Que nos dice la evidencia? Rodolfo E. Quirós, MD, MSc, MBA, PhD

Coordinador General quiros.re@gmail.com

Dado que la combinación de antibióticos no nos permite suponer que sea de utilidad para cualquier tipo infección, esta estrategia debe reservarse en situaciones particulares donde la monoterapia no logre resultados óptimos

Su aplicación requiere no sólo la identificación del organismo infeccioso, sino también pruebas de laboratorio cuidadosas que puedan predecir la utilidad diversas combinaciones

Stephend Elek. “Principles and problems of combined antibiotic therapy”. St. George's Hospital Medical School. Julio 1956, pp325-327

2

Razones de tratamiento combinado Ampliar espectro en tratamiento empírico Sinergismo Disminuir riesgo de desarrollo de resistencia

Desventajas del tratamiento combinado Mayor riesgo de toxicidad Potenciales interacciones medicamentosas Incremento de costos Posibilidad de sobreinfección por:

oMicroorganismos MDR; XDR oClostridium difficile oHongos

3

El uso de tratamiento combinado resulta de utilidad en ciertos contextos clínicos, incluyendo el uso empírico en paciente de críticos con presunción de infección por patógenos resistentes lo que permite ampliar la posibilidad de cobertura y el adecuado tratamiento empírico inicial (A-II)

Su utilidad para prevenir la emergencia de resistencia parece teórica y no ha sido confirmada por estudios clínicos (C-II)

4

Combinaciones redundantes para 23 tipos de asociaciones en el 78% de los centros participantes (394/505) representando un total de 32.507 casos

Mayor frecuencia para 3 regímenes antianaerobios en 22.701 (70%) de los casos

Combinación más involucrada: metronidazol + piperacilina/tazobactam en 17.326 casos (53%)

Exceso de días de tratamiento redundantes: 148.589 días

Costo: >USD 12.000.000

5

Am J Health-Syst Pharm. 2011; 68: 119-24

La mortalidad en infecciones graves por bacterias Gram-negativas continúa siendo elevada (20% – 60%) debido a distintos factores: Paciente: Severidad de la enfermedad de base y co-morbilidades Microorganismo: Factores de virulencia Terapéutico: Esquemas empíricos inapropiados, retraso en el inicio del tratamiento

Comparación de terapia combinada vs monoterapia: •Efecto sinérgico : Sinergia Impacto clínico Beta-lactámico + AAG: Si Shock en neutropénicos Beta-lactámico + Fluoroquinolonas Sólo P. aeruginosa No concluyente

•Ampliación del espectro antimicrobiano: Incrementos sostenido de los niveles de resistencia: Enterobacterias productoras de BLEE; P. aeruginosa R: fluoroquinolonas y cefalosporinas de 3 y 4G. Piperacilina-Tazobactam + fluoroquinolonas ampliación del espectro en 1%-2%

•Prevención del desarrollo de resistencia: No hay evidencia que el tratamiento combinado en infecciones por bacterias Gran negativas disminuya el desarrollo de resistencia con respecto a monoterapia

6

AAC; 2010, 54 (5): 1742–1748

Objetivo: Evaluar el beneficio de la terapia empírica combinada (al menos dos ATB) en relación a monoterapia para el tratamiento de pacientes con shock séptico

Diseño: Estudio de cohorte restrospectivo

Unidad: UCIs de un centro asistencial universitario

Pacientes: 760 casos con shock séptico con cultivos positivos a bacilos Gram–

Grupos: Esquemas combinados: betalactámico + aminoglucósidos ó fluoroquinolonas ó macrólidos/clindamicina

Mediciones: Mortalidad hospitalaria; tasa de terapia inicial inapropiada; tasa de resistencia a la monoterapia y al tratamiento combinado estratificadas por:

Sepsis de adquisición en la comunidad

Sepsis asociada al cuidado de la salud de comienzo en la comunidad

Sepsis asociada al cuidado de la salud de comienzo hospitalario

7

AAC; 2010, 54 (5): 1742–1748

4,2

0

9,78,9

4,5

14,1

23,6

15,8

26,3

0

5

10

15

20

25

30

Cefepime Imipenem orMeropenem

Piperacillin-tazobactam

Resis

tance (%

)

Community-Acquired HCA-Community HCA-Hospital

23,6

15,8

26,3

19,6

11,2

1815,5

8,8

12,9

0

5

10

15

20

25

30

Cefepime Imipenem or

Meropenem

Piperacillin-

tazobactam

Resi

stance

(%

)

