินิจฉัยอย่างละเอียด เพื่อที่จะบอกถึงพยาธิกำเนิด

ของโรคว่าเกิดจาก pulmonary venous hypertension (PVH) หรือ chronic lung disease

ที่มีภาวะ hypoxemia และ/หรือเกิดร่วมกับ pulmonary thromboembolism หลักการรักษา

ผู้ป่วย PH อย่างอื่นที่ไม่ใช่ PAH มีดังนี้

1. ผู้ป่วย pulmonary venous hypertension หรือ chronic lung disease และ

hypoxemia ควรได้รับยาในกลุ่ม selective pulmonary vasodilator ในกรณีที่

a. Primary cause ได้รับการรักษาร่วมด้วยเป็นลำดับแรก




CHAPTER

10

152



b. ค่า PCWP ปกติหรือเพิ่มขึ้นเพียงเล็กน้อย โดยที่ ค่า transpulmonary gradient

และ PVR เพิ่มขึ้นอย่างมาก

c. อาการแสดงของผู้ป่วยไม่เป็นข้อห้ามในการรักษาเช่นยาอาจทำให้มี systemic

vasodilator ร่วมด้วยได้มากและอาจทำให้มี hypotension ได้ จึงไม่ควรใช้ใน

กรณีที่มีภาวะ hemodynamic instable หรือยาบางตัวมี salt retaining effect

ทำให้บวมได้

2. ผู้ป่วย CTEPH อาจต้องพิจารณาถึงการรักษาที่เฉพาะร่วมด้วยเช่น

a. การใช้ยาต้านการแข็งตัวของเลือด

b. พิจารณาทำ pulmonary thromboembolectomy

3. ผู้ป่วย PH หลังการผ่าตัดหัวใจ อาจต้องพิจารณาถึงการรักษาที่เฉพาะ

a. ควรพิจารณาด้วยว่า residual lesion หรือยาอื่นที่ใช้ในการ support circulation

เช่น high dose catecholamine เป็นปัจจัยในการทำให้เกิดภาวะ PAH หรือไม่

b. อาจมีการใช้ยาที่ใช้ป้องกันภาวะ pulmonary hypertensive crisis เช่น

L-citrulline ในอนาคตได้

c. ควรพิจารณาให้การรักษาเพื่อ maintain ค่า PCWP ให้อยู่ในเกณฑ์ที่ปกติ หรือ

เพิ่มขึ้นเล็กน้อยจึงจะทำให้การให้ยา กลุ่ม selective pulmonary vasodilator

ได้ผลดี

บทสรุป

การรักษาภาวะ PH หรือ PAH ได้พัฒนาขึ้นจากการให้ความสำคัญกับกระบวนการที่

เป็น pathophysiology ในระดับ intravascular, endothelial dysfunction และ smooth

muscle cell และมุ่งให้การรักษาในช่วง acute (perioperative management) ที่ต้องหาทาง

แก้ปัญหา primary cause โดยตรงหรือการ prevention ส่วนปัจจัยเสี่ยงอื่นที่อาจมีการใช้ใน

อนาคตเช่น การศึกษาในระดับพันธุกรรมพื้นฐาน ในกลุ่ม BMPR-2, ALK-1 ก่อนการผ่าตัด

ซึ่งอาจเกี่ยวกับ iPAH สำหรับคำแนะนำจากการประชุม The 4th World symposium on

pulmonary hypertension ที ่ เมอืง Dana Point ประเทศสหรฐัอเมรกิา เมือ่ตน้ป ี พ.ศ. 2551

และได้ตีพิมพ์เบื้องต้นเป็น ACCF/AHA 2009 Expert Consensus Document on

Pulmonary Hypertension ใน Journal of American College of Cardiology ในเดือน

เมษายน พ.ศ. 2552 และเป็น supplement volume ในเดือนมิถุนายน พ.ศ. 2552 มุ่งเน้น

การรักษาผู้ป่วยในระยะยาวโดยแบ่งเป็นผู้ป่วยกลุ่ม iPAH ที่ควรได้รับการทำ acute

pulmonary vasodilator testing ทุกรายเพื่อดูว่ามีโอกาสใช้ยา CCB หรือไม่ ในกรณีที่ไม่

response ก็พิจารณาว่าอยู่ในกลุ่ม low หรือ high risk ในกลุ่ม low risk ควรพิจารณาใช้ยา

ในกลุ่ม PDE5I หรือ ERA ส่วน high risk ควรใช้ IV prostacyclin สำหรับประเทศไทย






CHAPTER

10

153

ยาในกลุ่ม IV prostacyclin ที่พิจารณาใช้ได้มีเพียงการใช้ IV iloprost อย่างเดียว ใน

ประเทศไทยยังมียา beraprost sodium ซึ่งมีหลักฐานว่าใช้ได้ดีในกลุ่ม FC II ซึ่งอาจ

พิจารณาเป็น primary therapy แทน CCB ได้จากเหตุผลเรื่องการเบิกจ่ายและ availability

ในที่ต่างๆ ส่วนผู้ป่วยที่อาการหนักคงหลีกเลี่ยงไม่ได้ที่จะส่งต่อเข้าโรงพยาบาลขนาดใหญ่ที่มี

กลไกการจ่ายยากลุ่ม PDE5I หรือ ERA ได้ ผู้ป่วยที่มีอาการหนักมากขึ้นหลังจากใช้ยา

monotherapy มาสักระยะหนึ่งและมีอาการแย่ลง อาจให้ยา combination โดยมีหลักฐาน

เพียงว่า ในกลุ่ม prostacyclin ร่วมกับ PDE5I หรือ ERA น่าจะทำให้ผู้ป่วยได้ประโยชน์ส่วน

การให้ยา ในกลุ่ม PDE5I ร่วมกับ ERA ยังไม่มีหลักฐานชัดเจน คำแนะนำเพิ่มเติมในการ

รักษาโดยให้พิจารณาใช้ยาได้ในกลุ่ม pulmonary venous hypertension หรือ chronic lung

disease และ hypoxemia หรือ CETPH และผู้ป่วยหลังการผ่าตัด โดยต้องมีการวัดและดูค่า

PCWP ร่วมด้วยเพื่อ optimize cardiac function รวมถึงการแก้ไข primary cause ต่างๆ




CHAPTER

10

154




1. Steinhorn RH, Fineman JR. The pathophysiology of pulmonary hypertension in congenital

heart disease. Artificial Organs 1999; 23:970-974.

2. Clabby ML, Canter CE, Moller JH, Bridges ND. Hemodynamic data and survival in children

with pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 1997; 554-60.

3. Bandla HPR, Hopkins RL, Beckerman RC, Gozal D. Pulmonary risk factors compromising

postoperative recovery after surgical repair for congenital heart disease. Chest 1999; 116:

740-747.

4. Gorenflo M, Nelle M, Schnabel A, Ullmann MV. Pulmonary hypertension in infancy and

childhood. Cardiol Young 2003; 13: 219-27.





Physicians; American Thoracic Society, Inc.; and the Pulmonary Hypertension Association.

J Am Coll Cardiol 2009;53(17):1573-619

6. Marc H, Vallerrie V, Mc Laughin. The 4th world symposium on Pulmonary Hypertension. J Am

Coll Cardiol 2009; 54: s1-s117.

7. Posteraro A, Salustri A, Trambaiolo P, Amici E, Gambelli G. Echocardiographic estimation of

pulmonary pressures. J Cardiovasc Med (Hagerstown) 2006; 7(7):545-54.

8. Lanzarini L, Fontana A, Lucca E, Campana C, Klersy C. Noninvasive estimation of both

systolic and diastolic pulmonary artery pressure from Doppler analysis of tricuspid regurgitant

velocity spectrum in patients with chronic heart failure. J Heart lung transplant 2007;

26:927-34.

9. Lanzarini L, Fontana A, Campana C, Klersy C. Two simple Echo-Doppler measurements can

accurately identify pulmonary hypertension in the large majority of patients with chronic heart

failure. J Heart Lung Transplant 2005; 24:745–54.

10. Beghetti M. Congenital heart disease and pulmonary hypertension. Rev Port Cardiol 2004;

23(2):273-81.

11. Badesch D, Abman SH, Simonneau G,Lewis J. Rubin LJ , McLaughli VV. Medical therapy for

pulmonary arterial hypertension updated ACCP evidence-based clinical practice guidelines.

Chest 2007; 131:1917–28.

12. Atz AM, Adatia I, Lock JE, Wessel DL. Combined effects of nitric oxide and oxygen during

acute pulmonary vasodilator testing. J Am Coll Cardiol 1999; 33:813-9.

13. Opitz CF, Wensel R, Bettmann M, Schaffarczyk R, Linscheid M, Hetzer R, et al. Assessment

of the vasodilator response in primary pulmonary hypertension. Eur Heart J 2003; 24:356-65

14. Limsuwan A, Khosithseth A, Wanichkul S, Khowsathit P. Aerosolized iloprost for pulmonary

vasoreactivity testing in children with long-standing pulmonary hypertension related to

congenital heart disease. Catheter Cardiovasc Interv 2009: 73:98-104.

15. Limsuwan A, Wanitkul S, Khosithset A, Attanavanich S, Samankatiwat P. Aerosolized iloprost






CHAPTER

10

155

for postoperative pulmonary hypertensive crisis in children with congenital heart disease. Int

J Cardiol. 2007: 129:333-8.

16. Hallioglu O, Dilber E, Alpay Celiker A. Comparison of acute hemodynamic effects of

aerosolized and intravenous iloprost in secondary pulmonary hypertension in children with

congenital heart disease. Am J Cardiol 2003; 92:1007–9.

17. Sitbon O, Humbert M, Jais X, Ioos V, Hamid AM, Provencher S, et al. Long-term response

to calcium channel blockers in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Circulation 2005;

111:3105-11.

18. Outcome of cardiac surgery in congenital heart disease patients with pulmonary hypertension:

Thailand Experience 2005: Abstract presentation at Shieng Hai Children Hospital symposium

on critical in congenital heart disease.

19. Smadja DM, Gaussem P, Mauge L, Israel-Biet D, Dignat-George F, Peyrard S. Circulating

endothelial cells: A new candidate biomarker of irreversible pulmonary hypertension secondary

to congenital heart disease. Circulation 2009; 119:374-81.

20. Takahashi K, Mori Y, Yamamura H, Nakanishi T, Nakazawa M. Effect of beraprost sodium on

pulmonary vascular resistance in candidates for a Fontan procedure: A preliminary study.

Pediatr Int 2003; 45:671-5.

21. Beghetti M, Aggoun Y, Da Cruz E. Nitric oxide precursors and congenital cardiac surgery: A

randomized controlled trial of oral citrulline. Definition of pulmonary hypertension in Fontan

circulation? J Thorac Cardiovasc Surg 2006; 132:1501-2.

22. Gamillscheg A, Zobel G, Urlesberger B, Berger J, Dacar D, Stein JI, et al. Inhaled nitric

oxide in patients with critical pulmonary perfusion after Fontan-type procedures and

bidirectional Glenn anastomosis. J Thorac Cardiovasc Surg 1997; 113:435-42.

23. Lee JE, Simon C. Hillier SC, Chad A, Knoderer CA. Use of sildenafil to fFacilitate weaning

from inhaled nitric oxide in children with pulmonary hypertension following surgery for

congenital heart disease. J Intens Care Med 2008; 23;329-33.

24. Hoeper MM, Olschewski H, Ghofrani HA, Wilkens H, Winkler J, Borst MM, et al. A

comparison of the acute hemodynamic effects of inhaled nitric oxide and aerosolized iloprost

in primary pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2000; 35:176–82.

25. Rimensberger PC, Spahr-Schopfer I, Michel Berner M, Jaeggi E, Kalangos A, Friedli B, et al.

Inhaled nitric oxide versus aerosolized iloprost in secondary pulmonary hypertension in

children with congenital heart disease vasodilator capacity and cellular mechanisms.

Circulation 2001; 103:544-8.

26. Rellia TK, Thanopoulos A, Tsourelis L, Zarkalis D, Sfyrakis P, Antoniou T. Inhaled iloprost

controls pulmonary hypertension after cardiopulmonary bypass. CAN J ANESTH 2002; 49:

963–7.

27. Sablotzki A, Czeslick E, Schubert S, Friedrich I, Mühling J, Dehne M, et al. Iloprost improves

hemodynamics in patients with severe chronic cardiac failure and secondary pulmonary

hypertension. Eur Respir J 2001; 17:14-19.

28. Schulze-Neick I, Hartenstein P, Jia Li J, Stiller B, Nagdyman N, Hubler M, et al. Intravenous




CHAPTER

10

156

sildenafil is a potent pulmonary vasodilator in children with congenital heart disease.

Circulation 2003; 108:II-167-II-173.

29. Ghofrani HA, Rose F, Schermuly RT, Olschewski H, Wiedemann R, Kreckel A, et al. Oral

sildenafil as long-term adjunct therapy to inhaled iloprost in severe pulmonary arterial

hypertension. J Am Coll Cardiol 2003; 42:158-64.

30. Leuchte HH, Schwaiblmair M, Baumg RA. Hemodynamic response to sildenafil, nitric oxide,

and iloprost in primary pulmonary hypertension. CHEST 2004; 125:580–6.

31. Beghetti M, Hoeper MM, Kiely DG, Carlsen J, Schwierin B, Segal ES, et al. Safety experience

with bosentan in 146 children 2-11 years old with pulmonary arterial hypertension: results

from the European Postmarketing Surveillance program. Pediatr Res 2008; 64(2):200-4.

32. Beghetti M, Haworth SG, Bonnet D, Barst RJ, Acar P, Fraisse A, et al. Pharmacokinetic and

clinical profile of a novel formulation of bosentan in children with pulmonary arterial

hypertension: the FUTURE-1 study : in review for J Pediatr

33. Hoeper MM, Markevych I, Spiekerkoetter E, Wette T, Niedermeyer J. Goal-oriented treatment

and combination therapy for Pulmonary Arterial Hypertension. Eur Respir J 2005; 26: 858-

863.

