QbD in ambito formulativo: un caso pratico

QbD in ambito formulativo: un caso pratico

Francesca SperoniFrancesca Speroni

Giornata di studio Applicazione del Quality by Design (QbD) ai processi

farmaceutici

22 Aprile 2013

Giornata di studio Applicazione del Quality by Design (QbD) ai processi

farmaceutici

22 Aprile 2013

� La richiesta

� La proposta secondo l’approccio QbD– QbD per la riformulazione

– …ma la riformulazione si comporta come la precedente nel manufacturing?

– Il QbD mi aiuta nel conoscere e ottimizzare il processo.

� I risultati ottenuti

Agenda

3

� Rinnovo di una forma di dosaggio solida ad uso orale per rendere il prodotto più gradevole al gusto (taste masking).

� L’ostacolo da superare è la bassa palatabilitàdel prodotto.

� Risoluzione del problema:– inibizione degli specifici recettori con cui l’API

interagisce (riduzione dell’irritazione alla gola),

– utilizzo di eccipienti (aromi) in grado di migliorare il sapore.

La richiesta

4

IL VINCOLO: il costo del prodotto deve essere contenuto entro specifici limiti…

� Riformulazione del prodotto tramite un approccio Quality by Design (QbD): – approccio totale alla riformulazione,

– non solo safety e qualitàma anche aspetti business per potere rispettare il vincolo di costo,

– produzione della nuova formulazione e ottimizzazione del processo.

La proposta (I)

5

QTPP CQAs

Matrici di correlazione

DoE

La proposta (II)

6

QTPP del prodotto

Matrici di correlazione per screening dei potenziali eccipienti

Studi per verificare la stabilità delle riformulazioni definite

Scale-down della formulazione old

Produzione della nuova formulazione

Ottimizzazione del processo

Identificazione formulazione target

Dal TPP della formulazione old al QTPP …

7

QTPP

8

Target di prodotto Product Quality Attributes Proposed acceptance criteria

Intended use and

usage

Pain relief and treatment of

inflammationN/A N/A

Product

characteristics

Dosage form: granules for

oral solution, in single-dose

packaging

Organoleptic propertiesPowder appearance Aspect of solution

Reconstitution time (solubilization)

Drug product acceptance criteria

API: API1 e API2 N/A N/A

Dosage strength: XXX Identity - assay - content uniformity Drug product acceptance criteria

Assumption mode: dissolve

1 sachet with 50 ml tap

water at room temperature

Appearance of solution Complete, homogeneous solution

Posology: XXX N/A N/A

Maximum Daily Dose: XXX

g/dayN/A N/A

Palatability

(Taste masking efficacy: 1 sachet in 50 ml water at room temperature, 1 min stirring; Reference product: current

apricot presentation)

Taste

MAX: no bitter,

no aftertaste

MIN: slightly

bitter,

acceptable.

Better than

current.

Marketing panel test Statistical evaluation

Blend uniformity MBSD min const.

Sweeteners stability tbd related to analytical method

Pharmacokinetics

and bioequivalence*

Same PK profile as current

product*

Aspect of solutionComplete, homogeneous, clear or

opalescent solution

Reconstitution time (solubilisation) NMT 5 min at room temperature

Free API NMT 1.0%

QTPP e CQAs

9

Target di prodotto Product Quality Attributes Proposed acceptance criteria

Drug product quality criteria (release specifications)

Matching current product

where possible to maintain

efficacy & safety, and to

reduce regulatory change

Powder appearance Granulate with characteristic odour

and color

Residual moisture NMT 1.0%

Appearance of the water solutionComplete, homogeneous, clear or

opalescent solution

Reconstitution time (solubilisation) NMT 5 min in 100 ml water

pH of the reconstituted solution 8.5 – 9.5

API1 identificationAPI2 identification

Positive

API1 assayAPI2 assay

95.0-105.0% of labelled

Free API NMT 1.0%

Powder appearance Granulate with characteristic odour

and color

Residual moisture NMT 1.0%

Impurities- X1- X2Total impurities

NMT 0.5%NMT 1.0%NMT 1.5%

CQAsCQAs

� Gli attributi / obiettivi / target di progetto e prodotto hanno tenuto in considerazione altri elementi oltre quelli qualitativi.

