radiobiologia degli adroni e sue implicazioni in...

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Pavia, Palazzo San Tommaso, 19 Aprile 2006 Radiobiologia Radiobiologia degli degli Adroni Adroni e sue e sue implicazioni implicazioni in in adroterapia adroterapia e e radioprotezione radioprotezione Roberto Cherubini INFN-Laboratori Nazionali di Legnaro Legnaro-Padova

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Pavia, Palazzo San Tommaso, 19 Aprile 2006

RadiobiologiaRadiobiologia deglidegli AdroniAdronie sue e sue implicazioniimplicazioni in in

adroterapiaadroterapia e e radioprotezioneradioprotezione

Roberto CherubiniINFN-Laboratori Nazionali di Legnaro

Legnaro-Padova

Roberto CHERUBINI, INFNRoberto CHERUBINI, INFN--LNL LNL IFAE, Pavia 19 Aprile 2006IFAE, Pavia 19 Aprile 2006 22

Esposizione alle radiazioni ionizzanti

…Valutazione del rischio…

Roberto CHERUBINI, INFNRoberto CHERUBINI, INFN--LNL LNL IFAE, Pavia 19 Aprile 2006IFAE, Pavia 19 Aprile 2006 33

…origini “istituzionali” della radiobiologia….

Nelle biografie di E. Fermi si legge:

(…)Al termine della guerra, Compton, sostenuto dal direttoredell‘Università di Chicago, Robert Maynard Hutchins, decise di istituireun Istituto di ricerca pura in cui erano riuniti gli scienziati più capaci diquello che era stato il Laboratorio Metallurgico. L'istituto venne scissoin tre sezioni a seconda della disciplina sperimentale che venivastudiata, e vennero quindi fondati•l'Istituto per gli Studi Nucleari, dove sarebbe andato a lavorare Fermi, •l'Istituto dei Metalli e •l'Istituto di Radiobiologia.

Roberto CHERUBINI, INFNRoberto CHERUBINI, INFN--LNL LNL IFAE, Pavia 19 Aprile 2006IFAE, Pavia 19 Aprile 2006 44

…Scopi della radiobiologia….

Studio degli effetti biologici indotti dalle radiazioniionizzanti a livello cellulare, tessutale, animale

Individuazione di parametri biofisici caratterizzantil’azione delle radiazioni nella materia vivente

Implicazioni in

Radioprotezione

Radioterapia

Roberto CHERUBINI, INFNRoberto CHERUBINI, INFN--LNL LNL IFAE, Pavia 19 Aprile 2006IFAE, Pavia 19 Aprile 2006 55

Roberto CHERUBINI, INFNRoberto CHERUBINI, INFN--LNL LNL IFAE, Pavia 19 Aprile 2006IFAE, Pavia 19 Aprile 2006 66

…….Il “.Il “BersaglioBersaglio” ….” ….

Cellula

Nucleo

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“organizzzione” del DNA… I cromosomi

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Roberto CHERUBINI, INFNRoberto CHERUBINI, INFN--LNL LNL IFAE, Pavia 19 Aprile 2006IFAE, Pavia 19 Aprile 2006 99

Roberto CHERUBINI, INFNRoberto CHERUBINI, INFN--LNL LNL IFAE, Pavia 19 Aprile 2006IFAE, Pavia 19 Aprile 2006 1010

Roberto CHERUBINI, INFNRoberto CHERUBINI, INFN--LNL LNL IFAE, Pavia 19 Aprile 2006IFAE, Pavia 19 Aprile 2006 1111

….Grandezze Radiobiologiche…

dmdD ε

= J/kg, Gy

Dose (ICRU 51):

dtdDD =& Gy/min

Dose rate (ICRU 51):

dxdELET= keV/µm

Linear Energy Transfer (Zirckle, 1952)

Definition of the relative biological effectiveness, RBE, illustrated for cell survival curves

Roberto CHERUBINI, INFNRoberto CHERUBINI, INFN--LNL LNL IFAE, Pavia 19 Aprile 2006IFAE, Pavia 19 Aprile 2006 1212

Efficacia Biologica Relativa (Efficacia Biologica Relativa (E.B.R.E.B.R. R.B.ER.B.E))

Considerato un determinato effetto biologico (Considerato un determinato effetto biologico (end end pointpoint: : morte cellulare, induzione di mutazioni geniche, aberrazioni morte cellulare, induzione di mutazioni geniche, aberrazioni cromosomiche…cromosomiche…))Scelta una radiazione di riferimento (RX da tubo radiogeno Scelta una radiazione di riferimento (RX da tubo radiogeno di 250kVdi 250kVpp; ; RRγγ del del 6060CoCo……))

RBE: rapporto tra l’effetto indotto dalla radiazione in esame equello indotto dalla radiazione di riferimento a parità di dose assorbita.