CHAPTER 11

Current PAH Researches at Siriraj Hospital


นพรัตน์ พจน์จิราภรณ์

เปลี่ยมสุข แดงเครือ



CHAPTER

11

158


ในปัจจุบันได้มีความก้าวหน้าในการวินิจฉัย การตรวจทางห้องปฏิบัติการ รวมทั้งการรักษา

ภาวะความดันปอดสูง (pulmonary hypertension: PH) มากขึ้น รวมทั้งมีงานวิจัยต่างๆเกิดขึ้น

มากมายทั้งในประเทศและต่างประเทศ สำหรับในประเทศไทยมีงานวิจัยเกี่ยวกับPH หลายงาน

วิจัย โดยแบ่งเป็นงานวิจัยที่ดำเนินการเสร็จเรียบร้อยแล้ว งานวิจัยที่อยู่ระหว่างการดำเนินงาน

และงานวิจัยที่กำลังจะดำเนินการ ซึ่งแพทย์ผู้สนใจสามารถติดต่อโดยตรงกับหัวหน้าโครงการวิจัย

และผู้ประสานงานโครงการ ดังนี ้

งานวิจัยที่ดำเนินการเสร็จเรียบร้อยแล้ว

1. ผลของ Bosentan ต่อดัชนีมวลหัวใจห้องล่างขวา การทำงานของหัวใจห้องล่างขวา

การอิ่มตัวของออกซิเจน และ ระดับ NT-proBNP ในผู้ป่วยที่มี Eisenmenger Physiology

(Effect of Bosentan On Right Ventricular Mass Index, Right Ventricular Systolic

Function, Oxygen saturation and NT-proBNP Levels In Patients With Eisenmenger

Physiology)

a. วัตถุประสงค์ของการวิจัย เพื่อประเมินประสิทธิภาพของ bosentan ต่อมวล

หัวใจห้องล่างขวาโดยใช้เทคนิคการตรวจคลื่นแม่เหล็กไฟฟ้าของหัวใจ (cardiac

magnetic resonance imaging: cardiac MRI)

b. รูปแบบการวิจัย เป็นการศึกษาแบบไปข้างหน้า (prospective study) ทำการ

ศึกษาในผู้ป่วย Eisenmenger physiology จำนวน 10 ราย ผู้ป่วยได้รับการ

รักษาด้วยยา bosentan เป็นเวลา 12 เดือน มีการตรวจติดตามอาการทุก

1 เดือนและมีการตรวจคลื่นแม่เหล็กไฟฟ้าหัวใจ 3 ครั้ง (ก่อนรับการรักษา,

4 เดือนหลังรับการรักษาและ 12 เดือนหลังรับการรักษา)

c. หัวหน้าโครงการวิจัย ศ.นพ. กฤตย์วิกรม ดุรงค์พิศิษฏ์กุล

e-mail address : [email protected]

d. แหล่งทุนสนับสนุนการวิจัย บริษัท แอคทีลีออน ฟาร์มาซูติคอล จำกัด

e. ผลการศึกษา จากการศึกษานี้พบว่าผู้ป่วย Eisenmenger physiology ที่ได้รับยา

Bosentan เป็นเวลา 12 เดือน มีอาการไม่แย่ลงตามการดำเนินของโรค โดยมี

ค่าความอิ่มตัวของออกซิเจน (oxygen saturation) ไม่ลดลง มีระยะทางที่เดิน

ได้ใน 6 นาที (six-minute walk distance: 6MWD) ไม่ลดลง และจากการ

ตรวจcardiac MRI พบว่าค่ามวลหัวใจห้องล่างขวาไม่เพิ่มขึ้น และค่า

myocardial scar ซึ่งเกิดจาก tension ที่มีต่อ right ventricle ซึ่งเป็นผลจาก

ความดันหลอดเลือดปอดสูงนั้นไม่เพิ่มขึ้น ภาพที่ 1



กนกนภัส ไชยรักษ์ • นพรัตน์ พจน์จิราภรณ์ • เปลี่ยมสุข แดงเครือ

CHAPTER

11

159

ภาพที่ 1 ผล cardiac MRI แสดงตำแหน่ง myocardial scar ก่อนและหลังการรักษาในตัวอย่างผู้ป่วย

งานวิจัยที่อยู่ในระหว่างการดำเนินงาน

1. การศึกษาระยะที่ 3 ขับเคลื่อนด้วยเหตุการณ์ตามที่กำหนด แบบสุ่มตัวอย่างปิดบัง

การรักษาทั้ง 2 ฝ่าย โดยมีกลุ่มควบคุมที่ได้รับยาหลอกและได้รับยารักษาขนานกันไปใน

หลายสถาบัน เพื่อประเมินผลของยา ACT-064992 ต่อการเจ็บป่วยและการเสียชีวิตในผู้ป่วย

ที่มีอาการความดันหลอดเลือดแดงในปอดสูง (multicenter, double-blind, randomized,

placebo-controlled, parallel group, event-driven, Phase III study to assess the

effects of ACT-064992 on morbidity and mortality in patients with symptomatic

pulmonary arterial hypertension : SERAPHIN)

a. วัตถุประสงค์การวิจัย

i วัตถุประสงค์หลัก : เพื่อแสดงว่ายา ACT-064992 ช่วยยืดระยะเวลา

จนเกิดการเจ็บป่วย หรือการเสียชีวิตเหตุการณ์แรก ในผู้ป่วยที่มี

อาการของ PAH

ii วัตถุประสงค์รอง : เพื่อแสดงว่ายา ACT-064992 ช่วยทำให้

สมรรถภาพในการออกกำลังกาย และการแบ่งกลุ่มความสามารถใน

การทำกิจกรรมต่าง ๆ ตามเกณฑ์องค์การอนามัยโลก (world health

organization functional class: WHO FC) ดีขึ้น และช่วยยืดระยะ

เวลาจนเกิดการเสียชีวิต หรือการเข้ารับการรักษาตัวในโรงพยาบาล

เนื่องจากอาการของ PAH รวมทั้งประเมินความปลอดภัยและความ

ทนทานของผู้ป่วยที่มีอาการของ PAH ต่อยา ACT-064992



CHAPTER

11

160


b. รูปแบบการวิจัย การศึกษาวิจัยนี้เป็นการศึกษาระยะที่ 3 ขับเคลื่อนด้วยเหตุ

การณ์ตามที่กำหนด แบบสุ่มตัวอย่าง ปิดบังการรักษาทั้ง 2 ฝ่ายโดยมีกลุ่ม

ควบคุมที่ได้รับยาหลอกและได้รับยารักษาขนานกันไปในหลายสถาบัน เป็นการ

ศึกษาแบบไปข้างหน้า (Prospective study) ทำการศึกษาในหลายสถาบัน

(multicenter study)

c. หัวหน้าโครงการวิจัย มีสถาบันที่เข้าร่วมโครงการในประเทศไทย 4 แห่ง ได้แก่

i โรงพยาบาลศรีนครินทร์ จังหวัดขอนแก่น

ii โรงพยาบาลรามาธิบดี

iii โรงพยาบาลมหาราช นครเชียงใหม่

iv โรงพยาบาลศิริราช

d. แหล่งทุนสนับสนุนการวิจัย Actelion Pharmaceuticals Ltd, Gewerbestrasse

16, CH-4123 Allschwil, Switzerland

2. ผู้ประสานงานโครงการวิจัย บริษัทโคแวนซ์ เซอร์วิสเซส (ประเทศไทย) จำกัด

3. การศึกษาระยะยาวในผู้ป่วยกลุ่มเดียว ขยายการให้ยาออกไปแบบเปิดเผยการรักษา

ต่อจากโครงการวิจัยเซราฟิน เพื่อประเมินความปลอดภัยและความทนทานต่อยาเอซีที-

064992 ในผู้ป่วยที่มีอาการความดันหลอดเลือดแดงในปอดสูง (Long-term single-arm

open-label extension study of the SERAPHIN study, to assess the safety and

tolerability of ACT-064992 in patients with symptomatic pulmonary arterial

hypertension : SERAPHIN-OL)

a. วัตถุประสงค์หลัก เพื่อประเมินความปลอดภัยและความทนทานต่อยา

ACT-064992 ในระยะยาวในผู้ป่วย PAH

b. ประชากรที่เข้ารับการศึกษา : ผู้ป่วยของโครงการวิจัยหลัก AC-055-302/

SERAPHIN ที่ได้รับการรักษาครบตามที่โครงการวิจัยกำหนดเรียบร้อยแล้ว รวม

ทั้งผู้ป่วยที่มีอาการทางคลินิกของ PAH ทรุดลง ตามนิยามที่กำหนดในโครงการ

วิจัยหลัก AC-055-302/SERAPHIN และจนทำให้ต้องยุติการรักษาของ

AC-055-302/SERAPHIN อย่างถาวร

4. การวิจัยระยะที่ 2/3 แบบควบคุมด้วยยาหลอก โดยการสุ่ม และปกปิดการรักษา

ทั้งสองฝ่าย เพื่อประเมินความปลอดภัยและประสิทธิผลระหว่างยาแอล-ซิทรูลีนและยาหลอกที่

ให้ทางหลอดเลือดดำ ในผู้ป่วยเด็กที่รับการผ่าตัดหัวใจโดยใช้เครื่องหัวใจและปอดเทียม

a. วัตถุประสงค์การวิจัย เพื่อประเมินประสิทธิผลของยาแอล-ซิทรูลีนที่ให้ทางหลอด

เลือดดำต่อความสามารถในการลดแรงตึงตัวหลอดเลือดในปอด (pulmonary

vascular tone: PVT) ที่เพิ่มสูงขึ้นในผู้ป่วยเด็กที่รับการผ่าตัดโดยใช้เครื่องหัวใจ

และปอดเทียม




CHAPTER

11

161

b. รูปแบบการวิจัย เป็นการศึกษาเชิงทดลอง โดยการสุ่มตัวอย่างและมีกลุ่ม

ควบคุมมาเปรียบเทียบ โดยทำการวิจัยในหลายสถาบัน (multicenter study)

ร่วมกับศูนย์การวิจัยในต่างประเทศรวมทั้งสิ้น 13 แห่ง

c. หัวหน้าโครงการวิจัย นายแพทย์ เฟรเดอริค อี บาร์ โรงพยาบาลเด็กแวน

เดอร์บิลท์ แนชวิลล์, เทนเนสซี สหรัฐอเมริกา

d. สถาบันที่เข้าร่วมงานวิจัยในประเทศไทย 3 แห่ง ได้แก่

i โรงพยาบาลจุฬาลงกรณ์

ii โรงพยาบาลรามาธิบดี

iii โรงพยาบาลศิริราช

e. แหล่งทุนสนับสนุนการวิจัย บริษัท แอสเคล์ปิออน ฟาร์มาคูติคอลจำกัด

f. ผู้ประสานงานโครงการวิจัย คุณรัตนา แตงรอด บริษัทนาโน เอเชีย จำกัด


g. ประชากรที่ศึกษา ผู้ป่วยเด็กที่มีอายุต่ำกว่า 18 ปี และจำเป็นต้องเข้ารับการ

ผ่าตัดหัวใจโดยใช้เครื่องหัวใจและปอดเทียม เพื่อรักษาความผิดปกติของหัวใจที่

มีมาแต่กำเนิด จำนวนทั้งสิ้น 412 คน

h. ขณะนี้อยู่ในระหว่างการเตรียมงาน คาดว่าจะเริ่มดำเนินการได้ประมาณเดือน

กรกฎาคม 2552

5. การลงทะเบียนผู้ป่วยที่มีภาวะความดันในปอดสูง ; Pulmonary hypertension

registry (PH registry)


i เพื่อเก็บข้อมูลผู้ป่วยที่มีภาวะความดันในปอดสูง (Pulmonary

Hypertension, PH) โดยเก็บข้อมูลเรื่องของการรักษา PH ในคนไท

ii เพื่อวิเคราะห์ข้อมูลเกี่ยวกับการรอดชีวิตของผู้ป่วย PH ใน1 ปี

b. รูปแบบการวิจัย เป็นการศึกษาแบบ cohort study โดยจะทำการศึกษาข้อมูล

จากเวชระเบียนของผู้ป่วยที่มีภาวะความดันในปอดสูง (PHT) ทุกรายจำแนก

ตาม Dana Point 2008 ที่ผ่านการตรวจสวนหัวใจห้องขวา (right heart

catheterization: RHC) หรือคลื่นสะท้อนหัวใจความถี่สูง (echocardiography:

Echo)

