RACIONALNA UPOTREBA NA ANTIMIKROBNI SREDSTVA Nikola PanovskiInstitut za mikrobiologija, Medicinski fakultet Skopje

Sodr`ina na predavaweto:

1. Voved2. Potsetnik za antimikrobnite sredstva i osnovni poimi3. Nesakani efekti od upotreba na antimikrobni sredstva4. Rezistencija na bakteriite kon antimikrobni sredstva5. Racionalnata antimikrobna terapija vo borba protiv

rezistencijata6. Nasoki za antimikrobna terapija na gornorespiratorni

infekcii7. Nasoki za antimikrobna terapija na urinarni infekcii8. Nasoki za antimikrobna terapija pri gastrointestinalni

infekcii

1. VovedNad 90% od antimikrobnite sredstva vo EU se prepi{uvaat vo primarnata zdravstvena za{tita i zatoa taa e glavniot ~initel vo borbata so antimikrobnata rezistencija. Okolu 60%od site infekcii se respiratorni infekcii, so dominacija na virusite, osobeno pri gorno respitratornite infekcii. Virusite dominiraat i pri gastrointestinalnite infekcii, no tie se zna~itelno poretki od respiratornite, a za pove}eto od niv duri i koga se raboti za bakteriska infekcija, ne se prepora~uvaat antibiotici, tuku glavna terapevtska cel e nadomest na izgubenite te~nosti. Urogenitalnite infekcii i infekciite na rani i meki tkiva se vo najgolem procent predizivikani od bakterii, pa pra{aweto dali treba ili ne treba da se prepi{e antibiotik se sveduva na toa deli ima infekcija i bolest ili e kolonizacija i kontaminacija, a ne dali e virus ili bakterija vo pra{awe. Poradi ovie pri~ini, eden od glavnite akcenti vo borbata protiv antimikrobnata rezistencija se postavuva na nivo na primarnata zadravstvena za{tita, posebno vo pedijatrijata, so naglasok na gornorespiratornite infekcii, za koi, iskustvoto poka`alo deka vo najgolem procent antibioticite se prepi{uvale nepotrebno i prekumerno, i kade so ogled deka pove}eto od ovie infekcii se lesni, kratkotrajni, samolimitira~ki, ima najgolema “rezerva” za redukcija na upotrebata na antibiotici. Ovaa redukcija spored mnogu studii, ne samo {to ne e {tetna za pacientot, tuku naprotiv e korisna. Se izbegnuva naru{uvaweto na normalnata mikroflora dol` celiot digestiven sistem, se za~uvuva nepotrebnoto uni{tuvawe na dobrite bakterii. Da ne zboruvame kakva {teta bi se napravila so nepotrebna upotreba na potoksi~ni lekovi, kakvi {to se aminoglikozidite, imaj}i ja vo predvid nivnata sistemska toksi~nost, osobeno kaj decata. Ovaa opravdana redukcija, posebno vo poslednive godini, pretstavuva predizvik od globalno zna~ewe, bidej}i bakteriite ne poznavaat granici, pa racionalnata upotreba na antibiotici ja {titi na{ata pobliska i podale~na okolina.

Posebna uloga vo ovaa smisla imaat detskite lekari, i poslednite desetina godini najgolemi namaluvawa vo prepi{uvaweto na antibiotici se ostvareni tokmu vo pedijatrijata.

2. Potsetnik za antimikrobnite sredstva i osnovni poimiHemoterapevticite (antibioticite) se lekovi koi gi ubivaat ili go spre~uvaat rastot na mikroorganizmite vo ~ovekovoto telo i mo`at da se koristat za lekuvawe ili spre~uvawe na infekciite kaj ~ovekot.Glavniot koncept na antimikrobnata terapija e selektivnata toksi~nost, odnosno selektivna inhibicija na rastot na mikroorganizmite bez o{tetuvawa na kletkite na doma}inot. Selektivnata toksi~nost se obezbeduva so razlikite vo metabolizmot i strukturata me|u mikroorganizmite i kletkite na doma}inot. Postojat nesporedlivo pogolem broj na antibakteriski lekovi vo odnos na antivirusni lekovi. Toa e posledica na te{kotiite da se otkrie lek koj selektivno bi ja inhibiral replikacijata na virusot. Virusite koristat mnogu normalni funkcii od kletkata na doma}inot vo koja se repliciraat, i ne e lesno da se odredi lek koj specifi~no bi ja inhibiral virusnata funkcija bez o{tetuvawa na kletkite na doma}inot. Postojat hemoterapevtski lekovi delotvorni kon fungite i protozoite, no izborot e nesporedlivo pomal vo odnos na onie koi se delotvorni kon bakteriite. Antibioticite se prirodni produkti, dobieni od nekoi fungi. Hemoterpevticite se hemiski sintetizirani produkti. Na primer, sulfonamidite i kinolonite se hemiski produkti, a betalaktamite, makrolidite, tetraciklinite i aminoglikozidite se prirodni produkti. Vo praktikata postojat i polusintetski i sintetski antibiotici, koi se dobieni so nadgradba ili potpolna sinteza na lekot vrz model na priroden produkt i tie voobi~aeno se vikaat antibiotici, iako ne e pogre{no da se nare~at i hemoterapevtici. Vo posledno vreme za site prirodni, polusintetski i sintetski produkti, vklu~uvaj}i gi i antivirusnite sredstva, fungostaticite i lekovite protiv protozoi i helminti koi imaat klini~ka delotvornost se koristi terminot antimikrobni sredstva. Analogno na toa postojat antibakteriski, antivirusni, antifungalni sredstva. Iako vo mnogu sovremeni u~ebnici se koristi terminot antibakterisko sredstvo (lek) namesto antibiotik ili hemterapevtik, imaj}i predvid deka tie termini ne se sî u{te {iroko prifateni vo svetot, a posebno vo na{ata sredina, prednost sepak mu davame na terminot antibiotik vo odnos na terminot antibakterisko sredstvo.