Nel caso della sopravvivenza cellulare:

GyDRX

r

SFSFEBR

2

...=

⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛=

Roberto CHERUBINI, INFNRoberto CHERUBINI, INFN--LNL LNL IFAE, Pavia 19 Aprile 2006IFAE, Pavia 19 Aprile 2006 1313

……oo ancora: Efficacia Biologica Relativa (RBE) ancora: Efficacia Biologica Relativa (RBE)

•• RBE : rapporto tra la dose di una radiazione di riferimento RBE : rapporto tra la dose di una radiazione di riferimento (D(DRXRX) e la dose della radiazione in esame (D) e la dose della radiazione in esame (Drr) necessarie per ) necessarie per ottenere lo stesso livello dell’effetto biologico consideratoottenere lo stesso livello dell’effetto biologico considerato

0

...SFSFr

RX

DDEBR

=⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛=

D0

SFXR

SF p0DDXR

p

SFSF

RBE=

⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛=

Roberto CHERUBINI, INFNRoberto CHERUBINI, INFN--LNL LNL IFAE, Pavia 19 Aprile 2006IFAE, Pavia 19 Aprile 2006 1414

……oo ancora: Efficacia Biologica Relativa (RBE) ancora: Efficacia Biologica Relativa (RBE)

• Si possono anche considerare i parametri (α) che indicano la pendenza delle curve dose-risposta dei RX e della radiazione r in esame:

RX

rEBRαα

=...

Tale definizione di RBE è rappresentativa dell’efficacia alle basse dosi

α XR

α p

XR

p

αα

RBE =

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Note sull’RBE:Note sull’RBE:L’RBE di una radiazione L’RBE di una radiazione nonnon è una grandezza univoca …è una grandezza univoca …

… … mama dipende:dipende:

-- dalla definizione usata per il calcolo;dalla definizione usata per il calcolo;-- dall’effetto biologico considerato (dall’effetto biologico considerato (p.ep.e.: sopravvivenza o induzione di .: sopravvivenza o induzione di

mutazioni,…);mutazioni,…);-- dal livello d’espressione considerato per un dato effetto biologdal livello d’espressione considerato per un dato effetto biologico;ico;-- dalla linea cellulare considerata.dalla linea cellulare considerata.

Dipendenza dal livello d’espressione

RBE10= (DXR / Dp)SF=0.10

RBE1= (DXR / Dp)SF=0.01

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….Perdita d’energia di particelle cariche nella materia…

BBIONTOT dxdE

dxdE

dxdE

⎟⎠⎞

⎜⎝⎛=⎟

⎠⎞

⎜⎝⎛≅⎟

⎠⎞

⎜⎝⎛

⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛+=⎟

⎠⎞

⎜⎝⎛ icirelativistterm

Imv

mvNZZe

dxdE p

p

mp

BB

.2

ln4 2

2

24π

ZZpp = = n.ron.ro atomico della particella (o atomico della particella (o ZZeffeff per ioni pesanti)per ioni pesanti)ZZmm = n.ro atomico del mezzo= n.ro atomico del mezzovvp p == velocitvelocitàà della particelladella particellam = massa dellm = massa dell’’elettroneelettroneN = n.ro di atomi per cmN = n.ro di atomi per cm3 3 del mezzodel mezzoI = potenziale di ionizzazione del mezzo (funzione di I = potenziale di ionizzazione del mezzo (funzione di ZZmm))

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……. per ioni pesanti. per ioni pesanti•• Carica efficaceCarica efficace

nel caso di ioni pesanti (A>4), nella formula di nel caso di ioni pesanti (A>4), nella formula di BB, BB, ZZpp va sostituita con la carica efficace va sostituita con la carica efficace ZZeffeff::

se se vvpp supera la velocità orbitale dei suoi stessi esupera la velocità orbitale dei suoi stessi e-- questi sono questi sono strappati nelle prime collisioni con gli atomi del mezzo; quandostrappati nelle prime collisioni con gli atomi del mezzo; quando il il proiettile rallenta, cattura eproiettile rallenta, cattura e-- degli atomi del mezzo e il suo stato di degli atomi del mezzo e il suo stato di carica si riduce fino a neutralizzarsi (quando si ferma).carica si riduce fino a neutralizzarsi (quando si ferma).

la dipendenza di Zeff da vp è espressa attraverso la formula semi-empirica di Barkas:

Zeff = Zp (1-exp(-125βZp-2/3)) β = vp/c

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…depth dose profiles of X-rays, 60Co-gamma and Röntgen-Bremsstrahlungwith Carbon ions of 250 MeV/u and 300 MeV/u

Localizzazione della dose

(G. Kraft, GSI)

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……UnoUno studio dell’azione delle Radiazioni: Sopravvivenza cellularestudio dell’azione delle Radiazioni: Sopravvivenza cellulare

“Destino” delle Cellule irraggiate:

- Producono colonie (almeno 50 cellule)

- Producono colonie abortive (numero di divisioni minore di quello necessario x formare colonie di 50 cell.)