Matrici di correlazione (I)

10

Quality Business

Knowledge (intollerances / DMF-monography)

Cost

Issues on the excipients (incoming controls) Facility of supplying (supplier nearness)

Presence of the excipient in other commercial drugs

Excipient batch size

Cleaning impact Excipient shelf-life

Excipient appearance (colour) Manufacturing yield

Excipient taste and flavour Suppliers number

Regulatory issues Contractual power on supplier

Packaging compatibility Storage/transport (inside and outside)

Compatibility with API Stock availability (used in other products)

Compatibility with others excipients Collaboration with a known supplier

….. …..

� Ogni famiglia di eccipienti è stata legata ai target /attributi in funzione dei potenziali impatti.

Matrici di correlazione (II)

11

QTPP / project targetTechnical / functionalobjectives

AttributesLimits/acceptability

rangeExcipient 1 Excipient 2 Excipient 3

Soluble granulesNo influence

excipients on the bioequivalence

pH of the solution pH > 7.4 x x x

Soluble in 100 ml water stirring for 5 minutes obtaining an homogeneous opalescent solution

Identification of highly soluble components

Solubility High solubility x x x

Soluble in 100 ml water stirring for 5 minutes obtaining an homogeneous opalescent solution

Avoid API precipitation

pH of the solution pH > 7.4 x x x

Sachets 3gExcipient

identificationFlowability High flowability x

Sachets 3gExcipient

identificationTaste Few characterizing x

Taste: no bitter and no aftertaste or slightly bitter, better than current

Identification of a sweetners system

Sweetner profileduring the time

Instant and prolonged x

CoG: current + 20%Not increase

process complexity

Bag shape3 g sachets for both

formulationsx

Matrici di correlazione (III)

12

QTPP / project targetTechnical / functional

objectivesAttributes

Limits /

acceptability

range

Excipient 1.1 Excipient 1.2 Excipient 1.3

Soluble granules

No influence

excipients on the

solubility and on the

bioequivalence

pH of the

solutionpH > 7.4 pH = 8.5 pH > 10 pH > 10

Soluble in 100 ml water

stirring for 5 minutes

(product specifications)

Identification of

quickly soluble

components

Solubility High solubility 96 g/l 215 g/l > 1000 g/l

Soluble in 100 ml water

stirring for 5 minutes

(product specifications)

Avoid API

precipitation

pH of the

solutionpH > 7.4 pH = 8.5 pH > 10 pH > 10

36 months of stabilityMaintaining physics

characteristics Flowability Podwer flowable

High

flowability

Finer than

current

excipient but

compatible with

the formulation,

verified

Fine or in pellets

but

deliquescent,

not compatible

CoG: Current + 20%Evaluation of

excipients costs

Excipients

cost

1.22 - 1.44 €/40

600 mg sachets5.45 euro/kg 1.5 euro/kg 1.40 euro/kg

Scartato

Candidato

Da approfondire

� Lo screening tramite matrici di correlazione ha permesso di identificare:– 1 formulazione target,

– 1 formulazione di back up.

� Le formulazioni sono state valutate tramite:– studi di stabilità in condizioni ICH accelerate e long-

term per 6 mesi,

– studi di supporto.

Formulazioni a confronto

13

La riformulazione

14

� La valutazione dei risultati ha permesso di confermare la formulazione target come la riformulazione ottimale.

� Nel processo produttivo in scala laboratorio la nuova formulazione si comporta come la precedente?

� Presenta le stesse criticità?

� E in ambito produttivo?

Il dubbio….

15

� La prima formulazione è stata scalata dall’impianto produttivo ad un piccolo impianto di laboratorio in modo da potere valutare la sua performance.

� La verifica della formulazione old sull’impianto di laboratorio ha permesso di identificare alcune interessanti criticità legate alla scorrevolezza della formulazione.