2.1. Osnovni poimi vo vrska so farmokidinamikata (dejstvoto) na antibioticite

Antibiotici so {irok spektar na dejstvo - lekovi koi dejstvuvaat na nekolu vidovi na mikroorganizmi (na pr. tetraciklini - gram pozitivni, gram negativni, hlamidii, rikecii, mikoplazmi).Antibiotici so tesen (odreden) spektar na dejstvo - lekovi koi dejstvuvaat kon eden ili nekolku vidovi na mikroorganizmi (na pr. vankomicin - gram pozitivni koki - stafilokoki i enterokoki).Mikrobicidna i mikrobiostatska (baktericidna i bakteriostatska aktivnost)-baktericidniot lek gi ubiva bakteriite, a bakteriostatskiot go inhibira nivniot rast, bez da gi ubie. Toa bi zna~elo deka so prekin na

davawe na bakteriostatskiot lek bakteriite bi prodol`ile da se razmno`uvaat, no vo praktikata toa mnogu retko se slu~uva, bidej}i odbranbenite mehanizmi na doma}inot, osobeno fagocitozata, se zadol`eni da gi ubijat bakteriite. Baktericidnite lekovi se osobeno neophodni kaj seriozni i opasni po `ivot infekcii; kaj infekcii na pacienti ~ii polimorfonuklearni leukociti se pod 500 na mm3; pri endokarditis i dr. Baktericidnite lekovi generalno gi ubivaat mikroorganizmite koi se razmno`uvaat, pa logi~no e deka istovremena upotreba na baktericiden i bakteriostatski lek ne e opravdana. Imeno, bakteriostatskiot lek bi go spre~il razmno`uvaweto na bakterijata, pa baktericidniot lek bi bil odvi{en vo taa sostojba. Sepak, vo praktikata postojat klini~ki iskustva vo koi vakavata kobinacija ima doka`an efekt. Minimalna inhibitorna koncentracija (MIK) - najmala koncentracija na lekot koja go inhibira rastot na mikroorganizmot. MIK 50 e onaa koncentracija koja inhibira 50% od soevite od nekoj bakteriski vid, MIK 90 e onaa koncentracija koja inhibira 90% od soevite, a MIK 100 e koncentracija koja gi inhibira site izolirani soevi. Minimalna baktericidna koncentracija (MBK) - najmala koncentracija na lekot koja gi ubiva mikroorganizmite.Rezistencija (otpornost) na mikroorganzimot kon ispituvaniot antibiotik - antibiotikot vo dozite vo koi voobi~aeno se aplicira nema da bide delotvoren vrz toj mikroorganizam. Efekt }e nema nitu upotreba na maksimalno dozvolenata doza.Osetlivost (~uvstvitelnost) na mikroorganizmot kon ispituvaniot antibiotik - antibiotikot se pretpostavuva deka }e dejstvuva vrz mikroorganizmite, upotreben vo voobi~aenite dozi.Umerena osetlivost na mikroorganizmot kon antibiotikot - antibiotikot se pretpostavuva deka }e dejstvuva vrz mikroorganizmite ako se zgolemat voobi~aenite dozi (dokolku toa go dozvoluva zdravstvenata sostojbata na pacientot, vidot na lekot i dr.)

Vo prodlo`enie e daden primer od koj mo`e polesno da se razberat poimite na osetlivost, otpornost i umerena osetlivost (Slika 1.). Imeno, po aplicirawe na lekot se meri negovata koncentracija vo krvta ili/i tkivata po odredeno vreme. Doziraweto i na~inot na davawe na eden lek zavisi pred sî od negoviot toksi~en potencijal sporeden so vozrasta, polot, i drugi fiziolo{ki ili patolo{ki sostojbi na pacientot. Od ispituvawata napraveni in vitro na golem broj na soevi od odreden bakteriski vid, odredena e koncentracijata na antibiotikot potrebna da gi ubie ili da go inhibira rastot na bakteriite. Naj~esto se koristi MIK 90 ili MBK 90. Vo navedeniot primer, koncentraciite na antibiotikot cefaleksin, iako dostignuvaat 170 mg/l vo vtoriot ~as po oralna aplikacija, ve}e po {estiot ~as se spu{taat pod 10 mg/l, pa zatoa toj lek bi se doziral na sekoi {est ~asa. Potojat lekovi ~ii koncentracii podolgo ostanuvaat na povisoko nivo vo krvta, a osobeno vo tkivata, pa na~inot na aplikacija e na sekoi 12 ~asa, ili edna{ dnevno itn. (Na primer antibiotikot azitromicin po ednokratno davawe od 1 gram per os, vo slednite 10 dena vo nekoi tkiva: vagina, uterus, prostata, se odr`uva vo koncentracii povisoki od MIK na naj~estite predizvikuva~i na seksualno prenoslivi bolesti). Sli~no e i so lekovite koi se davaat intramuskulno ili so ednokratna intravenska doza, so taa razlika {to pri intravensko davawe maksimalnata koncentracija se dostiguva vedna{, a pri intramuskulnata minuti do ~as po davaweto. Sosema razli~no e so lekovite koi se davaat vo bavna intravenska infuzija, koga lekot ima pribli`no ista koncentracija

vo tekot na celiot period od lekuvaweto. Se razbira upotrebata na intravenska infuzija e strogo ograni~ena za seriozno bolnite pacienti. Antibiogram e popularen termin za metodite so koi se odreduva osetlivosta na mikroorganizmite kon antibioticitite i hemoterapevticite. Naj~esto pretstavuva odnos na edna izolirana bakterija od pacientot kon pove}e antibiotici na koi e testirana nejzinata osetlivost.

200 150 R

mg/l serum 100

50 I

10S

1 2 3 4 5 6 hSl. 1 Primer na lek (cefalosporin od I generacija), po primawe na edna doza od 250 mg per os i negovite koncentracii vo krvta po odredeno vreme. Vo ovoj primer soevite koi }e poka`at MIK < od 6 mg/l }e bidat odredeni kako osetlivi (S - sensitive), bidej}i so voobi~aenoto davawe na lekot, na sekoj 6 ~asa, tie kontinuirano }e bidat inhibirani. Onie soevi koi }e imaat MIK nad 6, a pod 50 mg/l }e bidat umereno osetlivi (I - intermediate), a onie so MIK nad 50 mg/l }e bidat ozna~eni kako rezistentni (R -resistant).

2.2.Pregled na najzna~ajnite antibakteriski sredstva

Mehanizam na dejstvo na antibakteriskite sredstvaPodelbata i klasifikacijata na antimikrobnite sredstva vo medicinata naj~esto se izveduva spored nivniot mehanizam na dejstvo (Tab.1.)

Tab.1 Mehanizam na dejstvo na pova`nite antibakteriski lekoviMehanizam na dejstvo LekoviInhibicija na sinteza na kleto~en yid - Inhibicija na transpeptidacijata vo sinteza na peptidoglikanot - Inhibicija na drugi ~ekori vo sinteza na peptidoglikanot

Penicilini, cefalosporini, glikopeptidi

Cikloserin, bacitracinInhibicija na sinteza na proteini - Na nivo na 30 Y ribozomski podedinici

- Na nivo na 50 Y ribozomski podedinici

Aminoglikzidi, tetraciklini

Makrolidi, linkosamini, hloramfenikol, ketolidi, oksazolidinoni, streptogramini B

Inhibicija na sinteza na nukleinski kiselini - Inhibicija na sinteza na DNK Kinoloni

- Inhibicija na sinteza na nukleotidi

- Inhibicija na sinteza na mRNK Sulfonamidi, trimetoprim

RifampicinInhibicija na funkcija na citoplazmatska membrana Polimiskin B, kolistinDrugi mehanizmi na dejstvo (ili nepoznat mehanizam na dejstvo

Izoniazid, etambutol, metronidazol, nitrofurantoin

3. Nesakani efekti od upotrebata na antimikrobni sredstva

Sekoja upotreba na antimikrobnite sredstva, a osobeno nivnata nepravilna upotreba mo`e da predizvika redica nesakni efekti, od lesni i reverzibilni do te{ki pa duri i smrtonosni. Incidencijata na nesaknite efekti zavisi pred sî od vidot na koristeniot lek, koncentraciite, na~inot na davawe i dol`inata na upotreba na lekot. Vo golema mera zavisi i od licata koi gi primaat lekovite, vozrasta, polot, bremenost, bolesti, preosetlivost na lekot. Pojavata na nesakanite efekti iznesuva od 0.5-18%. Vo ovie procenti ne e zemena predvid pojavata na rezistentni soevi, prekinot na prirodnata imunizacija i avitaminozite i hipovitaminozite.