- Perdono la capacità di dividersi e si ingrandiscono a dismisura (cell giganti)

- “microcolonie”: divisioni cellulari ma ad un rateo più lento (colonie più piccole al termine dell’esperimento)

- Degenerano e si distaccano dalla capsula di Petri

Sopravvivenza cellulare = capacità diriprodursi

Morte cellulare/clonogenica = perdita della capacità di riprodursi

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Curve di sopravvivenza cellulareCurve di sopravvivenza cellulareFrazione di sopravvivenza (in scala log.) vs. Frazione di sopravvivenza (in scala log.) vs. dose (in scala lineare)dose (in scala lineare)

La frazione di sopravvivenza diminuisce La frazione di sopravvivenza diminuisce all’aumentare della dose seguendo un andamento all’aumentare della dose seguendo un andamento lineare o lineare quadratico (su grafico lineare o lineare quadratico (su grafico semilogaritmico).semilogaritmico).

DeSF α−=)( 2DDeSF βα +−=

La dose D0 (o D37) è quella per cui SF(D=D0) = e-1 = 0.37

Il numero di estrapolazione n deriva dall’estrapolazione a 0 della parte lineare della curva.

La dose Dq è quella per cui la retta estrapolante interseca il livello di sopravvivenza del 100%

Curva A - lin.

Curva B - lin. quadr.

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Curve di sopravvivenza cellulareCurve di sopravvivenza cellulare

… Effetto del LET

Più alto è il LET più pendente è lacurva.

La gran parte delle linee cellulari, esposte a radiazioni di basso LET, mostrano una spalla iniziale sulla curva di sopravvivenza, che indica l’intervento di meccanismi di riparazione del danno da radiazione

In seguito a esposizione a radiazioniad alto LET la capacità di recupero deldanno è bassa o assente: curve di sopravvivenza con andamento lineare

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Curve di sopravvivenza cellulareCurve di sopravvivenza cellulare… Effetto dell’ ossigeno

Dcon O2 Dsenza O2

L’ossigeno è un radiosensibilizzatore.

Le cellule in presenza di O2 risultano più radiosensibili che in ipossia

Si definisce l’ “Oxygen enhancement ratio” (OER) come:

effetto-isoconO

senzaO

2

2

DD

OER⎥⎥⎦

⎢⎢⎣

⎡=

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… Effetto dell’ ossigeno

All’aumentare della concentrazione di O2 la pendenza della curva aumenta, ma il suo andamento non cambia. Si dice che l’O2 è un agente “modificatore della dose” nel senso che in presenza di O2 si riduce la dose di radiazione necessaria per produrre un determinato effetto biologico (p.e. un determinato livello di sopravvivenza)

O2 modifica la quantità di danno ma non ne altera il tipo

All’aumentare del LET della radiazione l’effettoO2 si riduce: l’O2 non modifica l’effetto delle radiazioni ad alto LET

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Curve di sopravvivenza cellulareCurve di sopravvivenza cellulare

… Effetto del rateo di dose

Al diminuire del rateo di dose le cellule sono in grado di attivarei meccanismi di riparazione deldanno cellulare: la sopravvivenzacellulare cresce.

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Curve di sopravvivenza cellulareCurve di sopravvivenza cellulare… Effetto del frazionamento di dose

Dose acuta

2 fraz. di dose

Se è somministrata una dose D1 e viene fatto intercorrere del tempo prima della seconda dose D2 le cellule possono attivare i meccanismi di riparazione del danno indotto.

La curva di sopravvivenza presentauna seconda spalla.

Il frazionamento di dose risulta efficace nel caso di radiazioni a basso LET

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Curve di sopravvivenza cellulareCurve di sopravvivenza cellulare

… Effetto della fase del ciclo cellulare

La radiosensibilità cellulare cambia a seconda della fase del ciclo cellulare in cui le cellule si trovano al momento dell’irraggiamento:

- Le cellule sono più radioresistenti nella fase S;

- Le cellule in mitosi sono le più radiosensibili.

Nota: In seguito a esposizione a radiazioni ad alto LET, la variazione di radiosensibilitànelle diverse fasi del ciclo cellulare è minore che nel caso di esposizione aradiazioni a basso LET

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Curve di sopravvivenza cellulareCurve di sopravvivenza cellulare

… Effetto della linea cellulare

Ogni linea cellulare ha una specificaradiosensibilità e questa influenza larisposta all’esposizione.

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Curve di sopravvivenza cellulareCurve di sopravvivenza cellulareFase G1 corta

Fase G1 lunga

2

2

La radiosensibilità delle diverse fasi del ciclo cellulare è diversa a seconda della linea:- Cellule con fase G1 breve (p.e. cell di Hamster cinese) sono le meno sensibili nell’ultima parte della fase S, più sensibili in G1 e le più sensibili in mitosi e G2;- Cellule con fase G1 lunga (p.e. HeLa cell) hanno una fase resistente all’inizio della G1 e una sensibile alla sua fine.