c. เกณฑ์การคัดเลือกผู้ป่วยเข้าร่วมโครงการ Pulmonary Hypertension Registry

วินิจฉัยผู้ป่วยตามหลักเกณฑ์ของ WHO คือ ผู้ป่วยที่มีภาวะความดันใน

ปอดสูง ที่ผ่านการสวนหัวใจแล้วพบว่า มีค่าความดันหลอดเลือดแดงในปอด

เฉลีย่ (Mean Pulmonary Arterial Pressure, mPAP) มากกวา่ 25 มลิลเิมตรปรอท

หรือผลจากการตรวจด้วยคลื่นสะท้อนความถี่สูงพบว่ามีค่า TR มากกว่า 2.8

เมตรต่อนาที



CHAPTER

11

162


d. วิธีการรวบรวมข้อมูล ทำการลงทะเบียนผู้ป่วยที่มีอยู่เดิม รวมถึงผู้ป่วยรายใหม่

เข้าสู่ระบบการเก็บข้อมูลผ่านทางอินเตอร์เน็ต เพื่อป้องกันความผิดพลาดของ

ข้อมูลเรื่องการลงทะเบียนผู้ป่วยซ้ำ โดยเก็บข้อมูลจากเวชระเบียน ของผู้ป่วย

(ประวัติการเจ็บป่วย ผลการวินิจฉัย ประวัติการรักษา) แล้วลงทะเบียนผ่านทาง

www.thaipha .org

e. ผลประโยชน์ของผู้ป่วยที่จะได้รับจากโครงการ Pulmonary Hypertension

Registry

ผู้ป่วยจะได้รับการติดตามการรักษาจากแพทย์ เพราะเรามองว่าแพทย์

นอกจากจะให้ข้อมูลผู้ป่วยว่าเป็นโรคนี้แล้ว แพทย์ท่านที่ลงทะเบียนผู้ป่วยควรจะ

ติดตามการรักษาอย่างน้อย 1 ปี ผู้ป่วยก็จะได้รับการรักษาอย่างใกล้ชิดซึ่งเป็น

สิ่งหนึ่งที่สำคัญที่สุด

ข้อเสียของโรคนี้สำหรับผู้ป่วยที่น่าเห็นใจมากก็คือ ยาที่ใช้ในการรักษาโรค

นั้นมีราคาแพง เนื่องจากโรคภาวะความดันหลอดเลือดแดงปอดสูง เป็นโรคที่เกิด

ขึ้นกับผู้ป่วยในแพทย์แต่ละสาขา ผู้ป่วยจึงกระจัดกระจาย ไม่สามารถมารวมตัว

กันได้ จึงเป็นความยากลำบากในการทำให้สังคมเห็นว่าผู้ป่วยกลุ่มนี้ทุกข์ทรมาน

จริง และทำให้ไม่ได้รับการเหลียวแลจากสังคม ไม่ได้รับการดูแล หรือช่วยอนุมัติ

ยารักษาโรคให้ ซึ่งตรงนี้ก็เป็นวัตถุประสงค์อย่างหนึ่งของการลงทะเบียน เพื่อจะ

ได้เห็นว่ามีผู้ป่วยโรคนี้เป็นกลุ่มๆ ทำให้มองเห็นภาพรวมของผู้ป่วยกลุ่มนี้

f. ประโยชน์ต่อวงการแพทย์ และประเทศจากโครงการ Pulmonary Hypertension

Registry

i. ในแง่วัตถุประสงค์ค่อนข้างชัดเจนก็คือเรื่องผู้ป่วย ทำให้ทุกคนได้รับรู้

ว่ามีผู้ป่วยกลุ่มนี้อยู่ มีความทุกข์ทรมานชัดเจนจริง การรวบรวมข้อมูล

เหล่านี้จะช่วยให้ผู้ที่มีอำนาจตัดสินใจในการพิจารณาเรื่องยา และเรื่อง

การรักษาผู้ป่วย หลักการชัดที่สำคัญที่สุดต่อผู้ป่วย ก็คือ จะทำ

อย่างไรที่สามารถให้การบริการผู้ป่วยได้อย่างเหมาะสม ให้มองความ

หนักของโรคภาวะความดันหลอดเลือดแดงปอดสูงคล้ายกับผู้ป่วยโรค

มะเร็ง ซึ่งมีผู้ป่วยเสียชีวิตจริง ถ้าหากไม่ได้รับการรักษา ยกตัวอย่าง

ผู้ป่วยชนิดโรคภาวะความดันหลอดเลือดแดงปอดสูงกลุ่มที่ไม่ทราบ

สาเหตุ ถ้าหากไม่ได้รับการรักษา มีอัตราการเสียชีวิตครึ่งหนึ่ง ซึ่ง

บางทีหนักกว่าโรคมะเร็ง

ii ข้อมูลการใช้ยาในผู้ป่วยทั้ง 4 กลุ่ม จะช่วยในการตัดสินใจในแง่เบิก

จ่ายในอนาคต เนื่องจากยาแต่ละชนิดมีราคาแพงและต้องใช้ติดต่อเป็น

ระยะเวลานาน




CHAPTER

11

163

g. หัวหน้าโครงการวิจัย

- ศ. นพ. กฤตย์วิกรม ดุรงค์พิศิษฏ์กุล

- ผศ. พญ. นิธิมา เชาวลิต

- ศ. พญ. รัตนวดี ณ นคร

- รศ. พญ. สุรีย์ สมประดีกุล

h. แหล่งทุนสนับสนุนการวิจัย - Astellas Phama (Thailand) Co.,Ltd.

- Bayer Thai Co., Ltd.

- PL Asia Pacific (Thailand) Limited

i ผู้ประสานงานโครงการวิจัย

i. คุณเปลี่ยมสุข แดงเครือ


ii. คุณนพรัตน์ พจน์จิราภรณ์


แพทย์ผู้สนใจสามารถเข้าชมข้อมูลรวมทั้งลงทะเบียนผู้ป่วยได้ที่ www.thaipha.org

6. ตัวพยากรณ์การรอดชีวิตของผู้ป่วยความดันหลอดเลือดแดงปอดสูงที่เกิดจากโรค

หัวใจพิการแต่กำเนิด (Predictors of Survival of Patients with Pulmonary Arterial

Hypertension Associated with Congenital Heart Diseases)

a. วัตถุประสงค์การวิจัย เพื่อศึกษาอัตราการรอดชีวิตของผู้ป่วย PAH ที่เกิดจาก

โรคหัวใจพิการแต่กำเนิด วิเคราะห์สาเหตุการเสียชีวิตและเหตุการณ์ไม่พึง

ประสงค์ ซึ่งเป็นผลจาก PAH รวมทั้งวิเคราะห์หาตัวพยากรณ์ในการทำนาย

อาการของโรค

b. รูปแบบการวิจัย เป็นการศึกษาแบบย้อนหลัง (Retrospective data review)

โดยจะทำการศึกษาข้อมูลจากเวชระเบียนของผู้ป่วย PAH โดยเก็บข้อมูลตั้งแต่

1 มกราคม 2540 ถึง 31 ธันวาคม 2551


e-mail address : [email protected].

d. ผู้ประสานงานโครงการวิจัย คุณนพรัตน์ พจน์จิราภรณ์


7. ผลการรักษาผู้ป่วยที่มีภาวะความดันหลอดเลือดปอดสูงด้วยยา Elonza® (Efficacy of

Elonza® in pulmonary arterial hypertension)




CHAPTER

11

164

i. วัตถุประสงค์หลัก เพื่อประเมินประสิทธิภาพของยา Elonza® ซึ่งเป็น

ยา sildenafil citrate ที่ผลิตในประเทศไทย ต่อค่าความต้านทานใน

หลอดเลือดปอด (pulmonary vascular resistance; PVR)

ii วัตถุประสงค์รอง

1. เพื่อประเมินผลของยา Elonza® (sildenafil citrate) ต่อความ

สามารถในการออกกำลังกายโดยใช้การวัดระยะทางที่เดินได้ใน

6 นาที การหายใจลำบาก การประเมิน FC รวมถึงความ

ปลอดภัยและความทนต่อยา

2. เพื่อเปรียบเทียบผลการรักษาผู้ป่วย PAH ที่ได้รับยา Elonza®

กับยา sildenafil citrate ที่นำเข้าจากต่างประเทศ โดยจะนำ

ข้อมูลที่ได้จากการศึกษาไปเปรียบเทียบกับผลการศึกษาเดิมใน

ต่างประเทศ (SUPER trial)

b. รูปแบบการวิจัย เป็นการศึกษาแบบไปข้างหน้า (Prospective study) ทำการ

ศึกษาในผู้ป่วยจำนวน 20 คน โดยผู้ป่วยจะได้รับการรักษาด้วยยาElonza® เป็น

เวลา 12 สัปดาห์ และเปรียบเทียบค่า PVR ก่อนและหลังรับการรักษา



d. แหล่งทุนสนับสนุนการวิจัย บริษัท เมดไลน์ จำกัด

e. ผู้ประสานงานโครงการวิจัย คุณนพรัตน์ พจน์จิราภรณ์


CASE STUDY 1

Treatment of PAH in Real Life

(Connective Tissue Disease)



CASE STUDY

1

166

ผู้ป่วยหญิงอายุ 26 ปี อาชีพขายน้ำแข็งไส ได้รับการรักษาที่โรงพยาบาลศรีนครินทร์

เป็นครั้งแรกเมื่อเดือนพฤศจิกายน 2546 เนื่องจากไข้สูงและเหนื่อยง่ายขณะออกแรง

(Exertional dyspnea: DOE) มา 3 วัน ก่อนหน้านี้มีประวัติเป็น nephritis, polyarthritis

และ pericarditis รักษาอยู่ที่โรงพยาบาลชุมชน 3 ปี ได้ยา prednisolone กระทั่งอาการดีขึ้น

และลดยาลงได้เรื่อยๆ ผู้ป่วยเริ่มมีไข้สูงและ DOE ขณะที่ลด prednisolone ลงเหลือ 30 mg

ต่อวัน

VS: T = 40oC, PR 140 ครั้ง /นาที, RR = 28 ครั้ง / นาที, BP 122/72

mmHg.

GA: lethargy, dyspnea, Raynaud’s phenomenon, sclerodactyly, digital

pitting scar,

Heart: RV heave, loud P2, grade III pansystolic murmur at left

parasternal border.

Lung: Normal pulmonary auscultation.

Others: no definite source of infection

CBC: Hb 11.8 g%, Hct 36.2 vol%, WBC = 6,400 /cumm, normal

differential count, platelets count = 270,000 /cumm.

UA: no active sedimentation. 24 hour urine protein = 595 mg, GFR =

40 mL/min

Serologic tests: positive ANA (speckle type), high titer anti-RNP, negative anti-

DNA

Serum complements - normal

Lupus anticoagulant & VDRL - negative.

Bacteriologic studies – negative

ABG room air: O2sat 95%, PaO

2 = 71.8 mmHg, PaCO

2 =26.7 mmHg, HCO

3 =19.2

mmol/L.

ECG: sinus tachycardia, prominent p wave, RVH.

CXR: marked cardiomegaly, prominent pulmonary trunk, bilateral minimal

basal lung fibrosis

Echocardiography: dilated pulmonary trunk. Good LV systolic function with 76%

LVEF, poor RV contraction, mild MR, moderate TR with RVSP 64

mmHg, minimal pericardial effusion.

Treatment of PAH in Real Life (Connective Tissue Disease)


167

CASE STUDY

1

PFT: restrictive lung disease

Ventilation and perfusion lung scan - unremarkable.

HRCT: cardiomegaly with prominent of pulmonary artery trunk. fibrotic

lesion was noted at left anterior basal lung field.

Right heart catheterization: ไม่ได้ทำเนื่องจากใช้สิทธิหลักประกันสุขภาพ

6MWT: ไม่ได้วัดเนื่องจากผู้ป่วยมีอาการเหนื่อยและอ่อนเพลียมาก

การวินิจฉัย: MCTD with minimal interstitial fibrosis and pulmonary hypertension

(PAH).

ผู้ป่วยได้รับการรักษาเบื้องต้นด้วย parenteral ant ib iot ics, stress dose

corticosteroid, oxygen thearpy, diuretic, และ anticoagulant อาการดีขึ้นตามลำดับ ออก

จากโรงพยาบาลได้ใน 10 วัน โดยได้รับ prednisolone 5 mg/d, chloroquin, nifedipine

และ coumadin กินต่อเนื่องระยะยาว

เดือนสิงหาคม พ.ศ. 2547 ผู้ป่วยได้รับการรักษาในโรงพยาบาลครั้งที่ 2 เนื่องจาก

ภาวะหัวใจล้มเหลว ภายหลังการติดเชื้อ Herpes zoster. ได้รับ conservative treatment

จนอาการดีขึ้น หลังจากนั้นติดตามการรักษาแบบผู้ป่วยนอก โดยให้ coumadin, beraprost,

digoxin และ antimalarial กินต่อระยะยาว

ผู้ป่วยได้ติดตามการรักษาอย่างสม่ำเสมอ ได้รับการปรับยาตามอาการ ตรวจประเมิน

Echo ทุก 6 เดือน ในช่วง 3-4 ปีแรกที่มีการปรับยา การดำเนินโรคของผู้ป่วยระหว่าง

พฤศจิกายน 2547 – มีนาคม 2552 ได้สรุปไว้ในตารางที่ 1

การรักษาที่ได้รับในระยะยาวได้แก่ coumadin, digoxin, oral beraprost, amlodipine

และ sildenafil ผู้ป่วยเคยได้รับการรักษาด้วย bosentan ในระยะ 3 เดือน แต่ไม่ได้รับยาต่อ

ระยะยาวเนื่องจากใช้สิทธิหลักประกันสุขภาพ การรักษาดังกล่าวสามารถรักษาระดับ FC ของ

ผู้ป่วยอยู่ที่ระดับ I-II สามารถประกอบอาชีพขายน้ำแข็งไสได้ตามปกติ ตรวจร่างกายยังฟังได้

loud P2 และ TR murmur, heart size เล็กลงกว่าระยะเริ่มแรกมากแต่ยังมี prominent

pulmonary trunk ประเมิน 6 MWT ได้ระยะทาง 480 เมตร


CASE STUDY

1

168

ตารางที่ 1. สรุปการรักษาและการดำเนินโรคของ PAH ที่พบร่วมกับ MCTD

ปี พ.ศ. 2546 2547 2548 2549 2550 2551 2552

เดือน พย. สค. มีค. มค. พย. กพ. เมย. มีค กค พย มีค

EF(%) 76 CHF 65 69 66 79 83

RVSP 64 52 61 73 71 69

Rx N, C C, P

off N,

add D

C, P,

D

C, P,

D

add A

C, P,

D, A

add

S*

C, P,

D, A,

S*

add

B*

P, D,

A

+ S

off C

P, D,

A, S

D, A,

S

+ P*

D, A,

S, P*

D, A,

S, P*

WHO

FC III IV II-III II II-III II-III I-II I-II I-II I-II I-II

6MWT 455 480

FVC(%) 58

EF: Ejection fraction, CHF: Congestive heart failure, RVSP: Right ventricular

systolic pressure, Rx: Treatment, FC: Functional class, 6MWT: 6-minute walk test,

FVC: Forced vital capacity, N: nifedipine (CCB, เลือกใช้ยาตัวนี้เนื่องจากผู้ป่วยมี

Raynaud’s phenomenon เด่น), C: coumadin 3 mg/day, D: digoxin (0.25) ½ tab

OD, A : Amlodipine (10) 1 tab OD, P: Prostanoid (beraprost 120 mg/d), P*:

beraprost 160 mg/d (higher than recommended dose 120 mg/day), S*: Sildenafil

(50) 25mg OD (lower than recommended dose 20 mg bid)

S: Sildenafil 25mg bid , B*: Bosentan (125) 62.5 mg OD and 125 mg OD

(lower than recommended dose 125 mg bid)

อภิปราย

ผู้ป่วยรายนี้เป็นตัวอย่างของการรักษา PAH-MCTD ที่มีการใช้ยาต่างไปจาก ACCP

guideline (1) เป็นการประกอบเวชปฎิบัติภายใต้ข้อจำกัด แต่มีเป้าหมายเดียวกันคือต้องการ

เพิ่มคุณภาพชีวิตและเพิ่มอัตราการมีชีวิตรอด ซึ่งสัมพันธ์กับ FC และ 6MWT

ผู้ป่วย MCTD มีลักษณะทางคลินิกที่ผสมผสานกันระหว่างโรค CNTD หลายชนิดได้แก่

SLE, scleroderma, RA, และ polymyositis (2)