Najzna~ajni nesakani efekti pri upotreba na antimikrobnite sredstva se slednive:

1. Toksi~ni reakcii - lokalni i sistemski2. Preosetlivost (alergija)3. Pojava na antibiotik rezistentni soevi4. Biolo{ki komplikacii

superinfekcii prekin na prirodnata imunizacija hipo i avitaminozi

1. Toksi~ni reakciia) Lokalni toksi~ni reakcii: se javuvaat na mestoto na aplikacija na lekot.

Naj~esti se iritacija ili bolka po intramuskulna inekcija, na primer po davawe na kristalen penicilin, polimiksin B, ma~nina, bluewe, prolivi i drugi simptomi od strana na digestivniot sistem po vnesuvawe na hlortetraciklin, hloramfenikol, flebitis po intravensko davawe na cefuroksim, oksitetraciklin i dr. Dokolku streptomicinot se dade lumbalno, vo serebrospinalniot likvor, mo`e da se javi hemiski meningit.

b) Sistemski toksi~ni reakcii: se javuvaat na organi i sistemi, naj~esto na crniot drob (polimiksin B, kolistin, gentamicin), bubrezite (gentamicin, sulfonamidi), hematopoetskiot sistem (streptomicin, hloramfenikol, amfotericin B), na perifernite nervi ili na CNS (streptomicin, hloramfenikol, kolisitin, grizeofulvin). Sistemskite toksi~ni reakcii se osobeno zna~ajni, bidej}i ne se sekoga{ vidlivi, odnosno nivnite efekti mo`at da se manifestiraat podocna. Posebno treba da se vnimava na nefrotoksi~niot efekt na aminoglikozidite. Na~elno, antivirusnite sredstva, antimikoticite, antiprotozoarnite sredstva i antihelminticite se

potoksi~ni od antibakteriskite sredstva. Virusite se razmo`uvaat vo kletkata, a gabite, protozoite i helmintite se eukariotski organizmi i nivnata kletka e posli~na so ~ovekovata, otkolku bakteriskata kletka. Betalaktamite se najmalku toksi~ni, no naj~esto predizvikuvaat alergija, a penicilinot G, edinstven koj mo`e da predizvika anafilaksa i smrt e, prakti~no netoksi~en.

2. PreosetlivostPenicilinite, cefalosporinite, hloramfenikolot, tetraciklinite i sulfonamidite predizvikuvaat razni vidovi na alergija: urtikarija i drug vid na osip po ko`ata, stomatitis. Anafilakti~niot {ok e najopasno i najdramatino nesakano dejstvo na nekoj lek, koe se javuva relativno retko. Se smeta deka na 100.000 lica le~eni so penicilin, ili na 1 milion injekcii, eden pacient umira zaradi preosetlivost. Linkozaminite izvonredno retko predizvikuvaat preosetlivost.

3. Pojava na rezistentni soeviZa ova zna~ajno nesakano dejstvo na antimikrobnite sredstva se zboruva vo prodol`enie, poop{irno, bidej}i pretstavuva eden od najzna~ajnite problemi na sovremenata medicina. Pokraj rezistencijata kon antibakteriski sredstva, posebno e zna~ajna pojavata na rezistencija kon tuberkulostaticite, kon antimalaricite i kon antiretrovirusnite lekovi.

4. Biolo{ki komplikaciiNaj~esto nesakano dejstvo vo praktikata se kolonizacija i superinfekcija kaj lekuvaniot pacient so multiantibiotik rezistentni bakterii (klepsieli, psevdomonas, acinetobakter, MRSA, rezistentni enterokoki) ili kvasnici (kandida). Toa e redovna pojava vo oddelite za intenzivno lekuvawe i se dol`i na inhibirawe ili uni{tuvawe na normalnata mikroflora. Linkozaminite mo`at da predizvikaat postantibiotski psevdomembranozen kolit, zaradi uni{tuvawe na normalnata mikroflora vo kolonot, koja pred sî se sostoi od anaerobni bakterii koi se osetlivi na linkosamini. Me|utoa, bakterijata Clostridium difficille, iako anaerobna, e otporna na niv, pa se ovozmo`uva nejzino razmno`uvawe vo otsustvo na konkurentska flora. Dokolku soevite na ovaa bakterija la~at toksin, nastanuva psevdomembranozniot kolit. Zatoa, pri pojava na dijarea, treba da se prekine davaweto na ovie lekovi vedna{.

4. Rezistencija na bakteriite kon antimikrobni sredstva

Pojavata na rezistentni soevi e najzna~ajnoto nesakano dejstvo na antimikrobnite sredstva. Toa se edinstveni lekovi ~ija nerazumna upotreba vlijae negativno ne samo na zdravjeto na lekuvaniot pacient, tuku dejstvuva i na zdravjeto vo globalna smisla.

Tri osnovni pri~ini koi vlijaat na zgolemena selekcija na multiantibiotik rezistentni bakteriski soevi:

1. Nekoi doktori upotrebuvaat vo lekuvaweto na eden pacient pove}e antibiotici i vo slu~ai koga samo eden e dovolen, nepotrebno

odreduvaat dolgi periodi na upotreba na antibiotici, prepi{uvaat antibiotici kaj samoizlekuva~ki infekcii (naj~esto virusni) za koi antibioticite ne se potrebni, upotrebuvaat antibiotici kako profilaksa pred i po operativen zafat podolgo i po~esto otkolku {to e potrebno.

2. Vo mnogu zemji, vo Makedonija ve}e dvaesetina godina nanazad, antibioticite se prodavaa vo aptekite bez lekarska preporaka (recept), ~estopati prepora~ani od nestru~ni lica.

3. Antibioticite se dodavaat vo hranata za `ivotni, za da se spre~at infekcii i da se zabrza rastot na `ivotnoto. Taka se selektiraat rezistentni mikroorganizmi kaj `ivotnite koi mo`at da se prenesat kaj ~ovekot. Od druga strana vo mesoto i mlekoto na tie `ivotni se nao|aat antibiotici vo mali dozi koi lu|eto gi vnesuvaat vo svojot organizam kako hrana. I na toj na~in se selektiraat rezistentni bakterii vo digestivniot trakt na ~ovekot.