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Curva RBE Curva RBE –– LET (Barendsen, 1968)LET (Barendsen, 1968)Nel 1968 Barendsen dimostrò come l’RBE variasse in funzione del LET indipendentemente dal tipo di radiazione secondo la curva:

• Aumento di RBE all’aumentare del LET fino al raggiungimento di un massimo

• Per LET superiori al punto di massimo l’RBE decresce al crescere del LET (overkilling): una singola particella deposita più energia di quella richiesta per produrre l’effetto biologico considerato

(Overkill)

Raggi X

Deutoni

Particellealfa

RBE calcolato all’80%della sopravvivenza

Roberto CHERUBINI, INFNRoberto CHERUBINI, INFN--LNL LNL IFAE, Pavia 19 Aprile 2006IFAE, Pavia 19 Aprile 2006 3030

……mama successivamente: Curve RBEsuccessivamente: Curve RBE--LET diverse per ioni diversiLET diverse per ioni diversi

Dati sperimentali ottenuti al GSI da Kraft (1987) indicano una dipendenza dell’RBE dal numero atomico dello ione nel caso degli ioni pesanti.In seguito a uno studio sistematico svolto presso i LNL (Belli et al., 1989), è stato dimostrato che:- l’RBE dei protoni è maggiore dell’RBE delle particelle alfa dello stesso LET;- la curva RBE-LET per i protoni ha il max in corrispondenza a un valore di LET di

25keV/µm invece che di 100keV/ µm come per le particelle alfa.

Particelle cariche diverse con lo stesso LET hanno un’ efficacia biologica diversa:Il massimo dell’RBE si sposta verso i LET più alti al crescere del numero atomicodello ione.

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RBE vs LET of Light Charged Particles at LNL-INFN

Relative Biological Effectiveness (RBE) Relative Biological Effectiveness (RBE) vsvs Linear Energy Transfer (LET) of light Linear Energy Transfer (LET) of light ions for cell inactivation in V79 cells, obtained at the LNL . ions for cell inactivation in V79 cells, obtained at the LNL . Such results gave the first experimental evidence that lowSuch results gave the first experimental evidence that low--energy protons are energy protons are more effectives than heavier particles when compared at the samemore effectives than heavier particles when compared at the same LET values.LET values.((BelliBelli, , CherubiniCherubini et al, 1989et al, 1989--2000)2000)

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RBE, LET e struttura di tracciaRBE, LET e struttura di traccia

•• Il parametro LET Il parametro LET nonnon è indicativo della è indicativo della qualità della radiazionequalità della radiazione

•• Ciò che consente di spiegare la diversa Ciò che consente di spiegare la diversa efficacia delle radiazioni è la struttura di efficacia delle radiazioni è la struttura di traccia traccia

Roberto CHERUBINI, INFNRoberto CHERUBINI, INFN--LNL LNL IFAE, Pavia 19 Aprile 2006IFAE, Pavia 19 Aprile 2006 3333

Struttura di tracciaStruttura di traccia•• Approssimazione di rallentamento continuo (Approssimazione di rallentamento continuo (continuouscontinuous

slowingslowing down) down) il LET indica solo lil LET indica solo l’’energia media trasferita per unitenergia media trasferita per unitàà di di

percorsopercorso

•• Distribuzione casuale degli eventi di deposito energetico Distribuzione casuale degli eventi di deposito energetico lungo la traiettoria della particella: llungo la traiettoria della particella: l’’energia dello ione energia dello ione primario primario èè convertita in energia cinetica degli econvertita in energia cinetica degli e-- prodottiprodotti

struttura di tracciacore: eventi di eccitazione e e- di

bassa energiapenumbra: e- di alta energia

(raggi δ)

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Esempi di struttura di traccia di particelle caricheEsempi di struttura di traccia di particelle cariche

Tracce di particelle alfa (1<E<8MeV) e ioni carbonio (E=12 e 36MeV) in acqua.Simulazione ottenuta tramite Codice Monte Carlo (tratto da Paretzke,1991)

Roberto CHERUBINI, INFNRoberto CHERUBINI, INFN--LNL LNL IFAE, Pavia 19 Aprile 2006IFAE, Pavia 19 Aprile 2006 3535

Parametri caratterizzanti la tracciaParametri caratterizzanti la traccia

•• DiametroDiametrorangerange massimo degli emassimo degli e-- prodotti nell’interazione con il prodotti nell’interazione con il

mezzo, dipende dalla velocità dello ione primariomezzo, dipende dalla velocità dello ione primario

•• Densità di ionizzazioneDensità di ionizzazioneinversamente proporzionale alla velocità dello ione inversamente proporzionale alla velocità dello ione

primarioprimario

⎟⎠⎞

⎜⎝⎛= 22

2

EdEZ

Cdn eff

β 2

42mc

NZeC mπ=dove

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Qualità del danno???

From: D.T. Goodhead

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….DNA damage as a function of radiation quality….

