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QUANDO I LEUCOCITI SONO POCHIQUANDO I LEUCOCITI SONO POCHI
Dott. Giuseppe Robustelli
Clinica Pediatrica, A.O. San Gerardo, Monza 24 Maggio 2014
E.S. 11 anni F
CASO CLINICO
Giunge per tumefazione caviglia sx durante il gioco. Non febbre, non traumi.
Anamnesi fisiologica e patologica remota: nulla da segnalare
Anamnesi familiare: madre deceduta per LMA.
Esame obiettivo: lieve edema arto inferiore sx, articolazioni asciutte, da segnalare solo soffio sistolico non noto in precedenza, non organomegaliené linfoadenopatie.
peso = 39,5 Kg(50-75° percentile); h = 142,5 cm (50° percentile), P.A. 105/70 mmHg
Emocromo: Hb10,4 gr/dL, GB:2300/mmc (N20% L78% M2% ) PLT: 130.000/mmc
E.S. 11 anni
CASO CLINICO
Emocromo: Hb10,4 gr/dL, GB:2300/mmc N20% L78% M2% PLT: 130/mmc
giorno Hb (gr/dL) GB (/mmc) N/L/M/E/B (%) PLT (/mmc)
+1 10,4 2300 20/78/0/2/0 130.000
+2 10.8 2800 18/75/1/3/2 129.000
+10 11.2 2700 140.000
+20 10,2 2400 14/86/0/0/0 134000
emocromo+FL
Striscio
Emocromo genitori (etnia)Funzionalità epatica, renale, equilibrio glucoelettrolitico
ed esame urineIgA, IgG, IgM
Sottopopolazioni linfocitarie
Sierologie per CMV, EBV, HIV, EPATITI.
Autoanticorpi (ANA, anti-
DNA, LAC,
antifosfolipidi)
C3, C4
TSH-R
celiachia
DEB
test
HbF
Aspirato midollare con morfologico, citogenetica, FISH 7 e 8, saggi clonogenici
Rx Torace/ Ecografia addome
QUALI ACCERTAMENTI
emocromo+FL
Striscio
Emocromo genitori (etnia)
Funzionalità epatica, renale, equilibrio glucoelettrolitico ed esame urine
IgA, IgG, IgM
Sottopopolazioni linfocitarie
Sierologie per CMV, EBV, HIV, EPATITI.
Autoanticorpi (ANA, anti-DNA, LAC, antifosfolipidi)
C3, C4
TSH-R
celiachia
DEB test
HbF
Aspirato midollare con morfologico, citogenetica, FISH 7 e 8, saggi clonogenici
Rx Torace/ Ecografia addome
Accertamenti/1
-Anamnesi fisiologica, patologica e familiare
-Valutazione clinica (adenomegalie, epato-spleno, dismorfie).
-Assunzione farmaci
-Curva di crescita
Emocromo -valori di riferimento-Striscio → atipie cellulari
Funzionalità epato-renale ed eq glucoelettrolitico+es urine → danno d'organoEmocromo genitori → costituzionale benigna o etnica.
-Interessamento di + di 2 linee+/- dolori ossei � invasione midollare
-Neutropenia grave: <500/mmc
-Linfopenia (<2000/mm) + infezioni gravi precoci � suggestivo per SCID
Accertamenti/1
Emocromo genitori
familiare benigna o etnica
Arch Intern Med. 1991 Mar;151(3):501-5.Leukopenia, neutropenia, and reduced hemoglobin levels in healthy American blacksReed WW1, Diehl LF
Ann Intern Med. 2007 Apr 3;146(7):486-92.Prevalence of neutropenia in the U.S. population: age, sex, smoking status, and ethnic differences.Hsieh MM1, Everhart JE, Byrd-Holt DD, Tisdale JF, Rodgers GP.
Accertamenti/2
Sierologie per CMV EBV HIV EPATITI
→→→→ Confermare leucopenia ripetendo emocromo 1-2 mesi dopo evento infettivo.
Leucopenia PARAINFETTIVA
Accertamenti/3
Immunoglobiline IgG, IgA,IgM.