จากการตรวจร่างกายเบื้องต้น ผู้ป่วยรายนี้มีอาการอ่อนเพลีย เหนื่อยง่าย ตรวจร่างกาย



169

CASE STUDY

1

พบ RV heaving, loud P2 และมี TR murmur, ตรวจ EKG พบ tachycardia, atrial

enlargement และ RVH, Chest x-ray พบ cardiomegaly และprominent pulmonary

trunk ข้อมูลทั้งหมดเข้าได้กับภาวะ PAH with TR ที่อาจมี RV dysfunction ร่วมด้วย ซึ่ง

สนับสนุนโดยการทำ Echo พบว่ามีค่า RVSP = 64 mmHg เข้าได้กับภาวะ severe PAH

ตามเกณฑ์การวินิจฉัย PH โดยทั่วไปจะต้องวินิจฉัยโดยการทำการสวนหัวใจห้องขวา

(right heart catheterization: RHC) ซึ่งเป็นการตรวจที่มีความเสี่ยงและมีค่าใช้จ่ายสูง มีงาน

วิจัยจากญี่ปุ่นได้ให้เกณฑ์การวินิจฉัยภาวะ PH ที่สัมพันธ์กับ MCTD โดยอาศัยลักษณะทาง

คลินิกร่วมกับการตรวจทางห้องปฎิบัติการที่มีความเสี่ยงต่ำ ซึ่งพบว่ามีความไวถึงร้อยละ 92

และมีความจำเพาะร้อยละ 100 ถ้าพบ 4 ใน 6 ข้อต่อไปนี้ (3)

1. Exertional dyspnea (DOE)

2. ตรวจพบ systolic pulsation of the left sternal border (RV heaving)

3. ตรวจพบ accentuated second pulmonary sound (loud P2)

4. Chest x-ray พบว่ามี dilation ของ pulmonary artery

5. EKG พบ RVH

6. ผลการตรวจ Echo พบว่ามี RV enlangement

อุบัติการณ์ของการเกิด PH ในโรค MCTD นั้นไม่ค่อยแน่นอน มี 1 รายงานที่พบว่าราว

สามในสี่ของผู้ป่วย MCTD ตรวจพบหลักฐานของ PH (4) และบ่อยครั้งที่เป็นสาเหตุของการ

เสียชีวิตในผู้ป่วยกลุ่มนี้2

อาการเหนื่อยง่ายที่พบในผู้ป่วย MCTD ถ้าเกิดร่วมกับไข้ จะต้องคิดถึงสาเหตุจากการ

ติดเชื้อก่อนแม้ว่าโรค MCTD เองก็ทำให้เกิดไข้ได้ การวินิจฉัยแยกโรคอื่นๆได้แก่ acute

interstitial pneumonitis, และacute alveolar haemorrhage และถ้าผู้ป่วยมีอาการเจ็บ

หน้าอกร่วมด้วยอาจเกิดจากภาวะ pleuritis และ pericarditis การส่งตรวจที่มีความไวดีที่สุด

เมื่อคิดถึงภาวะแทรกซ้อนทางปอดในระยะเริ่มแรกคือการทำ high resolution computerized

tomography (HRCT) ซึ่งจะพบลักษณะ ground glass appearance

นอกจากนี้จำเป็นต้องส่งตรวจ ventilation-perfusion lung scan (V/Q scan), lupus

anticoagulant, VDRL และ platelet count เพื่อวินิจฉัยแยกจากภาวะ thromboembolism

จาก antiphosphlipid syndrome ที่อาจพบร่วมกับ CNTD ได้

แรกรับผู้ป่วยมีอาการหนักและไข้สูง ระหว่างรอผลการตรวจทางห้องปฎิบัติการ จึงให้

การรักษาเบื้องต้นโดยครอบคลุมสาเหตุที่เป็นไปได้ทั้งหมด ได้แก่ empiric antibiotics,

hydrocortisone 300 mg/day, anticoagulant, oxygen therapy และ nifedipine

การรักษา PH ที่สัมพันธ์กับ CNTD นอกเหนือจากการรักษาโดยใช้ยาเรียงตามลำดับใน


CASE STUDY

1

170

ทำนองเดียวกันกับ iPAH ยังขึ้นกับสมมุติฐานของกลไกการเกิดโรคและการเปลี่ยนแปลงทาง

พยาธิสภาพ โดยทั่วไปจะพิจารณาให้ anticoagulant ในรายที่ตรวจพบ anticardiolipin

antibody6 หรือตรวจพบหลักฐานของการเกิด thromboembolism หรือการรักษา PAH ที่เกิด

ในผู้ป่วยโรคหนังแข็งเนื่องจากตรวจพบชั้น intima ของหลอดเลือดขนาดกลางหนาตัวและมี

ลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือด

ในผู้ป่วย SLE ที่ตรวจพบ necrotizing angiitis หรือ plexiform lesions ที่มี fibrinoid

degeneration หรือผู้ป่วยที่ตรวจพบ active alveolitis อาจพิจารณาให้การรักษาด้วย

cyclophosphamide ผู้ป่วยรายนี้ไม่ได้รับการรักษาด้วย cyclophosphamide เนื่องจาก HRCT

ไม่พบลักษณะ ground glass appearance ที่บ่งบอกว่ามี active alveolitis และยังแยกออก

จากภาวะติดเชื้อไม่ได้

การใช้ CCB แนะนำให้ใช้เป็นยาตัวแรกในการรักษา iPAH ที่เป็น responder ต่อการ

ทำ vasoreactivity test และอาการไม่รุนแรง กำหนดว่าผู้ที่ตอบสนองดีต่อการรักษาด้วย

CCB จะต้องมี FC คงที่อยู่ที่ระดับ I หรือ II ได้อย่างน้อยเป็นเวลา 1 ปีโดยไม่ต้องเพิ่มยาตัว

อื่น สำหรับผู้ป่วยรายนี้การใช้ CCB เพียงตัวเดียวในขณะที่มี FC III จึงไม่เหมาะสมนัก

นอกเหนือจากการรักษา PAH แล้วข้อบ่งชี้ในการใช้ nifedipine ในผู้ป่วยรายนี้ยังได้แก่

Raynaud’s phenomenon ซึ่งเป็นภาวะที่พบได้บ่อยใน CNTD ที่มี PH ซึ่งรวมถึง SLE และ

MCTD (4) เนื่องจากตรวจพบความชุกของ Raynaud’ s phenomenon สูงมากในผู้ป่วยกลุ่มนี้

จึงมีคนสร้างสมมุติฐานว่าการเกิด “Pulmonary Raynaud’s” อาจเป็นเหตุที่ทำให้เกิด

vasospasm ของ pulmonary vessel จนเกิดเป็น PH ตามมาได้ (5) ซึ่งมีรายงานว่าผู้ป่วย

เหล่านี้ตอบสนองดีต่อการรักษาด้วยยาในกลุ่ม prostacyclin analogue (8) นอกจากนี้การ

ตรวจพบ anti-RNP antibody จะสัมพันธ์กับการเกิด PH เช่นเดียวกันกับ Raynaud’s

phenomenon.

สาร serotonin เป็นอีกตัวหนึ่งที่อาจมีบทบาทในพยาธิกำเนิดของ PH พบว่าในผู้ป่วยที่

มี Raynaud’s phenomenon จะตรวจพบ serotonin concentration ในซีรั่มสูงกว่าปกติ (8)

หลังให้การรักษาผู้ป่วยมีอาการดีขึ้นสามารถกลับบ้านได้ เนื่องจากระยะนี้ยังอยู่ในความ

ดูแลของ primary physician แต่ยังไม่ได้รักษา PAH ด้วยยาขนานอื่นนอกเหนือจาก CCB

ด้วยเหตุนี้ในเดือนสิงหาคม พ.ศ. 2547 9 เดือนหลังจากออกจากโรงพยาบาลครั้งแรก ผู้ป่วย

จึงต้องกลับเข้ารักษาในโรงพยาบาลอีกครั้งเนื่องจากภาวะหัวใจล้มเหลว นอกจากการรักษา

ประคับประคองแล้วได้หยุดยา nifedipine และเริ่มให้การรักษา PAH ด้วยยา beraprost ซึ่ง

เป็น prostanoid ที่บรรจุในบัญชียาหลักแห่งชาติ เมื่อ titrate dose จนถึงขนาด 120 mg/

day ผู้ป่วยมีอาการดีขึ้น, FC II, แต่ค่า RVSP เพิ่มสูงขึ้น จึงได้เพิ่ม CCB กลับเข้าไปใหม่

โดยให้เป็น amlodipine 10 mg/day



171

CASE STUDY

1

เดือนพฤศจิกายน พ.ศ. 2549 10 เดือนหลังจากนั้น ผู้ป่วยมีอาการเหนื่อยมากขึ้น, FC

II-III และผลการตรวจEcho ซ้ำพบค่า RVSP สูงขึ้นเป็น 73 mmHg จึงขออนุมัติใช้ยาเป็น

กรณีพิเศษคือ sildenafil (50) ให้กินในขนาด 25 mg/day ซึ่งพบว่าผู้ป่วยได้รับยาไม่ครบ

จำนวนอยู่หลายครั้ง ทำให้ FC ไม่คงที่ หลังติดตามนาน 3-4 เดือน จึงเพิ่มการรักษาด้วย

bosentan ซึ่งปัจจุบันพบว่า endothelin-1 (ET-1) เป็นสารที่มีบทบาทอย่างมากในพยาธิ

กำเนิดของ PH และเป็นที่มาของการใช้ยาใน endothelin antagonists ในการรักษา PH ที่

พบร่วมกับ CNTD (10,11) ได้เริ่มยาในขนาด 62.5 mg/day และปรับเป็น 125 mg/day ใน

เดือนถัดไป ผู้ป่วยได้รับ bosentan เพียง 3 เดือนเนื่องจากมีจำนวนจำกัด อย่างไรก็ดีการ

รักษาด้วยยาที่ออกฤทธิ์หลายตำแหน่งร่วมกันทำให้ผู้ป่วยมีอาการดีขึ้น, FC I-II, ประกอบ

อาชีพได้ตามปกติ โดยไม่พบอาการข้างเคียงจากการใช้ยา

แนวคิดในการใช้ยาหลายตัวร่วมกันเพื่อรักษา PAH เนื่องจากการศึกษาที่ผ่านมาพบว่า

ผลของการรักษาด้วยยาเดี่ยว (monotherapy) ยังไม่สามารถเพิ่มอัตราการรอดชีวิตของผู้ป่วย

ได้ดีเท่าที่ควร จากการประเมินทาง hemodynamic พบว่าบางตัวใช้ได้ผลในช่วงแรก (3-6

เดือนหลังเริ่มใช้ยา) แต่ผลจะลดลงเมื่อใช้ยานานขึ้น (9-12 เดือน) จึงมีข้อแนะนำว่าหาก

รักษาโดยใช้ยาตัวเดียวแล้วยังไม่สามารถรักษาระดับ FC ของผู้ป่วยไว้ที่ระดับ I-II หรือ

6MWD ยังน้อยกว่า 380 เมตร ควรพิจารณาใช้ยาหลายขนานร่วมกัน

การเลือกใช้ยาให้พิจารณาตามกลไกการออกฤทธิ์ตามพยาธิกำเนิด ยาที่ออกฤทธิ์ใน

ตำแหน่งที่ต่างกัน ถ้าใช้ร่วมกันก็น่าจะเพิ่มประสิทธิภาพในการรักษา โดยช่วยกันทำงาน

(additive effect) หรือเสริมการออกฤทธิ์ซึ่งกันและกัน (synergistic action)

อย่างไรก็ตามต้องติดตามอาการข้างเคียงที่อาจเกิดขึ้นเนื่องจากการเกิดปฏิกิริยาระหว่าง

ยา (drug interaction) จากการใช้ยาร่วมกันด้วยโดยเฉพาะยาที่สามารถกระตุ้นเอนไซม์ที่

เกี่ยวข้องกับกระบวนการ metabolism ของยา

อย่างไรก็ตาม แม้ผู้ป่วยจะไม่ได้รับ bosentan อย่างต่อเนื่องแต่ในภายหลังสามารถปรับ

ขนาดยา sildenafil ขึ้นได้เป็น 25 mg bid โดยการให้ร่วมกับ beraprost และ amlodipine

สามารถคง FC I-II ได้ตลอดระหว่างติดตามอาการ 6MWD ในปีที่ 5 หลังการวินิจฉัย =

455 เมตร และ 480 เมตรหลังปรับขนาด beraprost ขึ้นเป็น 160 mg/day

สาเหตุของ PAH-CNTD ที่พบในโรงพยาบาลศรีนครินทร์มีทั้งที่เกิดร่วมกับ MCTD, SLE

แต่ที่พบได้บ่อยที่สุดคือโรคหนังแข็ง จากการศึกษาอุบัติการณ์ของ PAH ในผู้ป่วยโรคหนังแข็ง

ที่ติดตามการรักษาที่โรงพยาบาลศรีนครินทร์ คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยขอนแก่น

จำนวน 129 รายโดยการตรวจกรอง Echo ในผู้ป่วยที่มี FC I-IV พบว่า ร้อยละ 36.4 มีค่า

RVSP > 36 mmHg และร้อยละ 11. 5 มีค่า RVSP > 45 mmHg (12) และจากการศึกษาถึง

ความสัมพันธ์ระหว่างผลการตรวจ Echo กับ RHC ในผู้ป่วยโรคหนังแข็งจำนวนหนึ่งพบว่าค่า


CASE STUDY

1

172

RVSP > 45 mmHg สัมพันธ์กับ mPAP ที่สูง ในขณะที่ผู้ป่วยซึ่งมีค่า RVSP 36-45 mmHg

มักมีค่า mPAP อยู่ในเกณฑ์ปกติ และจากการทำ vasoreactivity testing ในผู้ป่วยที่มี PAH

ผู้ป่วยส่วนใหญ่จัดอยู่ในกลุ่ม non-responder (research in progress)

จากการศึกษาย้อนหลังในผู้ป่วยโรคหนังแข็งที่สงสัยว่าจะมีภาวะ PAH จากการทำ

Echo (RVSP > 36 mmHg) จำนวน 60 ราย พบอัตราการรอดชีวิตในปีที่ 1, 2, 3 และ 4

เท่ากับร้อยละ 86, 71, 64, และ 53.9 ตามลำดับ คิดเป็นอัตราตายร้อยละ 15.6 ต่อปี โดย

ร้อยละ 60 ของผู้ป่วยที่เสียชีวิตเกิดจากสาเหตุที่เกี่ยวกับ PAH ที่เหลือเกิดจากไตวายและติด

เชื้อในกระแสเลือด (13)



173

CASE STUDY

1


1 Badesch DB, Abman SH, Simonneau G et al. Medical Therapy for Pulmonary

Arterial Hypertension: Update ACCP Evidenc-Based Clinical Practice Guideline.