(Belli et al, 1989-2003)

Roberto CHERUBINI, INFNRoberto CHERUBINI, INFN--LNL LNL IFAE, Pavia 19 Aprile 2006IFAE, Pavia 19 Aprile 2006 3838

….successo dei modelli basati sulla struttura di traccia

Tra tutti i diversi approcci, il Tra tutti i diversi approcci, il modello basato sulla struttura di modello basato sulla struttura di traccia mostra il migliore accordo traccia mostra il migliore accordo con i dati sperimentali:con i dati sperimentali:

-- È in grado di spiegare l’effetto È in grado di spiegare l’effetto di saturazione per alti LET di saturazione per alti LET caratteristico della curva RBEcaratteristico della curva RBE--LET;LET;

-- Al diminuire dell’RBE, per ioni Al diminuire dell’RBE, per ioni di diverso numero atomico è di diverso numero atomico è prodotta una diversa curva RBEprodotta una diversa curva RBE--LET (o LET (o σσII--LET) dal diminuire del LET) dal diminuire del raggio della traccia che raggio della traccia che èèfunzione della velocitfunzione della velocitàà della della particella e non del LET.

Cucinotta et, IJRB 69(1996)593 particella e non del LET.

Roberto CHERUBINI, INFNRoberto CHERUBINI, INFN--LNL LNL IFAE, Pavia 19 Aprile 2006IFAE, Pavia 19 Aprile 2006 3939

(Kramer et al, Phys Med Biol 45 (2000)3319)

SOBP Spread Out Bragg Peak

Roberto CHERUBINI, INFNRoberto CHERUBINI, INFN--LNL LNL IFAE, Pavia 19 Aprile 2006IFAE, Pavia 19 Aprile 2006 4040

Roberto CHERUBINI, INFNRoberto CHERUBINI, INFN--LNL LNL IFAE, Pavia 19 Aprile 2006IFAE, Pavia 19 Aprile 2006 4141

….Vantaggi per una Radioterapia con radiazioni densamente ionizzanti

Piccoli valori di range e di stragglingInverso profilo di dose (picco di Bragg)Elevati valori di RBE (Relative Biological Effectiveness)Bassi valori di OER (Oxygen Enhancement Ratio)Riduzione della radiosensibilità (indipendenza dal ciclo cellulare)Possibilità di monitoraggio “in-linea” del profilo di dose in profondità verifica del trattamento radioterapica (in-beam PET)

Roberto CHERUBINI, INFNRoberto CHERUBINI, INFN--LNL LNL IFAE, Pavia 19 Aprile 2006IFAE, Pavia 19 Aprile 2006 4242

…depth dose profiles of X-rays, 60Co-gamma and Röntgen-Bremsstrahlungwith Carbon ions of 250 MeV/u and 300 MeV/u

Localizzazione della dose

(G. Kraft, GSI)

Roberto CHERUBINI, INFNRoberto CHERUBINI, INFN--LNL LNL IFAE, Pavia 19 Aprile 2006IFAE, Pavia 19 Aprile 2006 4343

A spherical volume of 6 cm diameter between 9 and 15 cm depth in water was irradiated with carbon ions of 270 MeV per nucleon. CR-39 nuclear track detectors were placed in water in steps of a few mm. After etching they show the precise delivery of dose in the target volume.

GSI, Darmstadt

Roberto CHERUBINI, INFNRoberto CHERUBINI, INFN--LNL LNL IFAE, Pavia 19 Aprile 2006IFAE, Pavia 19 Aprile 2006 4444

Comparison of the physical dose distribution (upper diagram) and the survival rate of cells (lower diagram) as a function of penetration depth for ion and photon beams.

The enhanced energy deposition at the end of the particle range and the corresponding dramatic decrease of cell survival show that heavy ion beams are excellent tools for the treatment of deep seated tumours.

(Kraft et al, GSI)

Roberto CHERUBINI, INFNRoberto CHERUBINI, INFN--LNL LNL IFAE, Pavia 19 Aprile 2006IFAE, Pavia 19 Aprile 2006 4545

Measured depth dose distributions (Bragg curves) in water (pointMeasured depth dose distributions (Bragg curves) in water (points) s) together with GSI model calculations (red curves). together with GSI model calculations (red curves).

www.gsi.de

When heavy ions pass through a thick absorber like the human body even small cross sections for nuclear reactions produce a significant amount of lighter reaction products.

In radiotherapy the change in biological efficiencybetween the primary ions and the lighter secondarieshas to be taken into account in treatment planning, as well as their longer range.

Roberto CHERUBINI, INFNRoberto CHERUBINI, INFN--LNL LNL IFAE, Pavia 19 Aprile 2006IFAE, Pavia 19 Aprile 2006 4646

….Radiobiologia in Italia…

Roberto CHERUBINI, INFNRoberto CHERUBINI, INFN--LNL LNL IFAE, Pavia 19 Aprile 2006IFAE, Pavia 19 Aprile 2006 4747

INFN-Laboratori Nazionali di Legnaro – Padova, Italy

Roberto CHERUBINI, INFNRoberto CHERUBINI, INFN--LNL LNL IFAE, Pavia 19 Aprile 2006IFAE, Pavia 19 Aprile 2006 4848

At present, four accelerators are in operation at the LNL :At present, four accelerators are in operation at the LNL :

Linear superconducting quarterLinear superconducting quarter--wave resonant cavities accelerator.wave resonant cavities accelerator. At present At present ions are injected by Tandemions are injected by Tandem