Genetsko poteklo na rezistencijata

Za da postoi rezistencija, treba da postojat geni vo mikroorganizmot odgovorni za nea. Tie geni mo`at da postojat, da se promenat so mutacija ili da bidat primeni od okolinata. Rezistencijata kon antimikrobni sredstva mo`e da bide vrodena i steknata.

Vrodenata rezistencija postoi pri prvata upotreba na antimikrobnoto sredstvo, odnosno mikroorganizmot prirodno ima gentski potencijal so koj se odbranuva od lekot. Na primer mikoplazmite se bakterii koi nemaat kleto~en yid, pa se otporni kon beta laktamite, na koi vo ovoj slu~aj im nedostasuva celta na dejstvuvawe. P.aeruginosa i drugi gram negativni bakterii se prirodno (vrodeno) otporni na penicilin i vaknomicin, zaradi specifi~nata gradba na nivniot kleto~en yid ili anaerobnite bakterii se otporni na aminoglikozidi, zatoa {to ovie antibiotici se nedelotvorni ako nema kislorod. Ima bezbroj primeri na vrodena rezistencija, mnogu pove}e kaj protozoite, gabite i osobeno kaj virusite. Taa nema medicinsko zna~ewe. Ednostavno se znae {irinata na spektarot na dejstvo na noviot lek i infekciite za koi toj lek e indiciran.

Steknatata rezistencija se pojavuva naj~esto po nekolku godi{na upotreba na nekoe antimikrobno sredstvo. Poretko se slu~uva za vreme na tretmanot, odnosno pred po~etokot na lekuvaweto mikroorganizmot da bide osetliv, a vo tekot na terapijata da se izolira rezistentnen soj na istiot mikroorganizam od istiot pacient. Kaj hroni~nite bolesti, koi baraat dolgotrajno lekuvawe, ovaa pojava e voobi~aena, na primer kaj tuberkulozata pri lekuvawe so streptomicin ili kaj HIV/SIDA pri lekuvawe so antiretrovirusni lekovi. Promenata vo genotipot kaj bakteriite mo`e da se slu~i vo hromozomot ili bakterijata da primi gen ili geni koi nosat rezistencija preku procesite na razmena na genetski materijal pome|u bakteriite. Prvata se vika hromozomska rezistencija i se javuva so mutacija vo edna ili pove}e od milijardite bakteriski kletki izlo`eni na dejstvoto na antibakteriskiot agens. So ponatamo{noto davawe na istiot lek, preku selekcija opstanuvaat samo mutantite i tie se razmno`uvaat i se {irat. Pogolema medicinska va`nost ima ekstrahromozomskata rezistencija koja e dobiena so prenos na R plazmidi ili so transpozoni.

U{te se vika plazmidski posreduvana ili posreduvana so transpozoni. Ekstromozomskata rezistencija se narekuva i infektivna rezistencija, vo smisla deka bakterijata se “inficira” so rezistencija dobivaj}i gi genite za rezistencija od druga bakterija.

Biohemiski mehanizmi na rezistencijataNaj~esto promenetite geni, ili dobienite geni fenotipski se prika`uvaat preku slednive biohemiski mehanizmi: Enzimska razgradba na hemoterapevtikot. Se dobivaat preku

plazmidi ili bakteriofagi. Postojat i takanare~eni betalaktamaza plazmidi. Bakterijata dobiva svojstvo da sozdava inducibilni enzimi vo prisustvo na antbiotikot. Tie enzimi go razgraduvaat lekot pred da stigne do svojata cel na dejstvuvawe. Najpoznati se beta laktamazite koi go razgraduvaat betalaktamskiot prsten na penicilinite i cefalosporinite i adeniltransferazite i fosfotransferazite koi gi razgraduvaat aminoglikozidite. Gram pozitivnite bakterii so isklu~ok na stafilokokite ne sozdavaat betalaktamazi. Stafilokokite niv gi la~at ekstracelularno, i go razgraduvaat betalaktamskite antibiotici pred da stignat do kleto~niot yid. Kaj nekoi gram negativni bakterii iako betalaktamazite se intrakleto~ni, odnosno ostanuvaat vo kletkata, sepak gi razgraduvaat betalaktamite pred da stignat do peptidoglikanot koj e smesten povnatre kon citoplazmatskata membrana.

Namalena propuslivost na mikroorganizmot sprema lekot - promeni vo "porin like proteins". Ovoj mehanizam e pozna~aen kaj gram negativnite bacili. Mo`e da bide plazmidski ili hromozomski.

Promeni vo celnoto mesto (vo receptorot za lekot) - promeni vo "penicillin binding proeteins" (PBPs), vo ribozomite, promeni na DNA girazata. Osnoven mehanizam na rezistencija kaj MRSA i penicilin rezistentniot pnevmokok. Ovoj mehanizam na rezistencija se dol`i na mutacija vo hromozomite.

Zgolemena sinteza na esencijalniot metabolit koj e antagonist na lekot. Se javuva kaj antimetabolitite, na primer sulfonamidite.

Antimikrobna rezistencija vo Evropa

Spektarot na izoliranite bakterii, nivnata zastapenost, i nivnata rezistencija kon razli~ni antibiotici se ogledalo na upotrebata na antibioticite vo odredena geografska teritorija, bidej}i selekcijata na rezistentnite bakteriski soevi e posledica na antibiotskata presija, osobeno vrz normalnata flora na ustata, kolonot i ko`ata. Zaradi toa rezistentnite soevi se predominantni vo kliniki, bolnici, gradovi i dr`avi koi se karakteriziraat so golema upotreba na antibiotici. Postojat golemi razliki vo procentite na rezistencija pome|u oddelni zemji vo Evropa i svetot. Na primer, vo Skandinavskite zemji, na 100 izolirani stafilokoki, samo 1-5 se MRSA, a vo mediteranskite zemji, Romanija, V. Britanija, 30-60 se MRSA. Vakvi frapantni razliki postojat i kaj pnevmokokite, ESBL pozitivnite soevi na e{erihija i klebsiela i kaj drugi bakterii. Podatocite od Evropskiot antimikroben sistem za nadzor na podatocite za rezistencija (EARSS- http://www.rivm.nl/earss / ) poka`uva deka vo severnite zemji, kako {to se Skandinavskite i Holandija ima niska stapka na rezistencija, a vo ju`nite zemji na Evropa stapkata e povisoka. Zemjite so niska stapka na rezistencija kon antibiotici imaat generalno poniska upotreba na antimikrobni sredstva i analogno na toa, vo zemjite so povisok stepen na rezistencija, se koristat mnogu pove}e antibiotici. Na primer, vo 2009 godina, vo Grcija se prepi{ale 37 DDD (definirani dnevni dozi) na antibiotici na 1000 `iteli, vo Kipar 34, vo Francija 29, a vo Italija 28. Istata godina vo Slovenija, [vedska, Holandija, Estonija i Latvija se prepi{ale od 11- 14 DDD na antibiotici na 1000

`iteli. Pri toa vo zemjite kade duri za 3 pati poretko se prepi{uvale antibiotici nema podatoci deka morbiditetot ili moratalitetot e pogolem.