Sottopopolazioni linfocitarie.
Risposta vaccinale.
NB: Storia infettiva!
CVID:riduzione (al di sotto di 2 SD dei valori normali per l’età) di una/due classi di immunoglobuline (IgG, IgA, IgM) con tutte le seguenticaratteristiche:- esordio dei sintomi oltre i due anni di età;- isoemoagglutinine assenti- scarsa risposta vaccinale- esclusione di altre cause di ipogammaglobulinemia
IMMUNODEFICIENZE
Accertamenti/4
Autoanticorpi
(ANA, anti-DNA, LAC, antifosfolipidi)
C3, C4
TSH-R
Celiachia
AUTOIMMUNITA'
Accertamenti/5
Rx torace
Ecografia addominale
Sospetta forma tumoraleSequestro splenicoALPS
SINDROME LINFOPROLIFERATIVA AUTOIMMUNE geneticamente determinata
-Linfoproliferazione (linfoadenopatia e/o splenomegalia) cronica (>6 mesi) non maligna, non infettiva.
-Elevati livelli T CD3+/αβ+/CD4-/CD8-
-Difetto funzionale di apoptosi dei linfociti
Accertamenti/6
DEB test → Anemia di FanconiHbF → MDS
Aspirato midollare con esame morfologico, citogenetica, FISH 7 e 8 --> invasione midollare/MDS
Quando fare analisi aspirato midollare?Completamento diagnostico.
Sospetto invasione midollare.
Sospetto MDS: macrocitosi, HbF , leuco-piastrinopenia.
Follow-up
-Emocromo+FL, Striscio SP, Emocromo genitori (etnia)
-Funzionalità epatica, renale, equilibrio glucoelettrolitico ed esame urine
-IgA, IgG, IgM, Sottopopolazioni linfocitarie
-Sierologie per CMV, EBV, HIV, EPATITI.
-Autoanticorpi (ANA, anti-DNA, LAC, antifosfolipidi), C3, C4, TSH-R, celiachia
-DEB test
-HbF
-Aspirato midollare
-Rx Torace/ Ecografia addome
-ogni 4-6 mesi emocromo.
-Ogni 12 mesi HbF, screening autoimmunità.
-Ogni 18-24 mesi BM di controllo.
Indicazioni genitori
E.S. 11 anni
CASO CLINICO
giorno Hb (gr/dL) GB (/mmc) N/L/M/E/B (%) PLT (/mmc)
+1 10,4 2300 20/78/0/2/0 130.000
+2 10.8 2800 18/75/1/3/2 129.000
+10 11.2 2700 140.000
+20 10,2 2400 14/86/0/0/0 134000
E.S. 11 anni
CASO CLINICO
-Striscio periferico: non evidenti atipie cellulari.
-Profilo glucoelettrolitico, funzionalità renale ed epatica completa nella norma, screening trombofilico, ecodoppler AAII→ ndp.
-Emocromo padre → Hb13,7 gr/dL, GB:5500/mmc PLT: 158000/mmc.
-Indagini “infettive” : VES, PCR , sierologie CMV, TOXO, EBV, HBV, HCV → neg
- Screening autoimmunitario: ANA, anti-DNA, LAC, C3, C4, TSH, Celiachia → neg
- Sottopopolazioni linfocitarie, immunoglobuline → nella norma
E.S. 11 anni
CASO CLINICO
Accertamenti strumentali:
Ecografia addome ed rx torace: neg
Ecocardio: ndp
Eco-doppler arti inferiori: neg
E.S. 11 anni
CASO CLINICO
g+2:ASPIRATO MIDOLLARE
Poco cellulato.
Iperplasia della serie eritroide, discrete note di diseritropoiesi.
Serie mieloide discretamente rappresentata nei diversi stadi maturativi.
Megacariociti piuttosto numerosi con figure di campeggiamento presenti.
Aumento della quota istiocito-macrofagica.
Assenza di elementi atipici.