Superconducting material: Lead and Niobium.Superconducting material: Lead and Niobium.Accelerated Ions: Accelerated Ions: 1212C and from C and from 2828Si to Si to 197197Au.Au.Energy: about 20 MV x ion charge state.Energy: about 20 MV x ion charge state.The total output energy of ions from the TandemThe total output energy of ions from the Tandem--Alpi complex is the sum of Alpi complex is the sum of

Tandem injection energy and ALPI energy: about 35 x ion charge sTandem injection energy and ALPI energy: about 35 x ion charge state (MeV).tate (MeV).Experimental halls and beam lines: the same ones of TandemExperimental halls and beam lines: the same ones of Tandem--XTU.XTU.

Used for fundamental heavyUsed for fundamental heavy--ions nuclear physics ions nuclear physics experiments at intermediate experiments at intermediate energy and Interdisciplinary energy and Interdisciplinary researchesresearches

Electrostatic accelerator, Van de Electrostatic accelerator, Van de GraaffGraaff type.type. Double stage Double stage -- LaddertronLaddertron charging charging system.system.

Maximum working voltage: 15 MV.Maximum working voltage: 15 MV.Available accelerated ions range from Available accelerated ions range from 11H to H to 197197Au.Au.Continuous and pulsed beams.Continuous and pulsed beams.Energy:fromEnergy:from 30 30 MeV/amuMeV/amu for for 11H to about 1.5 H to about 1.5 MeV/amuMeV/amu for for 197197Au.Au.3 experimental halls; 10 beam lines among which one dedicated to3 experimental halls; 10 beam lines among which one dedicated to radiobiologyradiobiology

Used for fundamental heavyUsed for fundamental heavy--ions nuclear physics ions nuclear physics experiments and experiments and Interdisciplinary researchesInterdisciplinary researches..

At present, Injector of ALPIAt present, Injector of ALPI

Electrostatic accelerator, Van de Electrostatic accelerator, Van de GraaffGraaff type.type. Single stage Single stage -- Belt charging system.Belt charging system.Maximum terminal working voltage: 7 MV.Maximum terminal working voltage: 7 MV.Available accelerated ions:Available accelerated ions: 1,21,2H, H, 33He, He, 44He single and double charged; He single and double charged; 1515N double N double

chargedchargedContinuous and pulsed beams.Continuous and pulsed beams.Maximum Ion Energy:Maximum Ion Energy: 7 7 MeVMeV for single chargedfor single charged; ; 14 14 MeVMeV for for 44HeHe++++; ; 8 8 MeVMeV for for 1515NN++++

1 experimental hall; 7 beam lines among which one dedicated to r1 experimental hall; 7 beam lines among which one dedicated to radiobiology and adiobiology and collimated collimated µµ--beam facilities.beam facilities.

Mainly used for Mainly used for interdisciplinary research, interdisciplinary research, neutron physics research neutron physics research and advanced educational and advanced educational purposes.purposes.

Electrostatic accelerator, Van de Electrostatic accelerator, Van de GraaffGraaff type.type. Single stageSingle stage--Belt charging system.Belt charging system.Maximum terminal working voltage 2.5 MV.Maximum terminal working voltage 2.5 MV.Available accelerated ions:Available accelerated ions: 11H, H, 44He single chargedHe single chargedContinuous beams.Continuous beams.Maximum Ion Energy: 2.5 Maximum Ion Energy: 2.5 MeVMeV1 experimental hall; 5 beam lines among which one dedicated to a1 experimental hall; 5 beam lines among which one dedicated to a focussed focussed µµ--

beam facility.beam facility.

Mainly used for solid state Mainly used for solid state physics and applied physics physics and applied physics experiments.experiments.

CN

Tandem-XTU

AN2000

ALPI

Roberto CHERUBINI, INFNRoberto CHERUBINI, INFN--LNL LNL IFAE, Pavia 19 Aprile 2006IFAE, Pavia 19 Aprile 2006 4949

Available INFNAvailable INFN--LNL facilities for Radiobiological studiesLNL facilities for Radiobiological studies::

• Light ion broad-beam irradiation facility at the 7MV Van de Graaff CN electrostatic accelerator (protons, deuterons, helium-3 and helium-4 ions; E: 0.8-12 MeV)

• Heavy ion broad-beam facility at the Tandem-ALPI accelerator complex (A>4; E: 5-26 MeV/amu)

• Light single-ion microbeam facility for single-cell irradiation at the 7MV Van de Graaff CN electrostatic accelerator (protons, deuterons, helium-3 and helium-4 ions; E: 0.8-12 MeV)

• Fully equipped cell biology Laboratory

Roberto CHERUBINI, INFNRoberto CHERUBINI, INFN--LNL LNL IFAE, Pavia 19 Aprile 2006IFAE, Pavia 19 Aprile 2006 5050

INFNINFN--LNL Light and Heavy Ions Radiobiological facilityLNL Light and Heavy Ions Radiobiological facility