Kakva e sostojbata kaj nas?

Spored istra`uvawata napraveni deveesettite godini od minatiot vek, vo desetina ambulanti izbrani po slu~aen izbor vo R.Makedonija, vo lekuvaweto na gorno respiratorni infekcii, rezultatite bea pove}e od zagri`uva~ki. Vo golema merka antibioticite se prepi{uvani nepravilno, sprotivno na medicinata bazirana na dokazi. Fakti~ki ne postoe{e pacient so respiratorna infekcija koj posetil lekar, a da ne dobil antibiotik. Za `al dobar broj na mali deca bile lekuvani so gentamicin, koj e nedelotvoren kon streptokokite (Panovski i Spasovski 1999). Poslednive desetina godini uspe{no be{e izveden proektot za kontinuirana medicinska edukacija, vo ~ij sklop okolu 500 mati~ni lekari se educiraa za racionalno prepi{uvawe na antibiotici. Odr`ani se nekolku kursevi za racionalna antimikrobna terapija vo bolnicite, izdadeni se Upatstva za prakticirawe na medicina bazirana na dokazi, 2006 godina, kade {to e opfateno i lekuvaweto na infekciite. Vo 2011 godina Vladata usvoi Nacionalna programa za kontrola na antimikrobnata rezistencija, a ve}e 4 godini se odbele`uva evropskiot den za pravilna upotreba na antibiotici. Iako nema relevantni podatoci, sostojbata e zna~itelno podobrena poslednive godini, pred se kaj mati~nite lekari, edinicite za intenzivno lekuvawe, Klinikata za infektivni bolesti, Klinikata za detski bolesti i drugi specijalni bolnici. Spored neobjaveni, a prezentirani podatoci od Fondot za zdravstveno osiguruvawe, vo 2010 godina brojot na prepi{ani DDD na antibiotici na 1000 osigurenici iznesuval ne{to pod 20. Ovaa brojka bi bila relativno dobra koga ne bi postoele i antibitici koi se kupuvaat, ~ija brojka ne ja znaeme, no sekako kumulativno brojot na DDD na 1000 `iteli bi se dvi`ela pome|u 25 i 30, {to e sli~no na Hrvatska, Bugarija, Italija i dr. Sepak, vpe~atok e deka vo na{ata sredina i ponatamu vo zna~itelna merka ne postoi racionalna antimikrobna terpija. Prioritet vo re{avaweto na ovaa sostojba bi bil: prodol`uvawe na edukacija na lekarite koi prepi{uvaat lekovi vo ambulantite, izdavawe na vodi~i za antimikrobna terapija, prilagodeni na na{ite uslovi, unapreduvawe na informacionen sistem za sledewe na potro{uva~kata na ovie lekovi, sledewe na rezistencijata i nejzina prevencija. Seto toa, kako i merkite koi treba da se prezemat vo vetrinarnata medicina i mnogu drugi aktivnosti se predmet na Nacionalna programa za kontrola na antimikrobnata rezistencija, koja po edna godina od usvojuvaweto, tipi~no za na{ite sostojbi, ne po~nala da se sproveduva.

5. Racionalnata antimikrobna terapija vo borba protiv rezistencijataPostojat strategii i merki za otkrivawe, sledewe, kontrola i spre~uvawe na rezistencijata kon antimikrobni sredstva. Del od tie postapki se vo domenot na medicinata, del vo farmacijata, a vo mnogu zemji se zna~aen del od zdravstvenata strategija i so niv se zanimavaat zdravstvenite i vetrinarnite vlasti. Zada~a na medicinskata mikrobiologija e da ja sledi pojavata na rezistencijata, so redovni i povremeni testirawa na osetlivosta na izoliranite bakterii kon antibiotici, da dava redovni izve{tai i da ja prijavuva sekoja neo~ekuvana pojava na rezistencija vo zemjata, no i do evropskite komisiii odgovorni za taa problematika.

Osnovna uloga vo spre~uvawe na pojavata na rezistencija e sepak kaj onie {to prepi{uvaat i ordiniraat antimikrobni sredstva, a toa se lekarite, pod uslov da se obezbedat uslovi za nemo`nost od samolekuvawe od strana na pacientot ili izbor na antibiotik od strana na farmacevt,

farmacevtski tehni~ar ili bilo koe lice koe ne e lekar so licenca koja mu dozvoluva da prepi{uva antimikrobni sredstva. Racionalnata antimikrobna terapija i profilaksa e klu~en moment vo kontrola na rezistencijata. Izborot na antimikrobno sredstvo za tretman i prevencija na edna infekcija e mnogu pokompliciran proces, otkolku ednostavno spojuvawe na lekot so poznatiot ili o~ekuvaniot pri~initel. Se razbira postojat op{to prifateni sistematski pristapi vo selekcija i evaluacija na antimikrobniot re`im, odnosno upatstva (vodi~i) za antimikrobna terapija, dostapni vo pe~atena ili elektronska forma. Za `al, i premnogu ~esto, lekarite podlegnuvaat na isku{enieto da go ignoriraat ovoj sistematski pristap koj odreduva optimalen re`im, nau~no evaluiran vo svetot, i da go odberat "sopstveniot", nikade vo nau~nata literatura nepotvrden izbor na antimikrobno sredstvo koe e so {irok spektar i }e "pokrie se". Ovoj pristap ne e samo nesistematski, nedoka`an, nenau~en, pa vo krajna merka i nelogi~en, tuku e i mnogu skap, potencijalno potoksi~en, i sigurno doveduva do pro{iruvawe na bakteriskata rezistencijata, ~esto doveduvaj}i do superinfekcii koi potoa se te{ki za tretirawe duri i vo uslovi na upotreba na optimalen antimikroben re`im. Zloupotreba na antibakteriskite lekovi e nivnata upotreba koga vsu{nost voop{to ne se indicirani. Najdobar primer za ova e na{iroko primenuvanata praktika, povtorno, nikade nenapi{ana vo naukata, na prepi{uvawe na antibiotici za bolesti koi sekoga{ bi bile sovladani od samiot bolen, koi se naj~esto od virusno poteklo.

