Rivista Italiana di Genetica e Immunologia Pediatrica - Italian Journal of Genetic and Pediatric ImmunologyAnno II numero 1 - gennaio 2010 | direttore scientifico: Carmelo Salpietro - direttore responsabile: Giuseppe Micali

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Rachitismo IpofosfatemicoC. Moscheo, V. Salpietro Damiano, G. Stroscio*, S. Cardile, M. Biasi**, S. Mazziotti*UOC Pediatria, Dipartimento di Scienze Pediatriche Mediche e Chirurgiche*UOC Radiodiagnostica, Dipartimento di Scienze Neurologiche, Messina**O.O.R.R. Bianchi-Melacrino-Morelli Reggio Calabria

Gentile direttore,descriviamo il caso di un bambino di 5 anni giunto per la prima volta alla nostraosservazione all’età di 2 anni e 9/12 per accertamenti diagnostici in merito ad unasospetta” osteodisplasia”. Familiarità positiva per rachitismo ipofosfatemico e bassastatura disarmonica.Unicogenito, nato a termine da gravidanza fisiologica esitata in parto eutocico.Fenomeni neonatali nella norma. Nulla da segnalare fino all’età di 14 mesi quando,in coincidenza dell’avvio della deambulazione, il piccolo ha presentato unincurvamento in varismo degli arti inferiori associato ad una progressiva deflessionedella curva di crescita staturale.Per un inquadramento diagnostico sono state eseguite radiografie di tibia, perone,radio e ulna , che hanno dimostrato la presenza di modificazioni strutturali. La zonadia-epifisaria si presentava sfrangiata con metafisi deformata a coppa edincurvamento della diafisi (quadro radiografico che depone per osteodisplasia), (Fig.1). L’esame ematochimico documentava la presenza di normocalcemia,ipofosfatemia, incremento dei livelli ematici di fosfatasi alcalina e livelli ematici diPTH nella norma.Inviato alla nostra osservazione per tale quadro il piccolo veniva sottoposto avalutazione clinica che evidenziava la presenza di tibie a sciabola con varismoimportante degli arti inferiori (Fig. 2), lordosi lombare, andatura anserina, riscontro dibraccialetto rachitico.E’ stata rilevata inoltre presenza di displasia dello smalto dentario (Fig. 3). Sonostati ripetuti esami di laboratorio che hanno confermato la presenza dinormocalcemia, aumento dei livelli ematici di fosfatasi alcalina, ed ipofosfatemia coniperfosfaturia.In considerazione della familiarità, dell’esito delle indagini eseguite su sangue edurine ed in base al riscontro radiografico delle alterazioni scheletriche è stata dunqueposta diagnosi di rachitismo ipofosfatemico familiare e avviata terapia con fosfato evitamina D3.DiscussioneIl rachitismo ipofosfatemico X-linked identifica una condizione geneticamentedeterminata caratterizzata dalla presenza di un’alterazione dei tubuli prossimalirenali (XLH) cui consegue un patologico controllo del metabolismo calcio-fosforo-vitamina D con perdita di quest’ultima attraverso l’emuntorio renale (OMIM 307800).La sua incidenza è stimata essere di 1:200000 (1).La patologia si presenta ingenere con un quadro di scarsa crescita (bassa statura), che si manifesta durante iprimi due anni di vita , con alterazioni strutturali dell’apparato osteo-articolare(incurvamento degli arti inferiori, osteomalacia e rachitismo) e dei denti.L’esecuzione di esami di laboratorio nei pazienti affetti documenta presenza diipofosfatemia con iperfosfaturia, normocalcemia e normali livelli ematici diparatormone .I valori di vitamina D possono essere normali o ridotti (ciò è imputabilea due fattori: ridotta attività della1, 25 idrossilasi e aumento dei processi ossidativiche inattivano il vitamero metabolicamente attivo della vitD(2-3). L’ipofosfatemia èprobabilmente il dato di laboratorio più precoce, si sviluppa entro i primi mesi di vitae pertanto andrebbe ricercata in pazienti con familiarità positiva.Una caratteristica distintiva del rachitismo ipofosfatemico X-linked è la presenza dilesioni compatibili con una ridotta mineralizzazione ossea periosteocitica in sedecorticale a livello dell’apparato scheletrico.In merito all’eziopatogenesi sono state avanzate diverse ipotesi relative adalterazioni a carico dei geni coinvolti nella sintesi di trasportatori renali di fosfato chenon sono state confermate. E’ stata invece accertata, nella maggior parte deipazienti affetti, la presenza di mutazioni del gene PHEX (4), localizzato sul braccio