– La nuova formulazione potrebbe presentare lo stesso problema? Posso pensare di ottimizzare lo riformulazione in questo senso?

Scale-down formulazione old

16

� Il processo produttivo è stato mappato tramite tecnica IDEF0 ed è stato valutato tramite una risk analysis per evidenziare in maniera capillare le potenziali criticità.

� Potenziali sfide produttive:– Poiché gli aromi indentificati sono tendenzialmente poco

scorrevoli si è valutata l’opzione di aggiunta della silice nella preparazione.

– Gli API sono forniti da più supplier: si comportano tutti allo stesso modo?

– Il momento della granulazione impatta?

Ottimizzazione del processo tramite DoE

17

DOE sul processo

Blending NIR

Caratteristiche chimiche (Titolo API)

Scorrevolezza

Angolo di riposo

Densità

Combinazione di suppllier

Silice

Momento della granulazione

21

11,2

10,4

9,6

8,8

8,0

0,50,0

Hub - ShinA lbe - B iokA lbe - A jin (Bra)A lbe - A jin

11,2

10,4

9,6

8,8

8,0

GranulateMean

Silica

Salt

Main Effects Plot for FlowabilityData Means

� La silice non sembra avere un impatto statisticamente rilevante sulla scorrevolezza.

� L’ordine cronologico in cui è avvenuta la granulazione invece ha un impatto sulla scorrevolezza della miscela.

Effetto della silice

18

25,022,520,017,515,0

16

15

14

13

12

11

10

9

8

Salt flowability

Blend flowability

Scatterplot of Blend flowability vs Salt flowability

Scorrevolezza sale vs scorrevolezza miscela

19

La scorrevolezza del sale è correlata a quella

della miscela

Regressione tra tempi di scorrevolezza delle miscele e tempi di scorrevolezza dei sali.

Effetto della silice sull’angolo di riposo

20

� La presenza di silice non sembra avere un contributo definito sull’angolo di riposo.

� Le miscele prodotte con gli API di una combinazione di fornitori sembrano avere angoli di riposo più bassi.

Angolo di riposo miscela vs angolo di riposo sale

21

4544434241403938

39

38

37

36

35

34

33

32

31

Salt Angle of Repose

Blend Angle of Repose

Scatterplot of Blend Angle vs Salt Angle

Non vi è una correlazione precisa tra angolo di riposo della miscela e tra quella

del sale

Regressione tra angolo di riposo delle miscele (Y) e angolo di riposo dei sali (X)

� Lo studio DoE ha permesso di concludere che la silice non influenza significativamente la scorrevolezza e le altre proprietà fisiche della miscela.– La sua presenza nella formulazione non è quindi

necessaria consentendo un risparmio sui costi di produzione.

� Il processo di granulazione ed il fornitore invece influenzano le proprietà fisiche ed in particolare la scorrevolezza.

Conclusioni del DoE

22

� FORMULAZIONE:– Design del nuovo prodotto: lo penso e lo ottimizzo

prima su carta poi nella realtà.

– Approccio in accordo alle nuove linee guida.

– Aumento delle informazioni sulla nuova formulazione e formalizzazione delle stesse in maniera strutturata.

– Decision-making process ottimizzato e formalizzato.

– Ottimizzazione dei tempi e massimizzazione delle informazioni con la globale riduzione dei costi di riformulazione.

Benefici dell’approccio QbD (I)

23

� PROCESSO:– Incremento della conoscenza del processo e del

prodotto.

– Eliminazione della silice con contenimento dei costi del prodotto.

– Ulteriori studi sono in corso per ottimizzare il processo per il riformulato.

Benefici dell’approccio QbD (II)

24

PTM Consulting S.r.l.Tel: +39 0522 472812 - Fax: +39 0522 902237

info@ptm-consulting.it - www.ptm-consulting.it

PTM Consulting LLC7825-H Fay Avenue, Suite 200 - La Jolla, CA 92037

phone (US) +1 (858) 4565583info@ptm-consulting.com - www.ptm-consulting.com

Grazie per la vostra attenzione!