Alone Plus Ciprofloxacin Plus Gentamicin

8

AAC; 2010, 54 (5): 1742–1748

Combinado vs monoterapia:

22,2% vs 36,0%; p<0,001)

9

Crit Care Med 2010; 38 (9): 1–12

Objetivo: Evaluar el beneficio de la terapia precoz combinada (al menos dos ATB) en relación a monoterapia para el tratamiento de pacientes con shock séptico

Diseño: Estudio de cohorte restrospectivo apareado

Unidad: UCIs de 28 centros académicos y comunitarios de 3 países entre 1996-2006

Pacientes: 4662 casos con shock séptico con cultivos positivos

Grupos: Esquemas combinados: betalactámico + aminoglucósidos ó fluoroquinolonas ó macrólidos/clindamicina

Mediciones:

Mortalidad a los 28 días; mortalidad en UCI; mortalidad hospitalaria

Tiempo de ventilación mecánica

Tiempo de uso de drogas vasoactivas

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Crit Care Med 2010; 38 (9): 1–12 Monoterapia: 36,3% (444/1223)

Terapia combinada: 29,0% (355/1223)

Hazard ratio, 0,77 (IC95% 0,67– 0,88)

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Risk Groups Monotherapy

mortality (%)

Combination

Therapy Mortality (%)

Odds Ratio

(95% CI)

Monotherapy mortality <15% 125/1417 (8.8) 182/1363 (13.4) 1.53 (1.16 – 2.03)

Monotherapy mortality 15-25% 386/2123 (18.2) 247/1309 (18.9) 1.05 (0.81 – 1.34)

Monotherapy mortality >25% 414/1013 (40.9) 404/1279 (31.6) 0.54 (0.45 – 0.66)

Overall 925/4553 (20.3) 833/3951 (21.1) 0.86 (0.71 – 1.03)

Odds Ratio of Death 0.001 0.01 0.1 1 10 100

Metanálisis con 50 estudios Monoterapia: beta-lactámico o fluoroquinolonas Terapia combinada (beta-lactámico + aminoglucósido ó

fluoroquinolona ó macrólido)

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Risk Groups Monotherapy

mortality (%)

Combination

Therapy Mortality (%)

Odds Ratio

(95% CI)

Non-shock 86/680 (12.6) 96/666 (14.4) 1.06 (0.73 – 1.52)

Shock 96/188 (51.1) 177/422 (41.9) 0.56 (0.39 – 0.83)

Non-critically ill 23/313 (7.3) 35/339 (10.3) 1.10 (0.46 – 2.60)

Critically ill 32/164 (50.0) 34/128 (28.6) 0.33 (0.15 – 0.74)

Non-shock/Non critically ill 109/993 (11.0) 131/1005 (13.0) 1.06 (0.76 – 1.47)

Shock/critically ill 128/252 (50.1) 211/550 (38.4) 0.51 (0.36 – 0.72)

Overall 925/4553 (20.3) 833/3951 (21.1) 0.76 (0.57 – 1.02)

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Cochrane Database. 2013, Issue 6. Art. No.: CD003038 Background Continued controversy surrounds the optimal empirical treatment for febrile neutropenia. New broad-spectrum beta-lactams have been introduced as single treatment, and classically, a combination of a beta-lactam with an aminoglycoside has been used.

Objectives To compare beta-lactam monotherapy versus beta-lactam-aminoglycoside combination therapy for cancer patients with fever and neutropenia.

Main results Seventy-one trials published between 1983 and 2012 were included. All cause mortality was lower with monotherapy (RR 0.87, 95% CI 0.75 to 1.02, without statistical significance). Results were similar for trials comparing the same beta-lactam in both trial arms (11 trials, 1718 episodes; RR 0.74, 95% CI 0.53 to 1.06) and for trials comparing different beta-lactams usually a broad-spectrum betalactam compared with a narrower-spectrum beta-lactam combined with an aminoglycoside (33 trials, 5468 episodes; RR 0.91, 95%CI 0.77 to 1.09). Infection related mortality was significantly lower with monotherapy (RR 0.80, 95% CI 0.64 to 0.99). Treatment failure was significantly more frequent with monotherapy in trials comparing the same beta-lactam (16 trials, 2833 episodes; RR 1.11, 95%CI 1.02 to 1.20), and was significantly more frequent with combination therapy in trials comparing different beta-lactams (55 trials, 7736 episodes; RR 0.92, 95% CI 0.88 to 0.97). Bacterial super-infections occurred with equal frequency, and fungal super-infections were more common with combination therapy. Adverse events were more frequent with combination therapy (numbers needed to harm 4; 95% CI 4 to 5). Specifically, the difference with regard to nephrotoxicity was highly significant. Adequate trial methods were associated with a larger effect estimate for mortality and smaller effect estimates for failure. Nearly all trials were open-label. No correlation was noted between mortality and failure rates and these trials.

