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Quimioterapia: uma década de conquistas no tratamento do câncer de mama David MilesMount Vernon Cancer Centre, Londres, UK
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Evolução da quimioterapia de 1ª linha no câncer de mama metastático (CMM)
CMF, Antraciclinas
1970s
Taxanos
1980s 1990s
Vinorelbina, gencitabina
Capecitabina
2000s
± Trastuzumabe
Combinações Antraciclina-taxano Antraciclines Lipossomais
± Bevacizumabe
Eribulina
2010s
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Taxas de óbito (% / ano: taxa total em mulheres sem recorrência) e análise log rank
10
0 5 10
50
0
40
30
20% ±
SE
Ganho de 10 anos 4,3% (SE 1.0)
Log rank 2P<0,00001
Anos
Controle36,4%
CMF32,2%
20,5
17,8
Taxanos > Antraciclinas > CMF > sem quimioterapia
Peto, et al. SABCS 2007 (abst P1)
Melhores resultados no câncer de mama: meta-análise EBCTCG 2005–2006, mortalidade no câncer de mama
5 100
Ganho de 10 anos 4,3% (SE 1,0)
Log rank 2P<0,00003
Anos
CMF31,3%
Antra27,0%
19,9
16,5
0 5 10
Antra31,0%
Taxano25,9%
Ganho de 10 anos 5,1% (SE 1,6)
Log rank 2P<0,00001
15,3
12,8
Anos
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Perfil de caso de paciente 1● Mulher de 63 anos, apresentou-se originalmente com câncer de
mama estágio IIB, receptor de hormônio positivo, HER2-negativo– tumor de 2,4cm– 3/15 nódulos linfáticos positivos
● Tratamento adjuvante– FEC x3 docetaxel x3– Inicialmente inibidor não esteroide da aromatase
● 14 meses após o diagnóstico– metástase óssea e metástase pulmonar solitária
FEC = 5-fluoruracila + epirrubicina + ciclofosfamida
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Quimioterapia recomendada pelo National Comprehensive Cancer Network (NCCN) para CMM
C = ciclofosfamida; A = doxorrubicina; F = 5-FU; T = docetaxel ou paclitaxelE = epirrubicina; M = metotrexato; X = capecitabina; G = gemcitabina Adaptado de NCCN Clinical Practice Guidelines, V.1.2010
Agentes únicos preferidos•Doxorrubicina• Epirrubicina•Doxorrubicina Lipossomal•Paclitaxel•Docetaxel•Nab-paclitaxel•Capecitabina•Gencitabina•Vinorelbina
Combinações preferidas• CAF/FAC AT• FEC CMF• AC XT• EC GT
Lista de agentes preferidos para CMM HER2-positivo : trastuzumabe com• Paclitaxel ± carboplatina• Docetaxel• Vinorelbina• Capecitabina
Agentes preferidos para CMM HER2-positivo após trastuzumabe • Lapatinibe + capecitabina• Trastuzumabe + agentes de 1ª linha• Trastuzumabe + capecitabina• Trastuzumabe + lapatinibe
Agentes preferidos com bevacizumabe • Paclitaxel
Outras combinações• Ixabepilona + capecitabina
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Re-exposição a antraciclinas lipossomais ou taxanos no CMM pré-tratado com antraciclina/taxano
1Al-Batran, et al. Br J Cancer 2006; 2Keller, et al. J Clin Oncol 2004; 3Martin, et al. Clin Breast Cancer 20044Del Barco, et al. Breast Cancer Res Treat 2009; 5Trudeau, et al. J Clin Oncol 2009
6Blum, et al. Clin Breast Cancer 2007; 7Seidman, et al. J Clin Oncol 1996; 8Perez, et al. J Clin Oncol 20019Valero, et al. J Clin Oncol 1998; 10Thomas, et al. J Clin Oncol 2007
1Al-Batran, et al. Br J Cancer 2006; 2Keller, et al. J Clin Oncol 2004; 3Martin, et al. Clin Breast Cancer 20044Del Barco, et al. Breast Cancer Res Treat 2009; 5Trudeau, et al. J Clin Oncol 2009