(Belli, Cherubini et al, NIM A256(1987)576-580)

Roberto CHERUBINI, INFNRoberto CHERUBINI, INFN--LNL LNL IFAE, Pavia 19 Aprile 2006IFAE, Pavia 19 Aprile 2006 5151

Roberto CHERUBINI, INFNRoberto CHERUBINI, INFN--LNL LNL IFAE, Pavia 19 Aprile 2006IFAE, Pavia 19 Aprile 2006 5252

Roberto CHERUBINI, INFNRoberto CHERUBINI, INFN--LNL LNL IFAE, Pavia 19 Aprile 2006IFAE, Pavia 19 Aprile 2006 5353

INFN-Laboratori Nazionali del Sud – Catania, Italy

Roberto CHERUBINI, INFNRoberto CHERUBINI, INFN--LNL LNL IFAE, Pavia 19 Aprile 2006IFAE, Pavia 19 Aprile 2006 5454

INFN-LNS, CATANA: Protontherapy Facility

Roberto CHERUBINI, INFNRoberto CHERUBINI, INFN--LNL LNL IFAE, Pavia 19 Aprile 2006IFAE, Pavia 19 Aprile 2006 5555

INFN, ATER-Bio Collaboration (LNL, Milano, Napoli, Roma-Sanità)

Roberto CHERUBINI, INFNRoberto CHERUBINI, INFN--LNL LNL IFAE, Pavia 19 Aprile 2006IFAE, Pavia 19 Aprile 2006 5656

INFN, ATER-Bio Collaboration (LNL, Milano, Napoli, Roma-Sanità)

…the RBE of high-LET protons for survival increases with cellular radioresistance to gamma-rays…(Belli et al, Intern. Jour Radiat Biol 76(2000)831-839)

Roberto CHERUBINI, INFNRoberto CHERUBINI, INFN--LNL LNL IFAE, Pavia 19 Aprile 2006IFAE, Pavia 19 Aprile 2006 5757

INFN, ATER-Bio Collaboration (LNL, Milano, Napoli, Roma-Sanità)

Roberto CHERUBINI, INFNRoberto CHERUBINI, INFN--LNL LNL IFAE, Pavia 19 Aprile 2006IFAE, Pavia 19 Aprile 2006 5858

INFN, ATER-Bio Collaboration (LNL, Milano, Napoli, Roma-Sanità)

…the measured Recovery Ratio increases with time

…the cell lines showing the highest radiosensitivity show a greater RR with respect to the cell lines having the highest radioresistance

Intrinsic radiosensitivity may not be related to a deficient recovery

RR= Recovery Ratio

RR = Survsplit/Survacute

Roberto CHERUBINI, INFNRoberto CHERUBINI, INFN--LNL LNL IFAE, Pavia 19 Aprile 2006IFAE, Pavia 19 Aprile 2006 5959

Carbon-ion irradiation of human cells from tumor and normal tissues

012345678

1 10 100 1000

SQ20B R

BE

(a/a

x)

LET (keV/um)

0

1

2

3

4

5

6

1 10 100 1000

M10

RB

E (a

/ax)

LET (keV/um)

INFN

, ATE

R-B

io C

olla

bora

tion

(L

NL,

Mila

no,

Nap

oli,

Rom

a-Sa

nit

à)

012345678

1 10 100 1000

SCC25

RB

E (a

/ax)

LET (keV/um)

012345678

1 10 100 1000

HF19

RB

E (a

/ax)

LET (keV/um)

Roberto CHERUBINI, INFNRoberto CHERUBINI, INFN--LNL LNL IFAE, Pavia 19 Aprile 2006IFAE, Pavia 19 Aprile 2006 6060

INFN, ATER-Bio Collaboration (LNL, Milano, Napoli, Roma-Sanità)In summary (1)

The RBE of high-LET protons and carbon ions increases with cellular radioresistance to X-/gamma-rays

The cell with greatest radioresistance showed the highest increase in responsiveness to particles

Roberto CHERUBINI, INFNRoberto CHERUBINI, INFN--LNL LNL IFAE, Pavia 19 Aprile 2006IFAE, Pavia 19 Aprile 2006 6161

The inactivation measurements performed on normal and tumour cell lines suggest that the recovery following split doses of low energy protons increases with time between fractions and seems complete after the first three hours.

The maximum recovery ratio slightly decreases with radiosensitivity for both survival levels. This trend is more evident for 1% survival level, where the most radiosensitive cell lines showed a greater recovery in comparison to the most radioresistant ones.

Furthermore, the lowest RRmax value is observed for 20 keV/µm protons, indicating that the recovery potential after split doses is small for slow protons. This has been already observed for heavy ions, and is here observed for the first time with low-energy protons.

Finally, the cell radiosensitivity and the corresponding βRR values suggest that the intrinsic radiosensitivity could not be related to a deficient recovery. A possible explanation for differential radiosensitivity might be the inducible radioresistance at low doses.