Authors’ conclusions Beta-lactam monotherapy is advantageous compared with beta-lactam-aminoglycoside combination therapy with regard to survival, adverse events and fungal super-infections. Treatment failure should not be regarded as the primary outcome in open-label trials, as it reflects mainly treatment modifications.

Objetivo: Comparar el impacto de la monoterapia con betalctámicos vs el tratamiento combinado con betalactámicos+aminoglucósidos en pacientes neutropénicos febriles

Diseño: Meta-análisis

Resultados: Mortalidad por todas las causas: RR 0,87 (IC95% 0,75 – 1,02)

Estudios con el mismo betalacámico en ambas ramas: RR 0,74 (IC95% 0,53 – 1,06)

Estudios con distinto betalacámico en ambas ramas: RR 0,91 (IC95% 0,77 – 1,09)

Fallos terapéuticos más frecuentes en monoterapia: RR 1,11 (IC95% 1,02 – 1,20)

14

International Journal of Antimicrobial Agents 2013; 41: 301–310

15

International Journal of Antimicrobial Agents 2013; 42: 492–496

Terapia combinada Monoterapia

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PATÓGENO ESQUEMA TERAPÉUTICO RECOMENDACIÓN EVIDENCIA

SAMR 1-2 Vancomicina • Meningitis post-quirúrgica, Osteomielitis, Bacteriemia,

NAVM

• CIM vancomicina <1,5 mcg/mL

• Adecuada respuesta clínica

A-I

Linezolid • Meningitis post-quirúrgica, Osteomielitis, Bacteriemia, NAVM

Tigeciclina • Infección de piel y partes blandas, IIAB Daptomicina + cefazolina • Bacteriemia que no responde a Vancomicina

• Endocarditis derecha e izquierda (altas dosis) Ceftarolina • Infección de piel y partes blandas, Neumonía Vancomicina + rifampicina • Tratamiento de endocarditis válvula protésica Recomendación

de expertos (B-III) • Meningitis, absceso epidural, empiema subdural y trombosis séptica del seno cavernoso

Vancomicina + gentamicina • Tratamiento de endocarditis válvula protésica Condiciones para sustituir vancomicina

• CIM vancomicina ≥1,5 mcg/mL

• Niveles plasmáticos < 10 mcg/mL

• Fallo terapéutico:

Falla en aclarar bacteriemia luego de 7 días a

pesar de lograr vancocinemia 15-20 mcg/mL

Descompensación clínica luego de 3-4 días

A-III

EVR 3 Daptomicina (altas dosis) + ampicilina

• Tratamiento de endocarditis Recomendado

Linezolid 1. Stan Deresinski . Vancomycin in Combination with Other Antibiotics for the Treatment of Serious Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Infections: CID 2009; 49: 1072–9 2. Liu C, et al. Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Infections in Adults and Children. CID 2011: 1–38 3. Sierra-Hoffman, M. et al. Combination Therapy with Ampicillin and Daptomycin for treatment of Enterococcus faecalis Endocarditis. Antimicrob. Agents Chemother. November 2012; 56: 60-64

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Objetivo: Determinar el impacto del tratamiento combinado en la mortalidad de los pacientes con bacteriemia por KPC

Diseño: Estudio de cohorte retrospectivo

Unidades: 3 hospitales académicos de Italia

Pacientes: 125 pacientes con bacteriemia por KPC

Mediciones: Luego de ajustar por distintos confundidores se analizó la tasa de mortalidad a los 30 días

Resultados:

Mortalidad global: 41,6%

Mortalidad monoterapia vs terapia combinada: 54,3% vs 34,1% (p=0,02)

Variables asociadas a mortalidad en el análisis multivariado: • Shock séptico: OR 7,17 (IC95% 1,65–31,03)

• Terapia inicial inapropiada: OR 4,17 (IC95% 1,61–10,76)