6Blum, et al. Clin Breast Cancer 2007; 7Seidman, et al. J Clin Oncol 1996; 8Perez, et al. J Clin Oncol 20019Valero, et al. J Clin Oncol 1998; 10Thomas, et al. J Clin Oncol 2007
Agente Contexto nTRG,
%Medi. TPP,
mesesMediana SG,
meses
PLD (antraciclina-pré-tratado)1 2ª linha ou maior 79 24 3,6 12,3
PLD (refratário a taxanos)2 2ª/3ª linha 150 10 2,9* 11,0
PLD + vinorelbina3 60% 2ª linha 34 35 7,0 13,0
PLD + gencitabina4 1ª linha CMM(36% antraciclina adjuvante) 53 51 NR NR
PLD + ciclofosfamida5 1ª linha CMM(100% antraciclina adjuvante)
63 38 12,2 16,5
†Ixabepilona + capecitabina10 92% 2ª linha ou mais 369 35 5,8* Não atingiu
Nab-paclitaxel6 4ª linha 181 15 3.5* 9.2
Paclitaxel (96-hr infusão)7 2ª /3ª linha 26 27 NR NR
Paclitaxel (80mg/m2/sem)8 69% 2ª /3ª linha 176 17 3,7 12,6
Docetaxel9 2ª/3ª linha 44 18 3,0 10,5
*Sobrevida livre de progressão (SLP)†Combinação de taxano PLD = doxorrubicina lipossomal peguiladaNR = não relatado
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Dados com monoterapia gencitabina ou vinorelbina no CMM pré-tratado
Agente Contexto nTRG,
%Mediana TPP,
mesesMediana SG,
meses
Gencitabina (1.200mg/m2)1 2ª linha ou mais 47 29,0 NR NR
Gencitabina (1.200mg/m2)2 2ª linha ou mais 23 0 1,9 7,8
Gencitabina (1.250mg/m2)3 82% 2ª linha ou mais 62 8,1 3,0 17,8
Gencitabina (800mg/m2)4 3ª linha ou mais 18 17,0 NR NR
Vinorelbina (25mg/m2)5 2ª linha ou mais 26 20,8 3,7 10,4
*Vinorelbina (vs capecitabina)6 2ª linha ou mais 45 NR NR 3,4
1Spielmann, et al. Oncology 2001; 2Smorenburg, et al. Breast Cancer Res Treat 2001; 3Suzuki, et al. Jpn J Clin Oncol 20094Modi, et al. Clin Breast Cancer 2005; 5Seo, et al. Invest New Drugs 2009; 6Verma, et al. Am J Clin Oncol 2007
*Análise retrospectiva
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Capecitabina mais vinorelbina no CMM: dados de fase II publicados
Contexto nTRG,
%Mediana
TPP, mesesMediana SG,
meses
Cap + i.v. vinorelbina
1ª linha (10 estudos) 363(faixa 10–70)
43–77 4,3–12,1 21,3–34
Pré-tratado (14 estudos) 300(faixa 12–77)
33–50 5,3*–7,6 11,3–27,2
Cap + vinorelbina oral
1ª linha (2 estudos) 106(faixa 52–54)
44–51 8,4 29,2
Pré-tratado (8 estudos) 263(faixa 16–115)
26–61 6,0–10,5* 10,0–48,0
Modificado de Chan, Verrill. Eur J Cancer 2009*SLP
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Dados de fase II com eribulina no CMM pré-tratado
Contexto nTRG,
%Mediana
SLP, mesesMediana
SG, meses
Eribulina1 (antraciclina/taxano-pré-tratado)
2ª linha ou maior
103 13,6 2,6 9,0
Eribulina2
(antraciclina/taxano- ou capecitabina-pré-tratado)
3ª linha ou maior
269 9,3 2,4 10,4
1Vahdat, et al. J Clin Oncol 2009; 2Vahdat, et al. ASCO 2008 (Abst 1084)
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Capecitabina é a monoterapia de referência na doença metastática pré-tratada Estudo Braço Avaliado Braço Controle
TRG(%)
TBC (%)
Mediana TRG(meses)
Mediana SG(meses)
Fase II
Blum et al, 1999 X (n=162) – 20 60 3,1 12,8
Blum et al, 2001 X (n=74) – 26 57 3,2 12,2
Reichardt et al, 2003 X (n=136) – 15 62 3,5 10,1
Fumoleau et al, 2004 X (n=126) – 28 63 4,9 15,9
Kusama et al, 2009 X (n=50) – 28 NR 5,1 20,2
*SLP
Fase III
Miller et al, 2005 X-bevacizumabe X (n=230) 19 NR 4,2* 14,5
Thomas et al, 2007 X-ixabepilona X (n=368) 14 NR 4,2* 11,1
Mavroudis et al, 2006 Vin/gen X (n=54) 24,1 NR 5,0 14,6
Baselga et al, 2009 X-sorafenibe X (n=115) 30,7 NR 4,1* NR
Barrios et al, 2010 Sunitinibe X (n=244) 16 62 4,2* 24,6