E.S. 11 anniCASO CLINICO
giorni Hb(gr/dL)
GB(/mmc)
N/L/M/E/B (%)
PLT(/mmc)
MCV (fL)
HbF(%)
+1 10,4 2300 20/78/0/2/0 130.000 82
+2 10.8 2800 18/75/1/3/2 129.000 84 10,8
+10 11.2 2700 140.000
+20 10,2 2400 14/86/0/0/0 134000 90 11
E.S. 11 anni
CASO CLINICO
g+20:ASPIRATO MIDOLLARE
Midollo ricco in cellule
eritropoiesi prevalentemente orientata in senso eritroide con evidenti note di diseritropoiesi.
Serie mielodi ipoplasica con significativo aumento della quota eosinofila.
Megacariociti presenti numerosi con aspetti marcati di displasia.
Blasti <5%.
Citogenetica, FISH cr 7 e 8 → monosomia del Cr 7
BOM
MIELODISPLASIA COME DA CITOPENIA REFRATTARIAin MONOSOMIA Cr 7
SINDROMI MIELODISPLASTICHE
Gruppo eterogeneo di patologie ematologiche clonali che coinvolgono la cellula staminale emopoietica caratterizzate da:
-ematopoiesi inefficace.
-citopenia periferica.
-variabile trasformazione displastica midollare (almeno 1 linea cellulare).
-aumentato rischio di evoluzione in LMA
SMD PEDIATRICHE
CITOPENIA REFRATTARIA:Blasti nel sangue periferico <2% Blasti nel sangue midollare <5%
SOTTOTIPO PIU’ FREQUENTE:60%
ANEMIA REFRATTARIA CON ECCESSO DI BLASTI:
Blasti nel sangue periferico 2-19%Blasti nel sangue midollare 5-19%
ANEMIA REFRATTARIA CON ECCESSO DI BLASTI IN
TRASFORMAZIONE (AREB-T):Blasti nel sangue periferico e midollare 20-29%
Classificazione di circa il 99% dei pazienti pediatrici
SMD PEDIATRICHEepidemiologia
Molto probabilmente sottostimata la reale incidenza in etàpediatrica.
1,8-4 casi/1.000.000/anno (età adultà: 20-40 casi/1.000.000/anno)
Età media all’esordio: 6-8 aa, M=F
Rappresentano il 4% delle condizioni ematologiche maligne dell’età pediatrica.
SMD PEDIATRICHEeziologia
FORME PRIMITIVE/DE NOVO
FORME SECONDARIE
Insufficienze midollari costituzionali
Alterazioni cromosomiche/genetiche
Radio-chemioterapia (TR-MDS)
Forme familiari Causa genetica spesso oscuraAlmeno un parente di primo grado affetto Nessuna evidenza di insuff. midollareFrequente associazione con monosomia 7
SMD PEDIATRICHEeziologia
SMD PEDIATRICHE
I pazienti con insufficienza midollare presentano un rischio particolarmente elevato di sviluppare MDS/LMA:
A. di Fanconi: alto rischio (circa il 50% prima dei 40 aa)
Neutropenia congenita severa: 15% (in particolare nei poorresponder al GCS-F)
Swachman-Diamond syndrome: 30% (associazione con anomalie del crom 7)
Anemia aplastica acquisita: 10-15% dei casi non sottoposti a TMO
La stretta relazione esistente tra TMD/SMD e LMA nei soggetti con Sdr di Down ha portato alla creazione di una specifica categoria classificativa all’interno del sistema WHO 2008 “LEUCEMIA MIELOIDE ASSOCIATA ALLA SINDROME DI DOWN”
SMD PEDIATRICHEfisiopatologia
Mutazioni precoci a carico di un progenitore comune a mielopoiesi,eritropoiesi e megacariocitopoiesi
Aumento dell’apoptosi con sviluppo di displasia (MDS)
Successivi difetti coinvolgenti i segnali proliferativi ed antiapoptotici causano espansione clonale di cellule aberranti (LMA)
Molto meno rilevante sembra essere il ruolo patogenetico delle anomalie genetiche riscontrate nell’adulto (DNMT3A, TET2, IDH, ASXL1).