Inicijalnata selekcija na antimikrobnata terapija e skoro sekoga{ "empiriska". Osobeno ova e zna~ajno za akutnite, `ivotno zagrozuva~ki infekcii. Vo ovie slu~ai e osobeno zna~ajno lekarot da gi znae o~ekuvanite (naj~estite) pri~initeli na aktuelnata bolest i podatocite za nivnata osetlivost kon lekovite koi bi gi upotrebil. Ovie podatoci lekarot prakti~ar i ne mora da gi znae napamet, dovolno e pokraj sebe da ima nov, sovremen vodi~ za antimikrobna terapija i da go konsultira. Se razbira osobeno e va`no da se imaat podatoci i za lokalnata sostojba na naj~estite pri~initeli i osobenostite na nivnata rezistencija na odredena teritorija, bolnica ili oddel vo bolnicata kako bi se koregirale preporakite od "vodi~ot", odnosno od ponudenite lekovi na prv i alternativen izbor bi se odbral najdobriot lek. Najdobro e da postoi i nacionalen vodi~ (upatstvo). Toa bi bila racionalna antimikrobna terapija od mikrobiolo{ki aspekt. Se razbira deka odlukata za izbor na lekot zavisi i od mnogu drugi faktori: pacientot (pol, vozrast, bremenost, drugi bolesti), te`inata na bolesta, farmakokineti~kite osobini na lekot i negovite nesakani dejstva, cenata na lekuvaweto i se razbira dostapnosta i izborot na lekovite.

Spored SZO slednive ~etiri postapki treba kontinuirano da se pravat vo oblasta na medicinata, a se vo vrska so rezistencijata kon antimikrobni sredstva.1. Da se odredat implikaciite vrz ~ovekovoto zdravje na zgolemeneta

rezistencija na mikroorganizmite kon antimikrobnite sredstva.2. Potreba od sledewe na rezistencijata na mikroorganizmite kon

antimikrobni sredstva istovremeno so mo`nostite za dostapnost na podatocite za potro{uva~kata na antimikrobnite sredstva.

3. Ohrabruvawe na dobrata praktika vo upotrebata na antimikrobnite lekovi.

4. Potreba od istra`uvawa za procenka na problemot na antimikrobnata rezistencija.

Definicija za dobra praktika vo upotreba na antibiotici: tretmanot bi trebalo da bide ograni~en na bakteriski infekcii, so upotreba na antibiotici direktno aktivni sprema pri~initelite, dadeni vo optimalni dozi, intervali na dozirawe i dol`ina na tretmanot, vo fazi koi }e obezbedat maksimalna soglasnost na pacientot so re`imot na tretmanot, i samo toga{ koga korista od tretmanot go nadminuva individualniot i globalniot rizik.

[to e racionalna upotreba na antibiotcii? Dve golemi oblasti za menaxment, kontrola i prevencija na antimikrobnata rezistencija se:

Racionalna upotreba na antimikrobni sredstva (samo koga se potrebni, so korektna doza, vo korektni dozni intervali i vo to~no odreden period na traewe);

Higienski merki za kontrola na vkrstenata transmisija na rezistentnite mikroorganizmi kon antimikrobnite sredstva (kontrola na infekciite), vklu~uvaj}i go i mieweto na racete, skriningot, izolacijata itn.

[to e nekontrolirana upotreba na antibiotici?Stanuva zbor za upotreba na antibiotici od pogre{na pri~ina: pove}eto nastinki, a i gripot se predizvikani od virusi protiv koi antibioticite NE se efektivni. Vo sekoj slu~aj, nema da se podobri zdravstvenata sostojba kaj pacientot so zemaweto na antibiotici: antibioticite nema da ja namalat temperaturata (treskata) ili simptomite, kako {to e te~eweto na sekret od nosot.

Vo [vedska na primer vo 1991 godina imalo 1350 preskripcii na antibiotik na 1000 deca na vozrast od 0-4 godini. Toj broj vo 2011 godina se namalil na 490 preskripcii godi{no ili za 2,5 pati se prepi{uvale pomalku antibiotici, bez nikakvi negativni posledici na zdravjeto na decata. Ovie redukcii ne bile taka dramati~ni kaj pogolemite deca i kaj vozrasnite.

Izbor na antibiotik

Infekciite se tolku ~esti vo op{tata praksa, pa ne e prakti~no sekoj pacient da bide ispituvan vo potpolnost i racionalniot izbor na antimikrobno sredstvo da se izvede od rezultatite. Mnogu od niv imaat virusna etiologija i pove}eto brzo reagiraat na obi~en simptomatski tretman, izborot ne e koe sredstvo da se upotrebi, tuka dali voop{to da se prepi{e. Mnogu pacienti pri poseta na doktorot o~ekuvaat tretman so lekovi. Iako vremeto potrebno za educirawe na naselenieto i ubeduvawe na individuata e ~estopati podolgo od ona potrebno za da se napi{e recept, va`no e prepi{uva~ite da ne podlegnuvaat na pritisok koga antibioticite ne se indicirani.

1. Pacientite mo`at da se kategoriziraat spored klini~kata slika vo onie so lesna, sredna, i te{ka infekcija, a isto taka vo onie koi prethodno bile zdravi ili imale osnovna bolest koja mo`e da vlijae na nivniot odgovor kon teratijata, kako {to e o{teten imunitet ili prisustvo na strano telo. Vo poslednava sostojba pova`no e da se ispratat primeroci vo laboratorija i da se po~ne so empiriska terapija koja }e gi pokrie o~ekuvanite patogeni.

2. Mikroorganizmite koi predizvikuvaat mnogu voobi~aeni klini~ki sindromi

imaat predvidliva antibiotska osetlivost, {to dozvoluva da se napravi racionalen izbor.

3. Rezultatite od laboratoriskite testovi mo`at da dovedat do modifikacija ili prekin na hemoterapijata.

Iako ‘najdobrata pretpostavka’ ili empiriska terapija e zapo~nata pred da se dobijat rezultatite od laboratoriskite testovi, pogre{no e da se tvrdi deka ovoj pristap e pogre{en, bidej}i ranata administracija na antimikrobni sredstva ponekoga{ go spasuva `ivotot.

Predvidliva osetlivostKoga edna{ e poznat identitetot na infektivniot organizam, karakteristikite na osetlivost se ~estopati predvidlivi vo zna~aen stepen na to~nost. Ne e iznenaduva~ki, sepak, osetlivosta na najzna~ajnite patogeni da se promeni so tek na vreme. Taka, prdvidlivata osetlivost na mikroorganizmite, iako korisna, e eden promenliv koncept i poka`uva lokalni varijacii, taka {to potrebno e da se pobara sovet od lokalniot mikrobiolog.

Mikroorganizmi so predvidlivi karakteristiki na osetlivostStreptococcus pyogenes e eden dobar primer na organizam koj poseduva karkateristiki na osetlivost koi se smenile malku vo 60 godini. Taka, penicilinot e sekoga{ lek na izbor vo lekuvaweto na infekcii so hemoliti~ni streptokoki. Drugi -laktamski antibiotici isto taka se aktivni protiv Str. pyogenes. Eritromicin i drugite makrolidi (azitromicin i klaritromicin) se edna od alternativite ako pacientot ne mo`e da dobie penicilin poradi alergija, no zgolemen broj na soevi vo nekoi oblasti poka`uvaat izvesna rezistencija kon ovoj antibiotik in vitro. Koga e ovaa bakterija vo pra{awe ne treba da se pravi antibiogram, dovolna e samo identifikacija, odnosno ako se koristi metodot na kultivirawe, potreben e eden den. Ne treba da se gubi u{te eden den za da se pravat testovi na osetlivost .