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Estudo Braço avaliadoBraço
controleTRG (%)
Mediana SLP (meses)
Med. SG (meses)
Stockler et al. 2007 X int (n=107)CMF
22,0 6,0 24,0
X cont (n=107) 20,0 6,0 22,0
Robert et al. 2009 XA (n=409) X (n=206) 23,6 6,2 21,2
Kaufmann et al. 2009 X (n=165) – 26,0 7,2* 19,0
Bajetta et al. 2005X 1250 (n=30)X 1000 (n=43)
–36,734,9
3,9*4,1*
10,016,0
*TPP; X = capecitabina; A = bevacizumabe
Monoterapia Capecitabina (X): eficácia na 1ª linha do CMM
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Significante benefício de sobrevida com 1ª linha capecitabina vs CMF clássica:* resultados de fase III
0 6 12 18 24 30 36 42 48Meses
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Prop
ortio
n al
ive
Stockler, et al. J Clin Oncol 2007Zielinski, et al. Ann Oncol 2010
18 22
*Em pacientes inadequadas a quimioterapia mais intensiva HR = hazard ratio (razão de risco)
Mediana HR IC 95% Valor pCapecitabina
Intermitente 1.000mg/m2 b.i.dContínuo 650mg/m2 b.i.d
22 0,72 0,55–0,94 0,02
CMF 18
Gennari et al, ASCO 2010 abstract 1023Meta-análise de duração mais longa e mais curta de 1ª linha de quimioterapia:
11 estudos; n >2000SLP HR 0,66; p<0,001SG HR 0,92; p=0,046
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Alta atividade clínica de monoterapia de 1ª linha com capecitabina*: estudo de fase II MoniCa
n=161
Mediana TPP, meses (IC 95%) 7,3 (6,2–8,3)
Resposta, %
RC 8,1
RP 18,0
DE 37,9
Taxa de benefício clínico (RC+RP+DE), % 64,0
Mediana SG, meses (IC 95%) 17,0 (13,9–20,2)
Kaufmann, et al. Eur J Cancer Suppls 2009*Capecitabina 1.000mg/m2 b.i.d.RC = resposta completa; RP = resposta parcial; DE = doença estável
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Estudo randomizado fase III PELICAN: 1ª linha PLD vs capecitabina no CMM
PLD 50mg/m2 (n=105)
Capecitabina 1.250mg/m2 bid (n=105) Valor p
Eficácia
Mediana TPP, meses* 6,2 7,1 0,31
TRG, % 22,9 24,4 0,86
Mediana SG, meses 22,4 29,4 0,44
Al-Batran S, et al. ASCO 2010 (Abst 1022) *Desfecho primário do estudo; TEs = eventos tromboembólicos
● Obs.: PLD foi comparado com capecitabina 1.250mg/m2 bid ao invés de capecitabina 1.000mg/m2 bid
Segurança
Grau 3/4 diarreia, % 0 12 0,0002
Grau 3/4 TEs, % 2 10 0,0333
HFS, % 36 25 0,1352
Eventos cardíacos, % 9 12 0,4999
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A nova era dos anti-angiogênicos aumenta os benefícios para pacientes com CMM HER2-negativo● E2100/AVADO: SLP e TRG significantemente maiores com
bevacizumabe-taxano vs taxano1,2
● RIBBON-1: SLP e TRG significantemente maiores com 1ª. linha capecitabina-bevacizumabe vs capecitabina-placebo3
● SOLTI-0701: SLP significantemente prolongada com capecitabina-sorafenibe vs capecitabina no CMM pré-tratado4
● RIBBON-2: significante benefício de SLP com 2ª linha de bevacizumabe-quimio vs quimio5
1Klencke et al. 2008; 2Miles et al. 20103Robert, et al. SABCS 2009; 4Baselga, et al. SABCS 2009
5Brufsky, et al. SABCS 2009
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Estudo de fase III RIBBON-1 de quimioterapia mais bevacizumabe: construindo uma nova era na 1ª linha de CMM
● Desfecho primário: SLP (Investigador)● Desfechos secundários: SG; sobrevida de 1 ano; TRG; SLP (IRC); segurança● Capecitabina (1.000mg/m2 b.i.d. x 14d); bevacizumabe (15mg/kg q3sem)
Capecitabina,taxano,