SMD PEDIATRICHEfisiopatologia
Mutazioni precoci a carico di un progenitore comune a mielopoiesi,eritropoiesi e megacariocitopoiesi
Aumento dell’apoptosi con sviluppo di displasia (MDS)
Successivi difetti coinvolgenti i segnali proliferativi ed antiapoptotici causano espansione clonale di cellule aberranti (LMA)
Molto meno rilevante sembra essere il ruolo patogenetico delle anomalie genetiche riscontrate nell’adulto (DNMT3A, TET2, IDH, ASXL1).
SMD PEDIATRICHEdiagnosi
Campanelli di allarme:
Presenza di piastrinopenia/leuco-neutropenia/anemia persistenti
Astenia,Febbre,Infezioni,Sanguinamenti,
epatosplenomegalia
Sangue Periferico: citopenia, macrocitosi ed aumento HbF. Allo striscio granulociti iposegmentati e con ridotte granulazioni.
DIAGNOSI: SM
Aspirato midollare elemento diagnostico insufficiente.
Fondamentale la valutazione bioptica midollare.
CELLULARITA’ (C) Normocell
Ipercell
IPOCELLULARI (forma basso grado)
CONTEGGIO
BLASTI (M)
<30%
DISPLASIA (D)
ERITROIDE
Megaloblasti, cellule multinucleate,
frammentazione nucleare, > cell immature
MEGACARIOCITICA
Micromegacariociti, nuclei abnormi,
anomala lobulazione nucleare
MIELOIDE
Maturazione granulocitaria marcatamente
ridotta con anomalie nucleari ed elementi
giganti, aumento monociti midollari.
•Per definire displastica una linea cellulare è necessario che la quota di cellule con alterazioni morfologiche displastiche sia ≥ 10%
SMD PEDIATRICHEdiagnosi
•Leucopenia periferica•Displasia multilineare•Anomalie citogenetiche di numero•% di blasti
SMD
Nei pz con anomalie citogenetiche non dirimenti e blasti midollari tra il 20-30% è indicata ripetizione di BOM a distanza di 2-4 settimane
SINDROMI MIELODISPLASTICHE
RCC
AREB
AREB-
T
LMA
SP: <2%SM: <5%
SP: 2-19%SM: 5-19 %
SP: 20-29%SM: 20-29%
SP: >30%SM: >30%
MDS
t(8;21)t(15;17)t(9;11)inv(16)
F I N E
...grazie
Cantú Rajnoldi, et at. Ann Hematol 2005.
Dysgranulopoiesis
Dyserythropoiesis
Dysmegakaryopoiesis
NormalSegmented Neutrophil
Pseudo-Pelger-Huet Anomaly
Macrocytosis ChromatinClumping
Hypo-, Agranulationof Cytoplasm
Asynchr. Maturation
Nucleus - Cytoplasm
Normal
Erythroblast
Nuclear Bridging NuclearLobulation
MultipleNuclei
Cytoplasmic Granules
Macrocytic / Megalo-
blastic Changes
NormalMegakaryocyte
Separated SingleNuclei
Mikromega-karyocyte
Small binucleatedMegakaryocyte
Rund, non-lobulated
Megakaryocyte
Morphologic dysplasia in MDS
SMD PEDIATRICHEcitogenetica
Presenti nel 30-50% delle SMD pediatriche.
Rispetto ai pz con LMA più frequenti le anomalie di numero:
-Monosomia del cromosoma 7 (30%)�alterazione citogenetica più frequente nelle SMD secondarie
-Trisomia del cromosoma 8 (spesso clinicamente silente)
-Trisomia del cromosoma 21 (costituzionale/acquisita/mosaico)
N.B. in presenza di t(8;21), t(15;17), inv(16)�diagnosi di LMA indipendentemente dalla quota blastica
ANOMALIE CITOGENETICHE
La presenza di cariotipi complessi (con ≥3 anomalie cromosomiche di cui almeno una strutturale) si associa ad una prognosi peggiore.
Rare nell’età pediatrica le alterazioni citogenetiche tipiche dell’adulto (-Y, 20q-, 5q-)
N.B. in presenza di t(8;21), t(15;17), inv(16)����diagnosi di LMA indipendentemente dalla quota blastica