2 Prakash UB. Respiratory complications in mixed connective tissue disease. Clin

Chest Med 1998; 19:733-46

3 Ueda N et al. Mixed connective tissue disease with fatal pulmonary

hypertension and a review literature. Virchow Arch A Pathol Anat Histopathol

1984, 404:335-40

4 Sullivan WD et al. A prospective evaluation emphasizing pulmonary involvement

in patients with mixed connective tissue disease. Medicine (Baltimore) 1984;

63:92-107

5 Burdt MA et al. Long term outcome in mixed connective tissue disease:

Longitudinal clinical and serologic findings. Arthritis Rheum 1999; 42:899-909

6 Miyata M et al. Pulmonary hypertension in MCTD: Report of two cases with

anticardiolipin antibody. Clin Rhematol 1992; 11:195-201

7 Fahey PJ et al. Raynaud’s phenomenon of the lung. Am J Med 1984; 76:263-

69

8 Vegh J et al. Pulmonary arterial hypertension in mixed connective tissue

disease: successful treatment with iloprost. Rheumatol Int 2006; 26:264-69

9 Biondi ML et al. Plasma free and intraplatelet serotonin in patients with

Raynaud’s phenomenon. Int J Cardiol 1988; 19:335-39

10 Channick RN et al. Effects of the dual endothelin-receptor antagonist bosentan

in patients with pulmonary hypertension: A randomized placebo-controlled study.

Lancet 2001; 358:1119-23

11 Rubin LJ et al. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J

Med 2002; 346:896-903

12 Kiatchoosakun S, Ungkasekvinai W, Wonvipaporn C, Tatsanavivat P, Foocharoen

C, Suwannaroj S, Nanagara R. D dimer and pulmonary arterial hypertension in

systemic sclerosis. J Med Asso Thai; 2007;90:2024-29

13 Foocharoen C, Nanagara R, Suwannaroj S, Mahakkanukrauh A. Prognostic

factors of mortality and 2-year survival analysis of systemic sclerosis with

pulmonary arterial hypertension in Thailand (manuscript in preparation)


CASE STUDY

1

174

CASE STUDY 2


CTEPH


CASE STUDY

2

176

ผู้ป่วยชายไทยคู่ อายุ 66 ปี อาชีพ เกษตรกร ภูมิลำเนา กรุงเทพมหานคร

อาการสำคัญ เหนื่อยง่าย 2 เดือนก่อนมาโรงพยาบาล

ประวัติปัจจุบัน 2 เดือนก่อนมาโรงพยาบาล รู้สึกเหนื่อยง่ายเวลาออกแรง เดินขึ้นบันได 2

ชั้นก็เหนื่อย ไอแห้งๆ เล็กน้อย ไม่มีไข้ ไม่บวม นอนราบได้ ไม่แน่นหน้าอก ไม่มีน้ำหนักลด

เดิมผู้ป่วยสุขภาพแข็งแรงดี ไม่มีเหนื่อยง่าย ไม่มีไอเรื้อรังมาก่อน

ประวัติส่วนตัวและประวัติอดีต สูบบุหรี่วันละ 2 ซอง มานาน 30 ปี ปัจจุบันยังสูบอยู่

ปฏิเสธการใช้ยาและสารเสพติดใดๆ ปฏิเสธโรคประจำตัวในครอบครัว

ตรวจร่างกาย

- Afebrile, BP 160/90 mmHg, PR 70/min regular, RR 20/min, pulse oximetry (room

air) 92%

- Good consciousness, not pale, no jaundice, edema 1+ both legs, no clubbing of

fingers, no signs of respiratory distress

- HEENT : no oral thrush, no thyroid gland enlargement, no superficial

lymphadenopathy, no telangiectasia

- RS : normal chest contour, normal breath sound, no adventitious sound

- CVS : JVP 3 cm above sternal angle, no parasternal and apical heaving, normal

S1, loud P2, no murmur

- Abdomen : soft, liver and spleen cannot palpable, no shifting dullness

- Others : within normal limit

การสืบค้นเบื้องต้น

CTEPH


177

CASE STUDY

2

ผู้ป่วยรายนี้มาด้วยอาการเหนื่อยง่ายมา 2 เดือนร่วมกับมีไอแห้งๆ และประวัติสูบ

บุหรี่ ทำให้นึกถึงสาเหตุจากระบบทางเดินหายใจมากที่สุด คือ โรคปอดอุดกั้นเรื้อรัง (COPD)

ร่วมกับตรวจร่างกายพบมี desaturation และ sign ของ pulmonary hypertension ได้แก่

loud P2, CXR พบมี enlargement ของ right pulmonary artery ซึ่งสามารถพบได้ในผู้ป่วย

severe COPD ที่มีภาวะ chronic hypoxemia (severe COPD with cor pulmonale) แต่

จากประวัติก่อนหน้านี้ผู้ป่วยอาการปกติมาตลอด ไม่มีอาการไอ มีเสมหะ หรือเหนื่อยง่ายมา

ก่อน จึงต้องนึกถึงสาเหตุอื่นร่วมด้วย เช่น coronary artery disease เนื่องจากมีปัจจัยเสี่ยง

คือ เพศชาย อายุมากและสูบบุหรี่ ซึ่งผู้ป่วยจะมีอาการบวมได้จากการมีภาวะ congestive

heart failure (CHF) ร่วมด้วย แต่ในผู้ป่วยรายนี้จากการตรวจร่างกายเสียงปอดอยู่ในเกณฑ์

ปกติและไม่มีอาการบวม ไม่น่าจะเกิดจากภาวะ CHF การวินิจฉัยคิดถึง COPD มากที่สุด ได้

ส่งสืบค้นเพิ่มเติมเพื่อช่วยให้การวินิจฉัย COPD โดยการตรวจสมรรถภาพปอด (spirometry)

ดังนี้


CASE STUDY

2

178

การตรวจสมรรถภาพปอด (spirometry)

Parameter PRE-Broncho Dilater

Predicted %

POST-Broncho Dilater Predicted%

FVC (L) 2.89 111 3.02 116

FEV1 (L) 1.87 99 2.03 108

FEV1/FVC (%) 65 89 67 92

FEF25-75

(L) 1.02 35 1.18 41

Echocardiography : LVEF 55%, RV and RA dilatation with mild hypokinesia,

D-shape LV in both systolic and diastolic phase, RVSP 53.9 mmHg, RAP 10

mmHg, mild TR with no significant valvular lesion

จากผล spirometry เป็น mild irreversible obstructive defect คือเป็นโรค COPD

ขั้นต้น กรณีนี้ภาวะ PH ไม่น่าจะเป็นผลจากโรค COPD เนื่องจาก severity ของ COPD ไม่

มาก จึงควรมีการวินิจฉัยแยกโรคอื่นๆ ด้วย เช่น chronic thromboembolic pulmonary

hypertension (CTEPH) ซึ่งสามารถทำให้มีอาการเหนื่อย ขาบวม (จากภาวะ deep vein

thrombosis หรือ right-sided heart failure) และ desaturation ได้ แต่อย่างไรก็ตามในผู้

ป่วยรายนี้ไม่พบปัจจัยเสี่ยงที่จะทำให้เกิด thromboembolic disease เพิ่มขึ้นจากประวัติและ

การตรวจร่างกาย จึงได้ส่งการสืบค้นเพิ่มเติม ดังนี้

Doppler ultrasonography both legs : recanalized femoropopliteal vein

thrombosis of both legs

CT angiography of chest : Thrombus in pulmonary trunk, upper and lower

branches of right pulmonary arteries and lower branches of left pulmonary arteries,

mosaic perfusion of lung parenchyma

CTEPH


179

CASE STUDY

2

การวินิจฉัย - Chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH) with

deep vein thrombosis of both legs

- COPD

CTEPH เป็นภาวะที่เกิดตามหลัง acute pulmonary embolism โดยอาจใช้เวลาเป็น

เดือนหรือเป็นปีถึงแม้จะให้การรักษาด้วย anticoagulation แล้วก็ตาม แต่อย่างไรก็ตาม ผู้

ป่วย CTEPH จำนวนหนึ่ง (ประมาณ 63%) ไม่เคยมีประวัติหรือได้รับการวินิจฉัยว่าเป็น

acute pulmonary embolism มาก่อน มีการศึกษาพบว่าผู้ป่วย acute pulmonary embolism

จำนวน 223 คน เมื่อติดตามไปพบว่ามี incidence ของการเกิด symptomatic CTEPH ใน 1

ปีเท่ากับ 3.1% และใน 2 ปีเท่ากับ 3.8% โดยกลไกการเกิด CTEPH เชื่อว่าอาจเกิดได้จาก

2 กลไกหลัก คือ การที่ลิ่มเลือดใน pulmonary artery สลายไม่สมบูรณ์ และการมี

remodeling ของ small pulmonary vessels ผู้ป่วยมักมีอาการเหนื่อยเวลาออกแรง ตรวจ

ร่างกายมีลักษณะของ right heart failure การตรวจเพื่อให้การวินิจฉัย CTEPH ได้แก่

ventilation-perfusion scan หรือ CT pulmonary angiography ซึ่งลักษณะของ perfusion

lung scan ส่วนใหญ่จะพบเป็น multiple หรือ large bilateral perfusion defects ส่วน

ลักษณะของ CT angiography จะพบเป็น eccentric หรือ pouching หรือ web-liked filling

defect ใน pulmonary arteries โดยอาจพบ poststenotic dilatation ร่วมด้วยได้ หรืออาจ

พบ large bronchial artery collaterals ได้เช่นกัน ส่วน lung parenchyma จะมีลักษณะ

เป็น mosaic attenuation ส่วนการทำ pulmonary angiography ยังถือเป็น gold standard

ในการวินิจฉัย CTEPH และยังช่วยประเมินผู้ป่วยก่อนการผ่าตัดได้

การรักษาภาวะ CTEPH คือการให้ anticoagulant ตลอดชีวิต เพื่อป้องกันการเกิด

recurrent thromboembolic events ส่วนการผ่าตัด pulmonary endarterectomy ซึ่งเป็น

treatment of choice จะพิจารณาทำในผู้ป่วยที่มี proximal clot, NYHA class III-IV ร่วม

กับมีโรคร่วมไม่รุนแรง โดยมี periprocedural mortality ประมาณ 5-11% และในปัจจุบันมี

การแนะนำให้ใส่ IVC filter ก่อนในผู้ป่วยที่จะผ่าตัด

สำหรับการใช้ยากลุ่มที่ใช้รักษา idiopathic pulmonary arterial hypertension (iPAH)

ในการรักษาภาวะ CTEPH นอกเหนือจาก anticoagulant ดังที่ได้กล่าวไปแล้วนั้น อาจมี

ประโยชน์ในผู้ป่วยบางกลุ่ม เช่น ผู้ป่วยที่มี clot ใน distal pulmonary vessels หรือกรณีที่

ไม่สามารถผ่าตัดได้ นอกจากนี้ยังอาจใช้เป็น bridging therapy ก่อนการผ่าตัด เช่น ในผู้

ป่วย high risk ที่มี hemodynamic instability เป็นต้น

ในผู้ป่วยรายนี้ให้การรักษาเบื้องต้นเป็น unfractionated heparin และเปลี่ยนเป็น

warfarin โดยควบคุมระดับ INR ได้ประมาณ 2.5-3 ร่วมกับยาพ่นสูดขยายหลอดลมรักษา

โรค COPD อาการเหนื่อยดีขึ้น แต่ 4 เดือนต่อมา ผู้ป่วยมีอาการเหนื่อยมากขึ้นกว่าเดิม


CASE STUDY

2

180

NYHA class จาก II เป็น IV ตรวจร่างกายพบมี mild respiratory distress, no pitting

edema, pulse oximetry (room air) 94%, JVP 4 cm above sternal angle, loud P2,

no murmur, lung no wheeze or rhonchi, no hepatomegaly, no ascites

อาการเหนื่อยมากขึ้นในผู้ป่วยรายนี้นึกถึง progression ของ CTEPH มากที่สุด จึงให้

unfractionated heparin แทน warfarin และ ทำ pulmonary angiography เพื่อประเมิน

ตำแหน่ง clot ว่ายังสามารถผ่าตัดได้หรือไม่ ร่วมกับใส่ IVC filter

Pulmonary angiogram : PAP 100/25 mmHg (mean 52 mmHg), RV pressure

100/16 mmHg, normal left PA, total occlusion of 2 branches of right PA and

diffuse narrowing whole PA branches

ผู้ป่วยได้รับการผ่าตัด pulmonary thromboendarterectomy หลังผ่าตัดมีปัญหา acute

inferior wall MI with RV infarction ได้รับการตรวจ coronary angiography พบมี

proximal PDA stenosis 60% จึงได้รับการทำ PTCA with stent หลังจากอาการทุเลา ได้

ให้ warfarin ต่อโดยควบคุมระดับ INR ได้ 2-3 และตรวจติดตามสม่ำเสมอ ปัจจุบันอาการ

เหนื่อยของผู้ป่วยดีขึ้นมาก NYHA class I-II

จากกรณีผู้ป่วยดังกล่าวจะเห็นได้ว่าผู้ป่วยมีภาวะ pulmonary hypertension ซึ่งมี

สาเหตุที่เป็นไปได้หลายสาเหตุ ดังนั้นแพทย์ผู้ดูแลรักษาจำเป็นต้องใช้ข้อมูลต่างๆ จากประวัติ

การตรวจร่างกาย และการสืบค้นเบื้องต้นมาเพื่อช่วยในการวินิจฉัยแยกโรค และสามารถสืบ

ค้นต่อไปได้อย่างเหมาะสม เพื่อให้ผู้ป่วยได้การวินิจฉัยที่ถูกต้องและได้รับการรักษาที่

เหมาะสมต่อไป

CASE STUDY 3

Idiopathic Pulmonary Arterial

Hypertension in Pediatric

ชดชนก วิจารสรณ์


CASE STUDY

3

182

Case III เด็กชายชาวพม่าอายุ 1 ปี 10 เดือน ภูมิลำเนา จังหวัดสมุทรปราการ

อาการสำคัญ เหนื่อยมากขึ้น 2 วันก่อนมาโรงพยาบาล

ประวัติปัจจุบัน : 4 เดือนก่อนมาโรงพยาบาล มารดาสังเกตว่าผู้ป่วยหายใจเร็ว เปลือก

ตาบวม เหนื่อยง่าย เล่นแล้วเหนื่อยเร็วกว่าเด็กคนอื่น ไม่เขียว 2 สัปดาห์ก่อนมาโรงพยาบาล