ou antraciclina
CMM sem tratamento anterior (N=1.237)
Fatores de estratificação:
• Intervalo sem doença • Quimioterapia
adjuvante anterior • Número de sítios
metastáticos • Capecitabina, taxano
ou antraciclina
2ª linha de quimioterapia
opcional+
bevacizumabe
Tratar atéDP
RAN
DO
MIZ
AR 2
:1
taxano = docetaxel ou paclitaxel ligado à proteína antra = quimioterapia à base de antraciclinaIRC = comitê independente de análise; DP = doença progressiva
capecitabina + bevacizumabe
(n=409)
capecitabina + placebo (n=206)
taxano/antra + bevacizumabe
(n=415)
taxano/antra + placebo (n=207)
Quimioterapia à escolha do
Investigador
Robert, et al. J Clin Oncol 2009
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1ª linha capecitabina mais bevacizumabe aumenta significantemente a TRG*
*Inclui APENAS pacientes com doença mensurável basalmenteTBC = taxa de benefício clínico
TRG
* (%
) 35,4†
23,6
Robert, et al. SABCS 2009
†p=0,0097
Doença mensurável, n (%) 161 (78,2) 325 (79,5)
• Mais longa duração da resposta com capecitabina-bevacizumabe: 9,2 vs 7,2 meses (HR 0,61; p=0,033)
• TBC significantemente maior com capecitabina-bevacizumabe: 64,3% vs 47,1% (p<0,0001)
Capecitabina + placebo Capecitabina + bevacizumabe
60
50
40
30
20
10
0
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Capecitabina mais bevacizumabe significantemente aumenta a SLP na 1ª linha de CMM
Capecitabina + placebo (n=206)*
Capecitabina + bevacizumabe
(n=409)*
Pelo investigador Mediana 5,7 8,6 HR (IC 95%) 0,69 (0,56–0,84)
p=0,0002
Pelo IRC Mediana 6,2 9,8 HR (IC 95%) 0,68 (0,54–0,86)
p=0,0011
SLP
estim
ada
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0 0 6 12 18 24 30Meses
5,7 8,6
*População intenção de tratamentoIRC = comitê independente de análise Robert, et al. J Clin Oncol 2009
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CMM HER2-negativo
Sem quimioterapia anterior para doença metastática ou localmente recorrente
Quimio neoadjuvante/adjuvante permitida se for completada
≥6 meses antes da randomização
(≥12 meses se for à base de taxano) Radioterapia
adjuvante se for completada≥6 meses antes da
randomização
Desenho do estudo TURANDOT : bevacizumabe-paclitaxel vs bevacizumabe-capecitabina
capecitabina + bevacizumabe (q3sem)X: 1,000mg/m2 b.i.d. d1–14A: 15mg/kg d1
paclitaxel + bevacizumabe (q4sem)P: 90mg/m2 d1, d8, d15A: 10mg/kg d1, d15
● Desfecho primário: SG não inferior com XA versus PA● Desfechos secundários: TRG (critérios RECIST), SLP, tempo para resposta,
duração da resposta, TFT, segurança (CTCAE v3), QdV (EORTC QLQ-30)● Planejado n=560
RANDO MIZAÇÃO
Lang, et al. ASCO 2010 (Abst 1126)A = bevacizumabe; X = capecitabina; P = paclitaxel
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TURANDOT: eventos adversos grau 3/4 em >1 pacientes em qualquer ramo de tratamenton (%) PA (n=87) XA (n=80)
Pacientes com ≥1 eventos adversos 28 (32,2) 25 (31,3)Hipersensibilidade 2 (2,3) 0Diarreia 1 (1,1) 7 (8,8)HFS (apenas grau 3) 0 5 (6,3)Hiperglicemia 2 (2,3) 0Artralgia 0 3 (3,8)Trombose de veia profunda 0 2 (2,5)Neutropenia 12 (13,8) 1 (1,3)Neutropenia febril 3 (3,4) 0Leucopenia 2 (2,3) 0Hipertensão 0 2 (2,5)
• Alopecia de qualquer grau: 17 (19,5%) pacientes recebendo PA vs 0 com XA• Dados provisórios de segurança consistentes com relatórios publicados; sem
problemas novos de segurança Lang, et al. ASCO 2010 (Abst 1126)