Do neodamna, pove}eto soevi na Str. pneumoniae bile visoko osetlivi na penicillin. Eden zgolemen broj na penicilin rezistentni pnevmokoki sega se izoliraat vo slu~ai na invazivni bolesti vo nekoi institucii, pa pretstavuvaat glaven problem {irum svetot.

Reproducibilni osobini na osetlivost kon antimikrobni sredstva mo`e da se prika`at i za mnogu drugi grupi na bakterii i pretstavuvaat korisen vodi~ vo izborot na hemoterija (Tabela 1). Sepak, isklu~oci od ovie osobini se pojavuvaat i rezistentnite varijanti mo`at da stanat prevalentni vo nekoi lokaliteti, osobeno pod pritisok na intenzivna upotreba na antibiotici. Na istiot na~in kako {to mo`e da poka`at predvidliva osetlivost kon nekoi sredstva, tie mo`at da bidat i predvidlivo rezistentni. Nekoi primeri se prika`ani na Tabela .2.

Mikroorganizmi so varijabilna osetlivostMnogu grupi na patogeni bakterii, osobeno stafilokoki i enterobakterii, variraat nepredvidlivo vo nivnata osetlivost kon antimikrobni sredstva. Kaj ovie organizmi pogolema e potrebata da se napravat testovi za osetlivost na individualnite izolati. Nekolku patogeni koi porano se smetale za osetlivi na standardni lekovi, kakvi {to se najserii, Haemophilus influenzae, pnevmokoki, enterokoki, mikobakteriii i Plasmodium falciparum, sega se voobi~aeno rezistentni kon tarapija od prv linija. Vo nekoi slu~ai, opciite za tretman na infekciite so ovie organizmi stanale mnogu ograni~eni.

Tabela 1. Primeri na mikrorganizmi i antimikrobni sredstva za koi osetlivosta e obi~no predvidliva

Mikroorganizam Antimikrobni sredstva normalno aktivni

Streptococcus Penicillin, erythromycin, vancomycinEnterococcus Ampicillin, vancomycinAnaerobni koki Penicillin, erythromycin, metronidazoleStaphylococci Flucloxacillin, clindamycin, fucidinska kiselina,

gentamicin, vancomycinHaemophilus Co-amoxiclav, tetracycline, cefotaxime, influenzae erythromycinEscherichia coli Gentamicin, cefotaxime, co-amoxiclav,

Proteus mirabilis ciprofloxacinPseudomonas Gentamicin, ceftazidime, azlocillin, aeruginosa ciprofloxacin, imipenemBacteroides fragilis Metronidazole, cefoxitin, co-amoxiclavRickettsiae

Tetraciklini, makrolidi, rifampicinChlamydiae Mycoplasma Tetraciklini, erythromycinCandida albicans Nystatin, amphotericin B, azoliHerpes simplex Aciclovirvirus

Tabela 2.  Primeri na mikrorganizmi i antimikrobni sredstva za koi rezistencijata e obi~no predvidliva

Mikroorganizam Antimikrobni sredstva normalno NE aktivni

Streptococcus Aminoglikozidi, nalidiksna kiselina, aztreonam

Enterococcus Staphylococcus Pove}eto penicillinia, nalidiksna kiselina, aztreonamEscherichia coli Penicillin, vancomycin, erythromycin,

metronidazoleKlebsiella spp. Pove}eto penicillini, erythromycin, metronidazolePseudomonas Pove}eto penicillini i cefalosporini, aeruginosa erythromycin, metronidazoleAnaerobi Aminoglikozidi, aztreonam, nalidiksna kiselina,

fluorokinoloniaOsven meticilin i izoksazolil penicilini.

6. Nasoki za antimikrobna terapija na gornorespiratorni infekcii

Pri infekciiite na gorniot respiratoren trakt dominiraat virusite, no ~esto sleduvaat sekundarni bakteriski infekcii, osobeno kaj malite deca i pothranetite. Rezidentnite bakterii od normalnata flora kako Haemophilus influenzae, Streptococcus pyogenes i Str. pneumoniae se naj~estite pri~initeli.

Dali e virus ili bakterija, odnosna dali i koga da se dade antibiotik e edna od neprijatnite odluki koi treba da gi donese lekarot, osobeno ako se raboti za malo dete.

Gu{obolka

Bakteriskiot akuten tonzilit ili faringit naj~esto se dol`i na Str. pyogenes (grupa A), a poretko na grupite C i G, vo 10 do 35% od slu~aite. Od bakteriite faringitis mo`at da predizvikaat intracelularnite bakterii kakvi {to se Mycoplasma pneumoniae i Chlamydia pneumoniae vo 1 do 10% od slu~aite, na koi ne deluvaat betalaktamskite antibiotici. Virusite se naj~estite pri~initeli na gu{obolka, osobeno na polesnite, neeksudativni formi. Sepak, va`no e da se napravi definitivna dijagnoza na streptokoken

faringit od dve pri~ini: 1. Str. pyogenes e sî u{te osetliv na penicilin, koj treba da se koristi za

lekuvawe.2.Grupata A -hemoliti~ni streptokoki, ako ne se tretiraat, doveduvaat do

septi~ki komplikacii kakov {to e peritonzilarniot apsces, ili do bolest na imuni kompleksi (glomerulonefrit, revmatska treska).

Samo kaj okolu 20% od pacientite so tipi~ni simptomi pri~ina e infekcija so Str.pyogenes, pa mnogu nepotrebni prepi{uvawa na antibiotici bi se slu~ile koga site somnitelni slu~ai bi se tretirale. Duri i vo iskusni race, te{ko e da se predvidi samo vrz osnova klini~kata slika koi slu~ai se streptokokni.Ova ne vodi do tri mo`ni pristapi:1.Tretiraj gi site pomali deca so penicilin, ili makrolidi ako se alergi~ni.

Pogolemite deca i vozrasnite tretiraj gi ako grloto izgleda mnogu vospaleno ili ako ima gnoj na tonzilite. Vo nekoi upatstva se insistira u{te na postoewe na treska, zgolemeni cervikalni limfni ~vorovi i ne postoewe na ka{lica vo prilog na streptokokna etiologija.

2.Zemi brisevi za kultivirawe na streptokoki, po~ni so antibiotik, no prekini go utredenta ako Str. pyogenes ne e najden.