• APACHE III: OR 1,04 (IC95% 1,02–1,07)

Combinación con menos mortalidad: • Colistina+Tigeciclina+Meropenem: OR 0,11 (IC95% 0,02–0,69)

CID 2012; 55(7): 943–50

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CID 2013; 56(5): 697–700

La inclusión de carbapenémicos a estos esquemas es controversial por los siguientes motivos:

CIM actual a carbapenémicos >32 mg/L

Existen datos limitados sobre la sinergia de los carbapenémicos con algunos antimicrobianos (colistin, gentamicina)

La adición de estos agentes aumenta la presión de selección tanto a nivel individual como a nivel hospitalario

Pacientes sin comorbilidades

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Control

Ertapenem Doripenem

Ertapenem + Doripenem

20

Esquema de salvataje para pacientes con KPC-PDR (Bulik and Nicolau):

Ertapenem 1g EV c/24 hs

Meropenem 2g EV c/8 hs (1 hora después

de la administración del ertapenem) en

infusión prolongada de 3-4 hs

21

Carbapenem

+

Colistin

+

Sulbactam

Aislamientos de 9 pacientes con IR a repetición debido a

Acinetobacter baumannii (AB). Las cepas de AB fueron

recolectadas antes y después del tratamiento con

Doripenem + colistín (parenteral) y colistin nebulizado

Control

Carbapenem

Sulbactam

Carb+Sul

Colistin

Col+Sul

Carb+Col

Carb+Col+Sul

AAC 2014; 58 (2): 1195–1199

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PATÓGENO ESQUEMA TERAPÉUTICO RECOMENDACIÓN EVIDENCIA

BLEE1-2 Ertapenem

ITU Infección intra-abdominal Infección piel-partes blandas con

adecuado control del foco y conocimiento de la CIM

Recomendado

Meropenem Infecciones graves o tratamiento empírico donde se sospecha BLEE

Alternativas Clásicas: TMS Ciprofloxacina Nitrofurantoína (solo en ITU si es sensible) Nuevas Alternativas (50-60% del tiempo >CIM): Cefepime 2 g c/8 hs 95% con una CIM de 4 mg/L 70% con una CIM de 8 mg/L.

Cefepime 2 g c/12 hs 50% con una CIM de 4 mg/L.

Piperacilina/Tazobactam 3,375 g c/8 hs infundida en 4 horas: 100% con una CIM ≤16 mg/L 40% con una CIM de 32 mg/L

1. Antibiotic Guidelines 2014-2015. Treatment Recommendations For Adult Inpatients. www.insidehopkinsmedicine.0rg/amp 2. Escobar, Manuel. Non-Carbapenem Therapy for Bacteremia Caused by Extended-Spectrum β-Lactamase-Producing

Enterobacteriaceae: When Can We Afford to Bench the Big Three?. University of textas. Octubre 2013

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PATÓGENO ESQUEMA TERAPÉUTICO RECOMENDACIÓN EVIDENCIA

Enterobacterias R a carbapenem (KPC)1-2

CIM para carbapenemes según CLSI: CIM MER/IMI ≤1 ó ERT ≤0.5 Carbapenem + segunda droga activa

(tigeciclina/amikacina/colistin/fosofomicina) CIM ≥4 Meropenem en infusión prolongada + 2 drogas activas

(tigeciclina/amikacina/colistin/fosofomicina) CIM ≥16: Combinación Ertapenem + Meropenem + drogas activas

Tratamiento de infecciones graves

Recomendado

BGNNF MDR 3 Pseudomonas aeruginosa (CIM carbapenemes ≤4): Carbapenem antipseudomónico ± aminoglucósido Carbapenem antipseudomónico ± colistin

Acinetobacter baumanni (CIM carbapenemes ≤4): Carbapenem ± aminoglucósido Carbapenem ± colistin AMS si es sensible ± aminoglucósido Tigeciclina

1. Tumbarello M et al. Predictors of mortality in bloodstream infections caused by Klebsiella pneumoniae carbapenemase-producing: Importance of combination therapy. Clin Infect Dis 2012, 55(7):943–950

2. Falagas, M. et al. Antibiotic Treatment of Infections due to Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae: Systematic Evaluation of the Available Evidence. Antimicrob. Agents Chemother. February 2014 58:2 654-663

3. Antibiotic Guidelines 2014-2015. Treatment Recommendations For Adult Inpatients. www.insidehopkinsmedicine.0rg/amp

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