ดูบวมและเหนื่อยมากขึ้น เดินไม่ถึง 10 ก้าวต้องหยุดพัก 2วันก่อนมาโรงพยาบาล ผู้ป่วย

เหนื่อยมากขึ้น บวม ปัสสาวะออกน้อยลง มารดาจึงพามาโรงพยาบาล

ประวัติอดีต : คลอดครบกำหนด BW 2800 g ไม่มีปัญหาหลังคลอด อยู่โรงพยาบาล

2 วันกลับบ้านพร้อมมารดา ปฏิเสธโรคประจำตัว ไม่ได้ใช้ยาใดประจำ ไม่เคยใส่ท่อช่วย

หายใจ ไม่เคยต้องนอนโรงพยาบาล

Physical examination

- Vital sign: T 36.7 C, RR 60/min, HR 130/min, BP 96/53 mmHg, SpO2

95% (room air)

- BW 10.4 kg (P10-P25), Length 72 cm (< P3 )

GA : A toddler boy, dyspnea and tachypnea, markedly pale, no cyanosis,

no jaundice, edema 1+, no clubbing of fingers, no dysmorphic feature

CVS: active precordium, PMI at 6thICS 1 cm lateral to MCL, RV heaving,

no thrill, normal S1, loud P2, pansystolic murmur grade II/VI at

LLPSB, no pericardial rub

RS : suprasternal, intercostal and subcostal retraction, normal breath sound,

no adventitious sound

Abdomen : soft, bowel sound active, liver 4 cm below RCM, firm , span 12 cm,

spleen not palpable

NS : pupil 3 mm BRTL, equal movement of extremities, no stiff neck ,DTR 2+ all

Skin : no rash, no Janeway lesion, no Osler node, no splinter hemorrhage

Case Study 3: Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension in Pediatric


183

CASE STUDY

3

การสืบค้นเบื้องต้น

ภาพ chest x-ray แสดงว่าผู้ป่วยมี cardiomegaly ชัดเจน


CASE STUDY

3

184

๏ CBC : Hb 12.7 g/dL, Hct 38.9% , MCV 78.4 fL, MCH 25 pg, MCHC

32 g/dL, RDW 20.4% , WBC 13,580/mm3 (N59 L32 Mo7), Plt

100,000/mm3

๏ BUN 37.7, Cr 0.7, Na 140, K 4.8, Cl 107, HCO3 13, Ca++ 4.2, PO 4

7.5, Mg 2.8, Lactate 2.8

๏ LFT alb 3.6, glob 2.9, TB 1.4, DB 0.7, AST 327, ALT 158, ALP 194

๏ U/A pH 5 sp.gr. 1.025, WBC 3-5, RBC 1-2 no dysmorphic, protein 4+,

acetone1+, sugar negative , granular cast 0-1 no waxy cast,oval fat

body

๏ Erythrocyte transketolase acitivity: normal

๏ CKMB 7.28 ng/ml, Troponin T 0.1 ng/ml

๏ ESR 1

๏ PT 33.3(10.6-11.4), aPTT 34.3 (24-36), D-Dimer 4457, fibrinogen 119



185

CASE STUDY

3

Problem lists

• CHF (dominant right sided heart failure)

- Tachypnea

- Tachycardia

- Hepatomegaly

- Cardiomegaly

• Edema

• Loud P2

• Pansystolic murmur gr III/VI at LLPSB

Discussion : จากประวัติและตรวจร่างกายผู้ป่วยรายนี้เป็นเด็กชายอายุ 1 ปี 10 เดือน

มาด้วยปัญหาหอบเหนื่อยและบวม ตรวจร่างกายมีชีพจรเต้นเร็ว ตับโต หัวใจโต RV heaving

มี edema ซึ่งเป็นอาการของ congestive heart failure (CHF) ที่เป็น right sided heart

failure เด่น ร่วมกับมี pansystolic murmur ที่ LLPSB และ มีเสียง P2 ดังทำให้ควรนึกถึง

โรคหัวใจที่น่าจะก่อให้เกิดภาวะ pulmonary arterial hypertension (PAH) ร่วมด้วย ได้แก่

1. โรคหัวใจที่มีผลจาก left-sided heart disease

1.1 Congenital : left-to-right shunt เช่น ventricular septal defect (VSD) ซึ่ง

สามารถมีเสียงหัวใจผิดปกติแบบ pansystolic murmurที่ LLPSB ได้ในรายที่มีรูรั่วขนาดใหญ่

อาจมีปัญหา pulmonary hypertension (PH) ตามมาได้ กลุ่มโรคหัวใจที่เป็น congenital

valvular regurgitation เช่น congenital mitral regurgitation อาจก่อให้มี LV end diastolic

pressure เพิ่มส่งผลให้มี LA pressure เพิ่ม เกิด pulmonary venous congestion และมี

reflex pulmonary arteriolar constriction เกิด PH ได้ แต่ลักษณะ murmur ควรฟังได้

pansystolic murmurที่ apex มากกว่า ดังนั้น ในรายนี้จึงคิดถึง mitral valve lesion ลดลง

ขณะเดียวกัน congenital tricuspid regurgitation เช่น Ebstein anomaly หรือจาก

tricuspid valve anomaly อาจอธิบายเสียง pansystolic murmur ที่ LLPSB และมีลักษณะ

RA enlargement, hepatomegaly ได้แต่ไม่ทำให้เกิด PAH ไม่ควรมี P2 ดังแบบผู้ป่วยรายนี้

1.2 Acquired: เช่น myocarditis เป็นโรคที่ก่อให้เกิด heart failure ได้แต่ไม่อธิบาย

RV heaving, loud P2 ทำนองเดียวกัน pericarditis เช่น effusive constrictive pericarditis

มีอาการ heart failure ได้ หัวใจโตได้ แต่ก็ไม่อธิบายเสียง murmurและ loud P2 เช่นกัน

ส่วนโรคเช่น cardiac beriberi อาจมีอาการ heart failure โดยเฉพาะ right sided heart

failure ได้ แต่ซักประวัติอาหารที่ได้รับได้ครบหมู่ growth and development ดี muscle

tone และ reflex ปกตินึกถึงโรคนี้ไม่มากนัก


CASE STUDY

3

186

2. Secondary PAH due to chronic thromboembolic disease (CTEPH) เช่น

thromboembolic obstruction of pulmonary arteries, non thrombotic pulmonary

embolism ตามหลังการเป็น tumor, parasitic infection โรคนี้ยังต้องมองหาแม้ว่าจะพบได้

ไม่บ่อยนัก ประวัติและตรวจร่างกายอาจอธิบายว่ามี right heart failure (RHF) ตามหลังการ

มี PH(มี TR murmur และ P2 ดัง)

3. Secondary PAH associated with lung disease or hypoxemia เช่น chronic

lung disease eg. BPD แต่ผู้ป่วยรายนี้ปฏิเสธโรคประจำตัว ไม่ได้ใช้ยาใดประจำ ไม่เคยใส่

ท่อช่วยหายใจ ไม่เคยต้องนอน โรงพยาบาล ไม่มีประวัติโรคปอด ไม่มีประวัติเขียวนานมา

ก่อน น่าจะนึกถึงสาเหตุนี้ลดลง

4. Associated PAH เช่น collagen vascular disease, HIV disease ในรายนี้ซัก

ประวัติไม่พบอาการและอาการแสดงของ collagen vascular disease ใดๆ รวมทั้งประวัติ

ฝากครรภ์ปกติ anti HIV negative แต่อย่างไรก็ตามควร investigation เพิ่มเติม

5. PAH จาก idiopathic pulmonary arterial hypertension (iPAH) นึกถึงได้แต่ควร

exclude โรคอื่นๆที่เป็นสาเหตุได้ออกไป

จากผล chest x-ray พบ RAE, normal pulmonary blood flow ทำให้นึกถึง left to

right shunt ลดลง EKG พบ RAE, RVH by voltage สนับสนุน PH

Plan of further investigation:

1. Echocardiography (Echo)เพื่อมองหา anatomical heart defect, วัด pulmonary

pressure, ตรวจ LV และ RV function

2. pulmonary CTA เพื่อมองหาสาเหตุ associated lung disease

3. pulmonary V/Q scan



187

CASE STUDY

3

Echocardiography : mark RAE, RVE, moderate TR. Moderate PR, PA pressure

= 95/27 mmHg (BP = 95/60 mmHg), RAP=15 mmHg, no intracardiac shunt, D-

shape LV, LVEF= 75%, RV dysfunction, huge thrombus at RA free wall 28x29

mm at superior portion and 12x14 mm at inferior portion

Discussion

ผล Echo ไม่พบ congenital heart defect ไม่พบ VSD, ASD, PDA ไม่พบ tricuspid

หรือ mitral valve anomaly แต่พบมี severe PH (PA pressure at least 95/27 mmHg,

RVSP = systemic), มี RV dysfunction, RAE, moderate TR และยังพบมี clot ขนาด

ใหญ่ใน RA chamber ด้วย ในขณะนั้นจึงคิดถึงโรคที่ differential diagnosis ไว้ในข้อ 2-5

ดังที่กล่าวมาแล้วมากขึ้น มีแผนการส่ง pulmonary CTA และ lung perfusion scan เพื่อดู

interstitial lung disease และดูเรื่อง thromboembolic obstruction of pulmonary arteries

ต่อ รวมทั้ง ส่ง ultrasound abdomen เพื่อดูเรื่อง tumor และได้ปรึกษา hematologist เรื่อง

investigation สำหรับ hypercoagulable state เนื่องจาก clot ใน RA อาจเกิดเองภายหลัง

PH หรืออาจมีเหตุจาก hypercoagulable state มีผลให้เกิด chronic thromboembolic

disease แล้วมี PH ตามมาก็ได้

CTA

• No definite evidence of pulmonary artery embolism

• Markedly enlargement of right atrium and right ventricle with bulging of

interventricular septum to the left and enlargement of pulmonary trunk


CASE STUDY

3

188

suggestive of PH

• Two RA fi l l ing defects (smooth, well defined ,non-enhancing

hypodensity,intraluminal) measuring ~ 2.4 * 3.3 cm at superior portion

and 1.3 * 1.2 cm at inferior portion of right atrium; RA thrombus is most

likely

• Imp: severe PHT with 2 right arterial thrombus

Ultrasound abdomen: no intraabdominal mass

การสืบค้นเรื่อง Hypercoagulable state

ผลการสืบค้น: PT = 33.3 sec (10-13) Protein C = 15.7% (72-146) Protein S =

47.1% (64-129) APTT = 34.3 sec) Anti thrombin III = 49.2% (70-125)

ผลที่ได้พบ protein C protein S และ anti thrombin III ต่ำทั้งหมด suggestive

consumptive coagulopathy from thrombus, no definite diagnosis for congenital

deficiency of coagulant

สรุปผลการวินิจฉัย

1. severe PAH & RV dysfunction

2. RA thrombus

การรักษาภาวะรีบด่วน

1. ให้ Inotropic drugs: Milrinone ( phosphodiesterase inhibitor III เนื่องจากเป็น

combine drug ที่ช่วยเรื่อง cardiac contractility, systemic and pulmonary

vasodilator น่าจะได้ประโยชน์ในผู้ป่วยรายนี้) และ Dobutamine ช่วยเรื่อง positive

inotropic effect เช่นกัน Diuretic ให้เป็น Lasix 1 mg/kg/dose , Central venous

pressure (CVP) assessment โดย retained central line ได้ค่า CVP = 14 mmHg

เป็น Circulation support

2. Respiratory support on ventilator due to respiratory failure; post FiO2 =

1 , SpO2= 100%, PaO

2=200 mmHg

IV fluid

3. Investigation for primary cause of PH เช่น

a. lung perfusion scan



189

CASE STUDY

3

b. autoimmune profile for antiphospholipid syndrome ; anti cardiolipin,

alpha glycoprotein2 antibody, renal scan, nephrotic syndrome รวมถึง

การทำ cardiac catheterization

c. atypical parasitic infection: hydratid cyst (Echinococal infection)

4. พิจารณาให้ selective pulmonary vasodilators

5. พิจารณาการให้ anticoagulant ? และ start thrombolytic agent ?