corto del cromosoma X, che codifica per una endopeptidasi espressa principalmentea livello di osteoblasti e odontoblasti ma non a livello renale(5).Tale prodotto pare sia coinvolto nel catabolismo dei fosfati, al punto che potrebbeprevenire il clivaggio di una fosfoglicoproteina (fosfatonina) della matriceextracellulare che interviene nel controllo dei livelli sierici del fattore FGF23(6).L’inattivazione del gene PHEX correla infatti con un aumento dei livelli circolanti diFGF23 cui conseguirebbe comparsa di successiva fosfaturia.E’ stata inoltre documentata una relazione inversa tra FGF23 e riduzione dei livelliematici di fosfato, evidenze recenti infatti indicano che elevati livelli di FGF23giocano un ruolo centrale nel determinismo dell’ipofosfatemia interferendo con ilmetabolismo della vitamina D con comparsa dei segni clinici della malattia (7).E’ interessante segnalare che l’affinità del FGF23 verso il suo recettore è bassa (8),questo sembra indicare un coinvolgimento, nella trasduzione del segnale indottadall’interazione ligando-recettore, di altre molecole.A tal proposito in letteratura viene descritta l’interazione del fattore FGF23 con unaproteina di superficie, denominata Klotho, identificata in topi transgenici nei quali lasua espressione è ridotta. Il ruolo di Klotho nel determinismo dell’azione del fattoreFGF23 e dunque nel controllo del metabolismo calcio-fosforo, è suggerito da quantosegue: la proteina è espressa a livello renale, paratiroideo, ipofisario e del plessocorioideo (9); i livelli di FGF23 risultano essere elevati nei topi Klotho, l’iniezione diFGF23 in tali animali induce l’espressione di fattori di crescita e fenomeni ditrasduzione di segnale; elementi FGF23-null e topi Klotho mostrano fenotipicaratterizzati da iperfosfatemia, livelli elevati di vit D, calcificazioni rilevate a livellodei tessuti molli e una ridotta aspettativa di vita; dati di laboratorio indicano inoltreche anticorpi antiKlotho aumentano fosfatemia e i livelli di vitamina D nei topiwilg-type, Klotho sembra necessario, come mediatore del fattore FGF23, perl’induzione della riduzione dei livelli sierici di fosfato e vitamina D.Studi recenti hanno mostrato infine che Klotho, FGF23 e FGFR1c formano in vitroun complesso in cui il legame tra FGF23 e recettore è potenziato dalla proteinaKlotho (10).In merito alla terapia attualmente trovano impiego somministrazione di fosfato adalte dosi e calcitriolo (11).Benchè la terapia sia efficace nel determinare il raggiungimento di adeguati livellisierici di fosfato e nel correggere rachitismo ed osteomalacia è gravata da effetticollaterali quali nefrocalcinosi e iperparatiroidsmo secondario.Un’alternativa alla terapia tradizionale, valutata in alcuni studi, propone l’impiego dicinacalcet, un calciomimetico che agisce riducendo i livelli di PTH e incrementandola fosfatemia, il suo impiego ridurrebbe inoltre di entità il supplemento di fosfati ecalcitriolo.A tale composto sembra inoltre associarsi un ridotto rischio di iperparatiroidismosecondario, ipercalcemia, ipercalciuria e nefrocalcinosi (12).Si attendono in atto ulteriori studi per poter procedere con l’eventuale utilizzo di talesostanza nei pazienti affetti.

Bibliografia1)Tenenhouse HS, Econs MJ (2001) Mendelian hypophosphatemias. In: Scriver CR,Beaudet AL, Sly WS, Valley D (eds). The metabolic basis of inherited disease.McGraw-Hill, New York, pp 5039–50672). Shimada T, Hasegawa H, Yamazaki Y, Muto T, Hino R, Takeuchi Y, Fujita T,Nakahara K, Fukumoto S, Yamashita T (2004). FGF-23 is a potent regulator ofvitamin D metabolism and phosphate homeostasis. J Bone Miner Res 19:429–4353) Perwad F, Zhang MY, Tenenhouse HS, Portale AA (2007). Fibroblast growthfactor 23 impairs phosphorus and vitamin D metabolism in vivo and suppresses25-hydroxyvitamin D-1alpha-hydroxylase expression in vitro. Am J Physiol RenalPhysiol 293: 1577–15834) The HYP Consortium (1995). A gene (PEX) with homologies to endopeptidases ismutated in patients with X-linked hypophosphatemic rickets. Nature Genet11:130–1365) Quarles LD (2003). FGF23, PHEX, and MEPE regulation of phosphatehomeostasis and skeletal mineralization. Am J Physiol Endocrinol Metab 285:E1–E96) Garabedian M (2007). Regulation of phosphate homeostasis in infants, children,and adolescents, and the role of phosphatonins in this process. Curr Opin Pediatr19:488–4917) White KE, Larsson TE, Econs MJ (2006).The roles of specific genes implicated ascirculating factors involved in normal and disordered phosphate homeostasis:frizzled related protein-4, matrix extracellular phosphoglycoprotein, and fibroblastgrowth factor 23. Endocr Rev 27:221–2418) I. Urakawa, Y. Yamazaki, T. Shimada, et al. Klotho converts canonical FGFreceptor into a specific receptor for FGF23. Nature, vol. 444, no. 7120, pp. 770–774,2006.9) S. A. Li, M. Watanabe, H. Yamada, et al.. Immunohistochemical localization ofKlotho protein in brain, kidney, and reproductive organs of mice. Cell Structure andFunction, vol. 29, no. 4, pp. 91–99, 2004.10) H. Kurosu, Y. Ogawa, M. Miyoshi, et al..Regulation of fibroblast growth factor-23signaling by Klotho. Journal of Biological Chemistry, vol. 281, no. 10, pp. 6120–6123,2006.11) Baroncelli GI, Bertelloni S, Sodini F, Galli L, Vanacore T, Fiore L, Saggese G.Genetic advances, biochemical and clinical features and critical approach totreatment of patients with X-linked hypophosphatemic rickets. Pediatr EndocrinolRev 1: 361–379, 200412) Uri S. Alon, Rachel Levy-Olomucki, Wayne V. Moore, Jason Stubbs, ShiguangLiu, and L. Darryl Quarles. Calcimimetics as an Adjuvant Treatment for FamilialHypophosphatemic Rickets. Clin J Am Soc Nephrol 3: 658-664, 2008

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Sommario 18 pagineTrimestrale di divulgazione scientifica dell'Associazione Pediatrica di Immunologia e Genetica

Legge 7 marzo 2001, n. 62 - Registro della Stampa Tribunale di Messina n. 3/09 - 11 maggio 2009Direttore scientifico Carmelo Salpietro - Direttore responsabile Giuseppe Micali - Segreteria redazione Basilia Piraino - Piera Vicchio

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