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Perfil de caso de paciente 2● Mulher de 45 anos, apresentou-se originalmente com câncer de
mama triplo-negativo– tumor de 2cm– sem nódulos linfáticos positivos
● AC adjuvante de dose-densa mais paclitaxel
● 6 meses depois– metástases para pulmão e fígado
AC = doxorrubicina + ciclofosfamida
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Inibidores de PARP: visão geral de CMM triplo-negativo
● Intensidade aceitável com olaparibe + paclitaxel não atingida por causa de neutropenia apesar de profilaxia com G-CSF– grau 1/2: n=5, grau 3: n=5, grau 4: n=1; NF grau 3: n=12
● 1ª linha bevacizumabe-capecitabina já provou benefício de SLP em comparação com capecitabina-placebo no CMM triplo-negativo: mediana 6,1 vs 4,2 meses (HR 0,72; IC 95% : 0,49–1,06)3
Contexto nTRG,
%Mediana SLP,
mesesMediana
SG, meses
BSI-201 + gencitabina/carboplatina1
1ª/2ª ou 3a linha
61 49,0 6,9 12,2
1O’Shaughnessy, et al. SABCS 2009 (Abst 3122); 2Dent, et al. ASCO 2010 (Abst 1018)3Lindman, et al. EBCC 2010 (Abst 496)
*G-CSF; †G-CSFNF = neutropenia febril
AZD2281 (olaparibe) + paclitaxel2
1ª/2ª linha 19 33,3 6,3 (3,5–8,9)*5,2 (3,5–NR)†
NR
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Integrando capecitabina no CMI neoadjuvante
– neoadjuvante TEX vs ET (n=322)
– aumento significante na taxa de pCR em favor do braço TEX: 24,3% vs 16,0% (HR 0,58; p=0,02)
• Estudo de fase III ABCSG-24
Steger, et al. ECCO-ESMO 2009pCR = resposta patológica completa
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Estudos neoadjuvantes meta-análise GBG: atualização ASCO● 3.332 pacientes de 7 estudos, incluindo GeparTrio contendo capecitabina e
GeparQuattro, e 12 braços de tratamento com parâmetros basais completos e não confundidos pela indicação de tratamento
Os sujeitos sugerem que● Tumores com receptor de hormônio positivo beneficiam-se mais de
tratamentos neoadjuvantes mais longos
● Tumores HER2-negativo beneficiam-se mais de doses mais altas de antraciclina
● Tumores triplo-negativos beneficiam-se de doses mais altas de curto prazo de tratamento à base de taxano- e antraciclina
● Todos os subtipos beneficiam-se da adição de capecitabina (Ro para pCR 1,62; p = 0,022)
Von Minckwitz, et al. ASCO 2010 (Abst 501)
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Integrando capecitabina no CMI adjuvante
Joensuu, et al. Lancet Oncol 2009
– XT adjuvante CEX vs TCEF (n=1.500)
– Redução de 34% no risco de recorrências ou óbitos com XTCEX vs TCEF (HR 0,66; p=0,02)
• Estudo de fase III FinXX
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Futura diretriz do panorama de CMI: avaliação de capecitabina em andamento em >20.000 pacientesEstudo Linha de Trata. Braço de teste Braço controle Desfecho
primário N
US Oncology adjuvante ACx4XTx4 ACx4Tx4 SLD 5 anos 2.610
TACT2 (neo)adjuvante Ex4Xx4 Ex4CMFx4 SLD 5 anos 4.400
GEICAM adjuvante ETx4Xx4 ECx4Tx4 SLD 5 anos 1.382
ICE adjuvante Ibandronato + Xx6 Ibandronato SLE 1.500
GAIN adjuvante ECx4XPx4 Ex3Px3Cx3 SLE 3.130
MINDACT adjuvante XTx6 Antraciclina x6 SLD 5 anos 6.600
CIBOMA (TNBC) adjuvante AC / FEC / ATXx8 AC / FEC / AT SLD 5 anos 900
NSABP-B40 neoadjuvante XTx4ACx4 (todos +/-Avastin)
Tx4ACx4GTx4ACx4
(todos +/-Avastin)
pCR 1.200
JBCRG (Toi) adjuvante Xx8±hormônio tx
Observação±hormônio tx
SLD 900