Progression

ผู้ป่วยอาการดีขึ้นหลังให้การรักษาในระยะฉุกเฉินดังที่กล่าวมา ปัสสาวะออกดี มือเท้า

อุ่น vital signs stable สามารถ extubation ได้ใน 2 วัน จากนั้นได้ปรับยา inotrope และ

pulmonary vasodilator จากยาฉีด (Milrinone + Dobutamine) เป็นยากิน Sildenafil® โดย

ได้ประเมิน RVSP และ ขนาดของ clot โดย Echo เป็นระยะ พบว่า ช่วง 1 สัปดาห์แรก

RVSP ค่อยๆ ลดลงเป็น 75% systemic ขนาดของ clot เล็กลงกว่าเดิมเล็กน้อย ไม่มี

neurodeficit SpO2 = 98% in oxygen canula 3 LPM รับประทานอาหารได้ดี

1. ช่วงปลายสัปดาห์ที่ 2 มีปัญหา acute dyspnea และ desaturation ต้องเพิ่ม

oxygen เป็น mask with bag 10 LPM ได้ SpO2= 98% Echo พบ RVSP = systemic

อีก, clot ใน RAขนาดลดลง สงสัยมี pulmonary emboli ขนาดเล็กๆ จาก RA thrombus

การรักษาได้ให้ oxygen, Milrinone และ Sildenafil เพิ่ม อาการหอบดีขึ้นใน 3 วันสามารถ

ลด oxygen ได้

Investigation หา cause ของ PH พบว่า negative for autoimmune disaease,

renal scan ปกติ, ไม่พบ tropical disease และ hematologic disease

หลังการรักษา 6 สัปดาห์ อาการทั่วไปดี thrombus ใน RA หายไปทั้งหมด, TR ลดลง

RVSP ได้ 60 mmHg, BP = 95/60 mmHg ได้เริ่มให้ Warfarin แทน Heparin drip และ

เปลี่ยนจาก Sildenafil® เป็น prostaglandin analogue ผู้ป่วยได้กลับบ้านด้วยยา

prostaglandin analogue, Warfarin, Aldactone, Lanoxin

สรุป : ผู้ป่วยเด็กรายนี้เป็นตัวอย่างของผู้ป่วย PH ที่มา present ด้วยอาการแสดงของ

congestive heart failure ที่มี predominated RV failure ร่วมกับมี thrombus ขนาดใหญ่

ใน RA chamber จากการหาสาเหตุยังไม่พบสาเหตุที่สามารถอธิบายการเกิด PAH ในรายนี้

ได้ จึงสรุปเป็น iPAH และให้การรักษาตามแนวทางโดยให้ยากลุ่ม pulmonary vasodilator

ร่วมกับการให้ anticoagulant อาการผู้ป่วยดีขึ้นและสามารถกลับบ้านได้ใน 6 สัปดาห์

เนื่องจาก natural history และ prognosis ในผู้ป่วยเด็กเล็กมีรายงานจำนวนน้อย จึงต้อง

อาศัยการติดตามผู้ป่วยรายนี้ต่อไป


CASE STUDY

3

190

CASE STUDY 4

Pulmonary Hypertension in

Congenital Heart Disease



CASE STUDY

4

192

Case IV เด็กหญิงไทยอายุ 4 ปี 6 เดือน ภูมิลำเนาจังหวัดอุบลราชธานี

อาการสำคัญ แพทย์ฟังได้เสียงหัวใจผิดปกติเมื่อ 6 เดือนก่อนมาโรงพยาบาล

- 6 เดือนก่อนมาโรงพยาบาล แพทย์ประจำร.พ.จังหวัดออกหน่วยแพทย์เคลื่อนที่

ตรวจพบเสียงหัวใจผิดปกติ สงสัยมีรูรั่วหัวใจส่งตัวเข้าร.พ.จังหวัดเพื่อตรวจเพิ่มเติม

ไม่เคยทราบว่าเป็นมาก่อน มีปัญหากินน้อย ตัวเล็กกว่าเด็กอื่น วิ่งเล่นได้แต่จะ

เหนื่อยเร็วกว่าเพื่อน แต่ไม่เคยตรวจพบว่ามีความผิดปกติใดๆ ไม่เคยหอบ ไม่เคย

เป็นปอดบวม ไม่เคยนอนร.พ.

- ประวัติอดีต: term, normal labor, birth weight 2900 g, no perinatal

complication กลับบ้านพร้อมมารดา ปฏิเสธโรคประจำตัว ไม่ได้ใช้ยาใดประจำ

ไม่เคยใส่ท่อช่วยหายใจ ไม่เคยต้องนอนร.พ.

ที่โรงพยาบาลจังหวัด ตรวจพบ SpO2 = 90-92% at room air, SpO

2 = 97%

- T 37oC, RR 30/min, HR 100/min, BP arms = 96/53 mmHg BP legs =

108/54 mmHg

- BW 12 kg (P 3), Length 103.8 cm ( P 50 )

- GA : alert, well cooperated girl, no dyspnea, not pale, no jaundice, no

edema, no clubbing of fingers, no dysmorphic feature

- Heart : RV heaving, active precordium, PMI at left 6th ICS, 1 cm lateral

to MCL, palpable P2, no thrill, normal S1, loud P2, pansystolic murmur

grade II/VI at LLPSB, no pericardial rub

- Lung : normal breath sound, no adventitious sound

- Abd : soft, not tender, liver just palpable, spleen not palpable

- NS : grossly intact

Echo : large inlet VSD 1.4 cm bidirectional flow, large secundum ASD 1.5 cm

bidirectional flow, no PDA, RAE, RVE, D-shape LV, mild TR, RVSP= 105 mmHg, mild

PR, PA diastolic pressure= 30 mmHg ได้ start Dorner®(20µg) ½ tab oral bid

Cardiac catheterization :

Findings : large VSD, large ASD, severe PH

Hemodynamic data

Case Study 4: Pulmonary Hypertension in Congenital Heart Disease


193

CASE STUDY

4

Ao sat (%)

PA O2

sat (%) MV O

2 sat

(%)

AoP (mean) mmHg

PAP (mean) mmHg

Qp:Qs PVR (Rp) wood unit

Room air 90 85 78 83/33 (58)

83/33 (58)

1:1 10

100% oxygen

97 94 91 82/45 (62)

82/37 (59)

2:1 2.8

Refer มาโรงพยาบาลศิริราช


CASE STUDY

4

194

Discussion

ผู้ป่วยรายนี้เป็นตัวอย่างผู้ป่วย simple congenital heart disease ที่มาพบแพทย์ในช่วง

อายุ 4 ปี ขณะที่มีอาการและ อาการแสดงของ PH มากจนอยู่ในช่วงก้ำกึ่งว่ายังสามารถ

ผ่าตัดปิดรูรั่ว VSD, ASD ขนาดใหญ่ได้หรือไม่ จากข้อมูล cardiac catheterization ผู้ป่วยมี

ความดันเลือดปอดสูงมาก แม้ว่าจะดูเหมือนตอบสนองต่อ pulmonary vasodilator ที่ทดสอบ

คือ 100% oxygen ได้แก่ pulmonary vascular resistance ลดลงแต่อย่างไรก็ตาม mean

pulmonary pressure และ diastolic pulmonary pressure ยังคงสูงมากเมื่อเทียบกับ

systolic pressure

Option of treatment

1. Conservative treatment เป็น unoperable case

2. pulmonary vasodilators และ reschedule cardiac catheterization ใน 6

เดือนถึง 1 ปี

3. total repair โดยเป็น high risk for operation

4. ให้การรักษา palliative treatment โดยทำ PA banding

5. VSD closure, leave ASD open เป็น flap สำหรับ decompress right to left

shunt และcontinue pulmonary vasodilators

Progression : management

1. Cardio thoracic surgery conference plan : VSD closure and leave ASD

2. Prepare NO, Ventavis® for pulmonary hypertensive crisis during

operation and post operation

3. Continue Dorner®, Lanoxin, Lasix, Aldactone, Captopril

Progression

Operation : VSD closure, partial closure ASD (21/3/09)

Findings : Large inlet VSD, large secundum ASD, huge MPA

Post procedure PAP= 50% systemic ( full support)

Sinus bradycardia alternate with complete AV block occurred in weaning

cardio pulmonary bypass, pacing wire was inserted with PA line.

Early post operative period : full ventilatory support, NO, primacor, sedation

Case Study 4: Pulmonary Hypertension in Congenital Heart Disease


195

CASE STUDY

4

PAP= 40-50% systemic, no pulmonary hypertensive crisis event was

recorded.

EKG : sinus rhythm alternate with junctional rhythm rate > 80/min

Echo : no residual VSD, no patch leakage, residual ASD 5mm, left to right flow

D/C : 10 days post operation

HM : Dorner ® (20µg) ½ tab oral bid, Enalapril(5) ¼ tab oral OD, Lasix (40)

¼ - ½ tab OD

Aldactone (25) ¼ oral bid

F/U 1 month post operative

ผู้ป่วยเดินเล่นได้ กินได้ ไม่หอบ ไม่มีบวม ไม่มี chest pain กินยาสม่ำเสมอ

Clinical and vital signs : stable, SpO2=96%

Echo : RVSP = 85 mmHg, mild TR, small right to left shunt via flap PFO

Long term management ต้องคอยตามดูเรื่อง PAP และให้ vasodilator


CASE STUDY

4

196

Page

Index

6-minute walk distance (6MWD) 31, 48, 49, 50, 54, 149, 158, 1716-minute walk test (6MWT) 31, 32, 49, 51, 55, 64, 66, 133, 139, 143, 144, 150, 151, 167, 168, 170

AACCP (American College of Chest Physician) 131, 133, 135, 150, 168ACT-064992 159, 160Active neoangiogenesis 138Activin-like kinase 1 (ALK1) 16, 59, 62, 86Adenosine 34, 82, 105Adventitia 12, 78, 112Afterload 106, 128, 139Alveolar hypoventilation disorders 3, 26, 131Alveolar hypoxia 12, 18Ambrisentan 66, 134Aminorex 4, 24Amlodipine 139, 140, 167, 168, 170, 171Amphetamines 4Aneurysm 66Angiogenesis 18Angiotensin converting enzymes inhibitors 66Anti-cardiolipin antibody 65Anti-centromere antibody 60Anticoagulant 91, 166, 167, 169, 170, 179, 189Antidepressants 4Anti-endothelial antibody 60Anti-histone 60Antinuclear antibody (ANA) 60Anti-phospholipid antibody 59, 60Anti-phospholipid syndrome 60Antiplatelet aggregation 91Anti-topoisomerase II 59, 60Aortic arch 12Apoptosis 16, 17, 18, 20, 77, 79Arginine 13, 15Arrhythmia 87, 88Arterial blood gas analysis (ABG) 30Associated with (APAH) 3, 6, 8, 25, 130Assumed oxygen consumption 102, 103Atrial arrhythmia 90Atrial natriuretic peptide (ANP) 55Atrial septal defect (ASD) 6, 36, 86, 137, 143, 187, 192, 194, 195

Page

Index

Augmentation index 107, 108, 109Autoimmune disease 28

BBack pressure 112Backward pressure wave 106Balloon Atrial Septostomy 151Behcet’s disease 61Beraprost 66, 83, 133, 134, 142, 143, 153, 167, 168, 170, 171Bidirectional cavopulmonary anastomosis (BDCPA) 138Bidirectional shunt 84, 86Bifurcation 106Biomaker 55Bioprosthetic valve replacement 123Biventricular physiology 80Bone morphogenetic protein receptor-2 (BMPR2) 5, 6, 16, 17, 59, 62, 77, 86Bosentan 66, 134, 149, 150, 158, 167, 168, 171B-type natriuretic peptide/Brain natriuretic peptide (BNP) 48, 55, 132

CCa channel 18Calcium channel blocker (CCB) 33, 53, 66, 86, 131, 133, 136, 140, 142, 152, 153, 168Cardiac index (CI) 48, 52, 53, 102, 117, 118, 132, 140Cardiac troponin 55Cardiopulmonary exercise test (CPET) 32, 49, 51, 132Cavopulmonary shunt 76, 88CD4/CD4+ T-cell 7, 60CD4+/CD8+ T-cell ratio 60CD4+CD25+ (Treg) 60Chemotherapeutic agents 4Chronic myeloproliferative disorders 3, 5, 25Chronic obstructive pulmonary disease Chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH) 3, 24, 26, 28, 29, 30, 32, 33, 35, 49, 51, 60, 63, 65, 107, 108, 131, 144, 152, 178, 179, 180, 186Cigarette smoking 4Circulating endothelial cells (CECs) 138Clubbing of fingers 27, 80, 176, 182, 192Coarctation of the aorta 80Cocaine 4Computerized tomography (CT) 29, 54, 55, 63, 65, 83

Page

Index

Congenital heart disease (CHD) 6, 8, 35, 76, 77, 79, 80-91, 128, 130, 137, 138, 141, 142, 143, 150Congenital systemic to pulmonary shunts 3, 6, 25Congenital tricuspid regurgitation 185Congestive heart failure (CHF) 168, 177, 185Connective tissue disorders / diseases (CTD) 6, 8, 128Cortriatriatum 86Cyanosis 27, 182Cyanotic heart disease 87Cyclic guanosine monophosphate (cGMP) 13, 134, 141, 148Cyclophosphamide 65, 67, 170

DDana Point 77, 112, 128, 152, 161Deceleration time 113Delayed enhancement (DCE) 54Depolarization 18, 20, 78Dexfenfluramine 4, 7, 15, 19, 24Diastole 43, 107, 113Diastolic blowing murmur 80Diastolic dysfunction 60Diastolic heart failure (DHF) 113, 114, 115Diastolic ventricular dysfunction 112, 130Differential cyanosis 80Diffused scleroderma 58Diffusion capacity of carbon monoxide (DLCO) 30, 63Diltiazem 139, 140Doppler echocardiography 36, 42, 43, 44, 113Double outlet right ventricle (DORV) 136Ductus arteriosus 12

EEchocardiography, echocardiographic (Echo) 2, 6, 27, 35, 39, 40, 48, 52, 53, 55, 58, 81, 83, 129, 139, 161, 167, 169, 171, 172, 186, 187, 189, 192, 195Eisenmenger physiology (EP) 86, 87, 90, 91Eisenmenger syndrome (ES) 6, 80, 84Electrocardiogram (EKG) 27, 35, 36, 52, 53, 81, 90, 169, 186, 195Embolic complication 87End-expiration 96

Page

Index

Endoglin 16Endothelin receptor antagonist (ERA) 66, 67, 109, 134, 136, 149, 150, 151, 152Endothelin-1 (ET-1) 14, 15, 17, 20, 59, 61, 79, 171Endothelium 12, 13, 14, 15, 17, 20, 21, 79, 112, 128Endothelium NOS (eNOS) 13Epidermal growth factor receptor inhibitor 18Epoprostenol 8, 34, 53, 54, 66, 67, 83, 105, 133, 134, 136, 137, 142, 144Estrogen therapy 4ET receptor antagonist 14Exertional syncope 139Extracellular matrix (ECM) 12

FFamilial (FPAH) 3, 5, 8, 25, 130Felodipine 140Fenfluramine 4, 7, 24FEV1/DLCO 63Fibrillin-1 SNPs 59, 62Fibroblast 12, 13, 17Fibrosis 79, 112Fick method 100, 101Focal hemosiderosis 112Fontan-like physiology 84, 88Foramen ovale 12, 81, 86Forced expiratory volume in 1 second (FEV1) 63Forward pressure wave 106Functional class, FC (NYHA/WHO) 26, 32, 35, 36, 48, 49, 55, 64, 67, 139, 140, 149, 151, 153, 159, 164, 167, 168, 170, 171Functional mitral regurgitation 123Functional regurgitation 123

GGadolinium enhancement 54Gaucher’s disease 3, 5, 130Glenn anastomosis 88Graham Steel’s murmur 80Guanylate cyclase 13