In summary (2)INFN, ATER-Bio Collaboration

(LNL, Milano, Napoli, Roma-Sanità)

Roberto CHERUBINI, INFNRoberto CHERUBINI, INFN--LNL LNL IFAE, Pavia 19 Aprile 2006IFAE, Pavia 19 Aprile 2006 6262

INFN, ATER-Bio Collaboration (LNL, Milano, Napoli, Roma-Sanità)In summary (3)

…overall, the gathered data, together with data from other Authors, indicate the correlation between RBE and cellular radiosensitivity as a further favourable feature of particles in tumour treatment, beside to the particle intrinsic ballistic properties

Roberto CHERUBINI, INFNRoberto CHERUBINI, INFN--LNL LNL IFAE, Pavia 19 Aprile 2006IFAE, Pavia 19 Aprile 2006 6363

……EffettiEffetti delledelle bassebasse dosidosi((studistudi in vitro)in vitro)

((E.TsoulouE.Tsoulou et al., Int. J. et al., Int. J. RadRad. Biol. (2001),vol. 77, 1133. Biol. (2001),vol. 77, 1133--11391139))

LNL broad ion beam LNL broad ion beam cell irradiations:cell irradiations:

•• 6060CoCo γγ−−rays and rays and 44HeHe2+2+

ions ions of different energiesof different energies(59, 79 and 102 keV/(59, 79 and 102 keV/µµm m LET)LET)

•• Chinese hamster V79 Chinese hamster V79 cellscells

•• Low dose Low dose hyperhyper--radiosensitivityradiosensitivity

•• Induced Induced radioresistanceradioresistance

Roberto CHERUBINI, INFNRoberto CHERUBINI, INFN--LNL LNL IFAE, Pavia 19 Aprile 2006IFAE, Pavia 19 Aprile 2006 6464

Roberto CHERUBINI, INFNRoberto CHERUBINI, INFN--LNL LNL IFAE, Pavia 19 Aprile 2006IFAE, Pavia 19 Aprile 2006 6565

LNLLNL--INFN “SingleINFN “Single--Ion Ion MicrobeamMicrobeam” Facility:” Facility:…peculiar characteristics… …peculiar characteristics…

( Gerardi, et al., Radiat. Res. 164(2005)586-590 ; 161(2004)93 ; 158(2002)371 )

•• Inverted phase contrast optical microscopeInverted phase contrast optical microscope++

•• Software for Software for cellcell imageimage acquisitionacquisition and and coordinatecoordinates s logginglogging (semi(semi--automatically)automatically)⇓⇓

NO FLUORESCENT CELL STAINING NO FLUORESCENT CELL STAINING NO UV LIGHTNO UV LIGHT

•• Precision Precision micropositioningmicropositioning stages (stages (PhysikPhysik InstrumenteInstrumente, D):, D):−− 0.10.1µµm positioning resolution and unidirectional repeatabilitym positioning resolution and unidirectional repeatability−− 0.10.1µµm minimum stepm minimum step−− No backlashNo backlash

⇓⇓•• Overall Overall positionningpositionning precision under microscope: precision under microscope: ≤≤ 22 µµm m

•• Pinhole beam Pinhole beam microcollimationmicrocollimation in air: 2in air: 2µµm or 5m or 5µµm in m in diamdiam..

•• Counting rate: < 1 ion / secondCounting rate: < 1 ion / second

•• Variety of particles available; Wide LET (and energy) range coveVariety of particles available; Wide LET (and energy) range coveredred(protons, deuterons, helium(protons, deuterons, helium--3, helium3, helium--4; 7 to 180 4; 7 to 180 keVkeV//µµm)m)

Roberto CHERUBINI, INFNRoberto CHERUBINI, INFN--LNL LNL IFAE, Pavia 19 Aprile 2006IFAE, Pavia 19 Aprile 2006 6666

..effetti “non-targeted”…

G.A. Nelson, 2003

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Valutazione di rischio alle basse dosiValutazione di rischio alle basse dosi

•• Dati raccolti alle alte dosi:Dati raccolti alle alte dosi:-- studi epidemiologicistudi epidemiologici(Hiroshima e Nagasaki; incidenti (Hiroshima e Nagasaki; incidenti nucleari..)nucleari..)

-- studi in vitro:irraggiamenti a studi in vitro:irraggiamenti a “fascio largo”“fascio largo”

•• Estrapolazione alle basse dosi:Estrapolazione alle basse dosi:modello lineare senza soglia modello lineare senza soglia (LNT):(LNT): Dose (Sv)

Ris

chio

Sopra-lineare

Sub-lineare

Lineare A soglia

Curva determinata sulla base di dati

relativi alle alte dosi

· every dose, no matter how low, carries with it some risk· risk per unit dose is constant· risk is additive· risk can only increase with dose· biological variables are insignificant compared to dose

Ronald E. J. Mitchel,AECL 2006

?

S. G

erar

di

Roberto CHERUBINI, INFNRoberto CHERUBINI, INFN--LNL LNL IFAE, Pavia 19 Aprile 2006IFAE, Pavia 19 Aprile 2006 6868

…Grazie dell’attenzione..