3.Zemi bris za brza dijagnoza (so doka`uvawe na antigen) i po~ni so penicilin samo ako rezultatot e pozitiven. Ovoj test se izveduva za desetina minuti.

Vkupniot brojot na leukociti, osobeno diferencijalnata krvna slika, mo`at da pomognat, no naj~esto se nedovolni, a poka~enoto nivo na C-reaktivniot protein i osobeno nivoto na prokalcitoninot, se dobri markeri za diferencijacija na virusna od bakteriska infekcija. Nastinka, sinuzit i otitOva e mnogu ~esto zaboluvawe, koe se karakterizira si nazalna sekrecija (akuten rinit) koja voobi~aeno e vodenesta so mal broj kletki, gi napa|a lu|eto od site vozrasti koi imaat bliski kontakti. Pri~initeli se pove}e od stotina tipovi na rinovirusi, koronavirusi, adenovirusi i drugi. Licata koi se sobiraat i komuniciraat pome|u sebe, kako na primer, decata na u~ili{te, ili vo gradinki, mo`at da zabolat tri do ~etiri pati vo tekot na edna godina. Najgolem broj od zabolenite, osobeno vozrasnite ne baraat medicinska pomo{. Vo nazofaringsot mo`e da se nadovrze bakteriska superinfekcija so pnevmokoki i hemofilus. Ottuka infekcijata mo`e da se pro{iri vo sinusite i srednoto uvo. Kaj poosetlivi individui, osobeno kaj pomalite deca, na nastinkata se nadovrzuvaat faringit i traheobronhit. Pri tipi~na klini~ka slika na nastinka, ne treba na po~etokot na bolesta da se administrira antibiotik vo smisla na profilaksa. Na toj na~in, so sledewe na pacientot, kaj golem broj na slu~ai }e se izbegne nepotrebno davawe na antibiotici. Razli~ni se stavovite koga se smeta deka nastinkata, koja mo`e da trae i do dve nedeli, preminala vo bakteriska superinfekcija. Silnata bolkata vo srednoto uvo e naj~esto opravdana pri~ina za otpo~nuvawe na terapija, no pra{aweto e dali matniot iscedok od nosot e dovolna pri~ina za davawe na antibiotik. Pove}eto upatstva predlagaat po~etok na terapija ako vo rok od 7 denovi nema podobruvawe. Kako i pri primarniot sinuzit i otit i ovde, te{ko e zemaweto na soodveten primerok za mikrobiolo{ki pregled, pa vo najgolem broj od slu~aite ne mo`e da se najde pri~initelot. Vo odlukata pomaga brojot na leukociti, i nivoto na CRP. Antibioticite treba da gi pokrijat streptokokite (glavno Str. pneumoniae) i H.influenzae.

7. Nasoki za antimikrobna terapija na urinarni infekciiDokolku postojat dizuri~ni simtomi, so ili bez febrilnost, so naod na masa na leukociti vo sedimentot, a se raboti za prvo javuvawe na takvi tegobi, vo 90% od slu~ite pri~initel e E.coli.Terapija. Primarno: nitrofurantoin, alternativno flurokinolon (norfloksacin, ciprofloksacin kaj vozrasni), a koamoksiklav ili cefiksim (ili drug oralen cefalosporin) kaj deca. Rezistencijata kon kotrimoksazol vo R.Makedonija e nad 20%, pa zatoa ne se prepora~uva empiriska terapija so nego.

Ako e povtorna epizoda vo istata godina, se prepora~uva osven sediment na urina, da se napravi i urinokultura. Ako e naodot > 100.000 bakterii/ml, masa leukociti, tretmanot treba da se izvede spored antibiogram. Do dobivawe na bakteriolo{kiot naod mo`e da se ordinira terapija spored nasokite dadeni za prvo javuvawe na bolesta.

Pri akuten nekompliciran pijelonefrit, naj~esti pri~initeli se entrobakterii (E.coli) ili poretko Enterococcus. Treba da se ispita sedimant na urina i urinokultura, da se po~ne so empiriska terapija, primarno -sistemski flurokinolon, alternativno- koamoksiklav, cefalosporin, a po dobivawe na naodot od urinokulturata de se prodol`i so terapija spored antibiogram

Pri asimptomatska bakteriurija kaj deca i trudnici, potreben e naod na eden bakteriski vid vo 100.000 CFU/ml (dva ili pove}e obi~no zna~at kontaminacija), dva pati vo rok od 3-7 dena. Potrebno e sledewe na pacientot, a ne vedna{ antibiotici, vo konsultacija so nefrolog ili ginekolog.

8. Nasoki za antimikrobna terapija pri gastrointestinalni infekcii

Pri lesna dijarea (do 3 neformirani stolici dnevno, lesni simptomi): se ordiniraat te~nosti i se prepora~uva dieta bez laktoza

Pri sredno te{ka dijarea: (4-6 neformirani stolici, sredno te{ki simptomi), se davaat sredstva za namaluvawe na motilitetot na crevata i te~nosti.

Pri te{ka dijarea ( pove}e od 6 vodenesti stolici, krv ili leukociti vo fecesot ili tt. >38oS) naj~esti pri~initeli se: Shigella, Salmonella, C.jejuni, E.coli O157:H7, C.difficile, E.histolytica. Empiriska terapija: nifuroksazid ili flurokinoloni, alternativno kotrimoksazol. Pri somnevawe za C.jejuni (deca): azitromicin. Pri postantibiotski enterokolit: metrondazol, alternativno- vankomicin.

Panovski N; Razlikuvawe na bakteriska od virusna infekcija-predizvik od globalno zna~ewe, Pedijatrija, Godi{na revija 13,Zdru`enie na pedijatrite na RM, Skopje 2012, str.7-14. Mедицинскa микробиологија : општ дел : учебник за студенти по медицина по предметот Микробиологија и паразитологија 1, уредник Никола Пановскi. - Скопје : Медицински факултет, Катедра по микробиологија со паразитологија, 2011. EARSS/EARS-Net & ECDC, 2011, www.ecdc.europa.euWorld Health Organization. Essential Drugs Monitor. http://mednet2.who.int/edmonitor/British Society for Antimicrobial Chemotherapy. http://www.bsac.org.uk/Nacionalna programa za kontrola na antimikrobnata rezistencija za periodot 2011-2016 godina, Ministerstvo za zdravstvo, Vlada na RM. Medicinska mikrobiologija, Vodi~ za mikrobni ingekcii: patogeneza, imunitet, laboratoriska dijagnoza i kontrola, urednici: D.Grinvud, R.Slek, X.Pojterer, M.Barer, Churchill Livingstone Elsveier, Akademski pe~at, Skopje 2010.

Panovski N., Spasovski M, Racionalna antimikrobna terapija - mikrobiolo{ki aspekti - izdava~ "LEK" Skopje, 1999.Panovski N: Antibiotska rezistencija vo Republika Makedonija. Mak Med Pregled 1997; 51: (Suplement 24) 11-12.