HHeart failure (HF) 90, 113, 114, 185Hematocrit 91

Page

Index

Hemitruncus 89Hemodynamic 48, 52, 53, 54, 96, 98, 99, 100, 104, 117, 118, 123, 124, 132, 133, 136, 140, 150, 152, 171, 179, 192Hemoglobin (Hb) 15, 102, 166, 184Hemolytic anemia 15Hepatojugular reflux 62Hereditary haemorrhagic telangiectasia (Osler–Weber–Rendu disease) 5High altitude 3, 26, 131Human Immunodeficiency virus/Human immune Deficiency Virus (HIV) 2, 5, 7, 16, 24, 25, 27, 35, 128, 130, 186Hydralazine 66Hyperpolarization 18Hyper-proliferative endothelial phenotype 138Hypertrophy 18, 20, 52, 79, 81, 90, 117Hyperviscosity 87, 88, 91Hypoplastic pulmonary artery 83, 84Hypoplastic pulmonary artery system 84, 89Hypoxia 12, 18, 140, 148Hypoxible inducible factors (HIF) 17, 18Hypoxic pulmonary vasoconstriction 12, 18, 139

IIdiopathic PAH like physiology 80, 84, 85, 86Idiopathic pulmonary arterial hypertension (iPAH) 3, 5, 7, 8, 16-19, 24-26, 28, 29-34, 36, 51, 58, 60-64, 67, 76, 84, 86, 90, 91, 96, 107, 108, 128, 130-133, 136, 141, 143, 144, 149, 152, 172, 181, 188, 191Iloprost 34, 66, 82, 83, 133, 136, 137, 138, 142, 143, 144, 146, 147, 148, 153Indexed flow 102, 104Inferior vena cava (IVC) 40, 41, 138, 179, 180Inflammation 12, 21Inflection point (Pi) 106, 107, 108, 109Inflection time (Ti) 107Inhaled nitric oxide (iNO) 137, 138, 140, 141, 142, 148, 149Interleukin-6 112Interstitial lung disease 3, 26, 28, 29, 58, 59, 60, 131, 187

Page

Index

Intima 12, 13, 15, 17, 112, 170Intimal fibrosis 13, 61, 112Intracardiac pressure 41Intracardiac shunt 81, 84, 86, 187Ischemia 87, 91Isometric exercise 139Isovolumic relaxation time 113

KK channel 18, 19, 20, 77

LLeft atrial pressure (LAP) 113, 116, 120Left heart disease 3, 25, 35, 58, 106, 112, 113, 124, 130Left heart failure (LHF) 113Left parasternal 27, 62, 166Left ventricular ejection fraction (LVEF) 123, 166, 178, 187left-to right intracardiac shunt Limited scleroderma 6, 58L-tryptophan 4, 7Lung biopsy 117, 119, 138Lung transplantation 133, 151Lupus anticoagulant 60, 166, 169

MMagnetic resonance imaging (MRI) 53, 54, 83, 158, 159Major aortopulmonary collateral arteries (MAPCAs) 89Mass median aerodynamic diameters (MMAD) 144, 146, 147Mean corpuscular volume (MCV) 91, 184Mean pulmonary arterial pressure (mPAP) 2, 8, 24, 40, 42, 44, 53, 54, 58, 76, 88, 96-100, 105, 118, 119, 124, 129, 137, 138, 139, 148, 149, 161, 172Mean right atrial pressure (mRAp) 40, 53, 96, 98, 99, 100Mechanical valve replacement (MVR) 116, 119, 120, 122, 123Media 12Medial hypertrophy 79, 112Membrane potential (Vm) 18, 20, 21, 79Meta-amphetamines 4Metallic commissurotome 123, 124Mitogen 12Mitogen-activated protein kinase (MAPK) 21, 79Mitral (valve) stenosis (MS) 86, 112, 116, 117, 119, 120, 121, 122, 123

Page

Index

Mitral valve 106, 116, 120, 121, 123, 124Mitral valve area (MVA) 120, 121, 122, 124Mitral valve disease 116Mixed connective tissue disease, mixed CTD, MCTD 6, 17, 58, 167, 168, 169, 170, 171Modified Borg scale 49, 50, 51Multiple-hits theory 15, 20, 21, 78Mutation 15, 16, 79Myocardial fibrosis 54Myocardial necrosis 55Myocarditis 59, 60, 185

NNatriuretic peptide 55Nebulizer 83, 143, 144, 145, 147Necrotizing arteritis 79, 112Neurovascular reflex 89New York Heart Association (NYHA) 32, 48, 64, 117, 121, 122, 141, 142, 143, 151, 179, 180Nifedipine 139Nitric oxide (NO) 13, 14, 15, 17, 18, 21, 61, 79, 83, 112, 132, 134, 136, 141, 142, 144, 148, 149, 194Nitric oxide synthase (NOS) 13Nitrogen dioxide (NO

2) 141

Nonsystolic left ventricular dysfunction 106N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) 33, 55, 63, 158

OObstructive sleep apnea 30, 31Oral contraceptives 4Overnight oxymetry 30Oxygen carrying capacity 102Oxygen consumption (peak VO

2) 32, 48, 51, 100, 101, 102, 103

Oxygen desaturation 30, 31, 137Oxygen saturation (SpO

2) 30, 31, 49, 50, 65, 96, 135, 136,

138, 138, 140, 143, 144, 147, 182, 188, 189, 192, 195

PPansystolic murmur 80, 166, 182, 185, 192Patent ductus arteriosus (PDA) 6, 36, 80, 85, 89, 137, 143, 182, 189, 194Percutaneous mechanical mitral commissurotomy (PMMC) 123, 124Peripheral cyanosis 81

Page

Index

Peripheral prunning 29Peripheral vasodilatation 140Phlebotomy 90, 91Phosphodiesterase 5 (PDE5) 13, 14, 134Phosphodiesterase-5 inhibitor (PDE5I) 134, 136, 138, 142, 151, 152, 153Physiological repair 123Piezoelectric crystal 145Platelet-derived growth factor receptor inhibitor 18Pleiotropic viral protein 7Plexiform 14, 17, 18, 79, 170Polysomnography 30, 31Portal hypertension 3, 5, 7, 25, 36, 130Pre-PAH 2Pressure gradient 41, 42, 43, 113, 122pro-brain natriuretic peptide (pro-BNP) 33Prostacyclin 14, 18, 21, 59, 61, 79, 82, 83, 133, 134, 136, 142, 143, 152, 153Prostacyclin analogue 66, 172Prostacyclin synthase 61Prostaglandin / Prostaglandins 14, 20, 66, 77Prostaglandin analogue 189Prostaglandin I

2 14

Prunning 81Pulmonary angiography (PAgram) 33, 35, 63, 179, 180Pulmonary arterial end-diastolic pressure (PAEDP) 40, 42, 43, 44Pulmonary arterial endothelium 112Pulmonary arterial pressure (PAP) 2, 27, 34, 42, 52, 53, 58, 62-67, 76, 80-82, 84-86, 88, 97, 99, 100, 106, 113, 116-121, 123, 124, 128, 129, 133, 137, 138, 139, 140, 143, 144, 147, 148, 149, 180, 193-195Pulmonary arterial pulse pressure (PAPP) 107, 108, 109Pulmonary arterial systolic pressure (PASP) 40, 42, 43, 44, 120, 122, 129Pulmonary artery 12, 21, 43, 54, 80, 88, 89, 96, 101, 106Pulmonary artery smooth muscle cell: PASMCs 20, 21, 77, 78, 79, 84, 86Pulmonary artery stiffness 107Pulmonary artery tracing 106, 107Pulmonary artery waveform 109Pulmonary artery waveform tracing 109Pulmonary blood flow (PBF/Qp) 76, 81, 82, 89, 96, 100, 101, 103, 104, 138, 147, 186

Page

Index

Pulmonary blood flow index 103Pulmonary capillary hemangiomatosis (PCH) 3, 7, 8, 25, 130Pulmonary capillary wedge pressure (PCWP) 2, 8, 24, 33, 76, 96, 97, 98, 99, 100, 105, 106, 114, 115, 117, 118, 152, 153Pulmonary circuit 107Pulmonary circulation 86, 88, 112Pulmonary embolism 3, 26, 63, 131, 179, 186Pulmonary fibrosis 6, 58, 59, 60, 63, 65Pulmonary flow index 102Pulmonary function test (PFT) 30, 35, 63, 167Pulmonary hypertension (PH) 2, 3, 6, 13, 19, 24-36, 40, 96, 105, 107, 109, 112, 114, 115, 116, 119-124, 130, 131, 134, 138, 139, 141, 143, 146, 151, 152, 158, 161, 169-171, 178, 185-189, 192, 194Pulmonary hypertension due to chronic thrombotic and/or embolic disease (CTEPH) 3, 24, 25, 26, 28, 29, 30, 33, 35, 60, 63, 65, 107, 108, 131, 144, 152, 175, 178-180, 186Pulmonary hypertension registry (PH registry) 161Pulmonary hypertensive crisis 81, 85, 86, 137, 138, 152, 194, 195Pulmonary regurgitation jet 43, 44Pulmonary thromboembolism 59Pulmonary vascular bed 106, 107, 133Pulmonary vascular resistance (PVR) 2, 7, 13, 13, 24, 52, 53, 76, 81, 82, 84, 85, 87, 88, 96-100, 103, 104, 106, 107, 109, 112, 114, 115, 117, 118, 119, 120, 124, 129, 136, 137, 140, 142, 148, 152, 164, 193Pulmonary vasculitis 59, 61, 66Pulmonary vasoreactivity test / Pulmonary vasodilator testing / Vasoreactivity test / Acute vasoreactivity testing 33, 35, 81, 82, 83, 85, 86, 88, 89, 90, 107, 109, 131, 133, 136, 137, 140, 142, 152, 170Pulmonary vein 86, 97, 112, 130Pulmonary veno-occlusive disease (PVOD) 3, 7, 8, 25, 130Pulmonary venous hypertension 84, 86, 109, 112, 113, 116, 151, 153

Page

Index

Pulmonay arterial hypertension (PAH) 2-8, 13-19, 21, 25, 27, 28, 31, 35, 36, 48, 51-53, 55, 58, 59, 60-67, 76-81, 83-87, 89-91, 96-100, 105-107, 109, 112-116, 121, 128, 129, 132, 133, 136, 138-140, 144, 149-152, 157, 159-161, 163-165, 167-172, 185, 186, 188, 189Pulmonic valve 106Pulsatile component 106Pulsatility 107PVR index 88, 89

QQp:Qs 81, 82, 96, 193

RRebound phenomenon 142, 148Receptor-operated Ca channel (ROC) 19, 20, 79Relative cross-sectional area change (CAC) 54Respiratory collapse 40, 41Rheumatoid arthritis 17, 58Right atrial pressure (RAP, RAp) 27, 40, 41, 42, 43, 48, 113, 129, 132, 139, 140, 178, 187Right atrium 40, 42, 96, 187, 188Right heart catheterization (RHC) 27, 33, 35, 40, 55, 96, 97, 98, 99, 100, 104, 106, 109, 115, 131, 161, 169, 171Right heart pressure 40Right ventricle 35, 42, 43, 96, 117, 132, 158, 187Right ventricular end diastolic pressure (RVEDP) 43, 96Right ventricular systolic pressure (RVSP) 6, 27, 35, 42, 96, 123, 143, 166, 168-172, 178, 187, 189, 192, 195

SSchistosomiasis 16Scleroderma/systemic sclerosis 6, 17, 35, 40, 58, 144, 168Screening 36, 40Selective pulmonary vasodilators / Pulmonary vasodilators 189, 194SERAPHIN 159, 160SERAPHIN-OL 160Serotonin (5-hydroxytryptamine, 5-HT) 7, 14, 15, 17, 18, 20, 21, 59, 61, 77, 78, 79, 170Shear stress 12, 77

Page

Index

Sickle cell disease 5, 22Significant systemic-to-pulmonary shunt 84Sildenafil 67, 83, 134, 142, 148, 149, 164, 167, 168, 171, 189Simplified Bernoulli equation 41Single nucleotide polymorphism (SNP) 18Single ventricle 6, 76, 89, 130, 138Sitaxsentan 66, 134Sleep disordered breathing 3, 26, 131Spiral chest tomography 63ß-thalassaemia 5Store-operated Ca channel (SOC) 19, 20, 79Subcostal view 40, 41Superior vena cava (SVC) 138Swan Ganz Catheter 101, 139, 144Systemic blood flow (Qs) 96, 101, 109Systemic blood pressure (SBP) 76, 77, 149, 150Systemic cardiac index 102Systemic circulation 86, 103, 112Systemic lupus erythematosus (SLE) 6, 17, 35, 58, 168, 170, 171Systole 42, 107, 108, 128Systolic pulmonary artery pressure: sPAP) 76, 77, 81, 83, 107, 109

TTakayasu’s arteritis 61Tetralogy of Fallot (TOF) 89Thermoditution method 101Thrombomodulin 59, 61Thrombosis 66, 78, 79, 131, 178, 179Thrombotic lesion 61Thromboxane A

2

Tidal volume 113Tissue Doppler 113TR murmur 167, 169, 186TR velocity 52Transforming growth factor-β receptor 16Transient receptor potential channel (TRPC) 19, 20, 78, 79Transposition of great arteries (TGA) 80Treprostinil 66, 136Tricuspid regurgitation (TR) 42, 52, 96, 101, 105, 117, 120, 161, 166, 169, 178, 187, 189, 192, 195Tricuspid regurgitation (TR) jet 42Tricuspid regurgitation (TR) jet velocity 27, 130

Page

Index

Tricuspid valve 2, 42, 96, 113Tricuspid valve anomaly 185Tricuspid valve regurgitation 80Tricuspid valve regurgitation velocity 81Type 1a glycogen storage disease (Von Gierke disease) 5Typtophan 14

UUnilateral PAH 84, 89Univentricular physiology 88

VValvular heart disease 3, 25, 112, 130Vascular endothelium growth factor (VEGF) 17, 18Vascular remodeling 14, 17, 20, 21Vasoconstrictor 14Vasodilators 140VEGF receptor 17Ventilation-perfusion lung scan (V/Q scan) 28, 35, 63, 169, 186Ventricular septal defect (VSD) 6, 36, 76, 85, 87, 137, 143, 185, 187, 192, 194, 195Voltage-dependent calcium channel (VDCC) 18, 78, 79Voltage-gated potassium channels (Kv) 18, 19, 20, 78, 79Volume challenge 106von Willibrand’s factor 59, 61

WWaveform 106WHO classification 3, 25, 130Wood unit 2, 24, 103, 104, 193World Health Organization (WHO) 24, 132

α-adrenergic blockers 66

กิตติกรรมประกาศ

ขอขอบคุณบริษัท พีแอล เอเชีย แปซิฟิค (ประเทศไทย) จำกัด ที่ให้การ

สนับสนุนในการประชุมและจัดทำหนังสือเล่มนี้เป็นอย่างดี