Dr Jacqueline Capeau INSERM U938, Université Pierre et Marie Curie

Faculté de Médecine, site Saint-Antoine, Hôpital Tenon, Paris, France

Cette activité est soutenue par une subvention éducative de : BMS

B Hasse CROI 2011 #792

Les patients infectés par le VIH vieillissent : 50% auront plus de 50 ans en 2015 aux EU

Faces of HIV

Photos courtesy of New York Magazine, Nov 2009

Photos courtesy of New York Magazine, Nov 2009

Enrico McLane Age: 52 HIV: 17 years Short-term memory loss two hip replacements

Norma Martinez. Age: 61 HIV: 12 years lipodystrophy, fatigue

Cesar Figueroa /Age: 50 / HIV: 20 years dementia, neuropathy, depression

Mike Weyand. Age: 58 / HIV: 20 years / osteoporosis, lipodystrophy, memory loss

Joe Westmoreland Age: 53, HIV: 27 years , memory

loss, fatigue, peripheral neuropathy in feet and

hands

Doug Turkington Age: 52 HIV: 20 years osteoporosis, two hip replacements.

Augmentation de la prévalence de comorbidités non-classantes SIDA

Les patients infectés par le VIH vieillissent-ils trop vite ?

Incidence élevée de comorbidités liées au vieillissement chez les patients infectés par le VIH > 50 ans

B Hasse CROI 2011 #792

Âge de survenue des cancers non-classants SIDA : patients infectés par le VIH comparés à la population générale

Cancer AIDS HIV- Apparent Difference

Rectal 46 69 -23 yrs Anal 50 62 -12 yrs Larynx 48 65 -17 yrs Lung 50 70 -20 yrs Ovarian 42 63 -21 yrs Testicular 35 34 +1 yr Hodgkin lymphoma

42 37 +5yrs

Myeloma 47 70 -23 yrs

Shiels MS. Ann Intern Med 2010:153:452-460. A Justice, CROI 2012

La distribution d'âge de la population générale et de la population infectée par le VIH est très différente

Shiels et al, Ann Int Med 2010; 153:452-460.

Cancer AIDS HIV- Age Adjusted HIV-

Apparent Difference

Real Difference

Rectal 46 69 51 -23 yrs -5 yrs Anal 50 62 54 -12 yrs -4 yrs Larynx 48 65 52 -17 yrs -4 yrs Lung 50 70 54 -20 yrs -4 yrs Ovarian 42 63 46 -21 yrs -4 yrs Testicular 35 34 38 +1 yr -3 yrs Hodgkin lymphoma

42 37 40 +5yrs +2 yrs

Myeloma 47 70 52 -23 yrs -5 yrs

Shiels MS. Ann Intern Med 2010:153:452-460. A Justice, CROI 2012

Looked at 26 different cancer diagnoses, no difference (p>0.05) for 18. Differences for remaining cancers were <5 years.

Âge de survenue des cancers non-classants SIDA : patients infectés par le VIH comparés à la population générale

S Lang AIDS 2010

Hommes SMR = 1,4 (IC 95%, 1,3-1,6)

Femmes SMR = 2,7 (IC 95%, 1,8-3,9)

Médiane âge, en années

(IQR)

Hommes Cas observés 47,2 (42,3-53,9) Cas attendus 47,5 (42,5-57,5)

Femmes Cas observés 42,5 (40,4-46,8) Cas attendus 47,5 (42,5-55,0)

Increased risk of myocardial infarction in HIV-infected patients in France, relative to the general population

Shiels Ann Intern Med 2010

Aging with HIV: Accelerated or Altered

accentuated accelerated

Vieillissement prématuré: les données

•  Age de survenue des comorbidités non-classantes SIDA identique ou un peu plus précoce chez les patients infectés par le VIH

•  Différent selon les comorbidités

•  Mais prévalence augmentée de ces comorbidités

•  Pourquoi : plusieurs réponses (virus, activation immune, traitement, environnement, co-infections, meilleur suivi et dépistage…)

Quoiqu’il en soit, certaines comorbidités associées au vieillissement ont une prévalence augmentée chez les patients infectés par le VIH Les vraies questions: pourquoi ?, comment les dépister ?, chez qui ?, que faire ?

Multimorbidité dans la « Swiss HIV cohort study »

Hasse B et al. Clin Infect Dis. 2011

ß St.error P-value

Age, per 1 yr of increase 0.11 0.005 <0.001

Gender (male) 0.59 0.100 <0.001

CD4+ nadir <200 cell/µl 0.87 0.120 <0.001

ARV exposure, per 1 yr of increase 0.01 0.007 <0.001

Prédicteurs indépendants de multimorbidité dans la cohorte de la clinique métabolique de Modène analyse multivariée

G Guaraldi Baltimore 2010, CID 2011

Judith Schouten on behalf of the AGEhIV study group

14th International Workshop on Co-morbidities and Adverse Drug Reactions in HIV July 21st 2012, Washington DC

Comorbidity and ageing with HIV A prospective comparative cohort study

Comorbidity in relation to age

J Schouten 14th WCADR in HIV 2012

Comorbidity distribution

* J Schouten 14th WCADR in HIV 2012

Risk factors for comorbidity •  Multivariable ordinal logistic regression model

•  Adding duration of ART exposure to the model

OR 1.35

J Schouten 14th WCADR in HIV 2012

! Processus physiologique complexe et multifactoriel ! Atteinte fonctionnelle des différents organes ! Diminution de la capacité de faire face au stress ! Augmentation de la prévalence des maladies associées

au vieillissement ! Avec comme conséquence ultime et naturelle le décès

Vieillir semble être le seul moyen possible de vivre

longtemps Daniel-François Esprit-Aubert

Vieillissement

Augmentation exponentielle des comorbidités avec l’âge

J Campisi 2009

La plupart des complications liées au vieillissement sont associées à une inflammation chronique

D’après A Freund Trends Molecular Med 2010

Inflammation chronique

Maladies neurodégénératives

Maladies métaboliques

Diabète, Stéatose

Maladies cardio-

vasculaires

Maladies ostéoarticulaires

Sarcopénie

Cancers

De nombreuses théories de vieillissement

Programmed longevity

and/or Damage error

theory

Switch genes on/off

Endocrine factors and biological clocks: Ins/IGF1 system

Immune senescence Wear and tear

Living consomption O2

Cross-linking

Free radicals ROS

Somatic DNA damage

K Jin Aging and Disease 2010

From TB Kirkwood Science, 2008;451:644

Genetics Environment

Mécanismes en jeu dans l’accumulation de dommages

Dommages Mutations somatiques Mutations germinales

Telomères

Dysfonction mitochondriale conduisant à un stress

oxydant

Autophagie

Prélamine A

Inflammation

From J Campisi 2009

Mitochondries et

stress oxydant

Patients infectés par le VIH

BAI Payne Nat Genet 2011

NRTIs : ddI, ddC, ZDV, D4T

K Khrapko Nat Genet 2011

The Timing of Mitochondrial DNA Mutations in Aging

NRTIs : ddI, ddC, ZDV, D4T

Thymidine NRTIs induce mitochondrial aging

Autophagie

Autophagie

Autophagie et vieillissement

S Nair Cell Cycle 2012

L Gibellini AIDS 2012 N Apostolova Hepatology 2011

•  En cause dans la progéria, maladie génétique

Enfant de 11 ans •  Mutation de novo du gène de la lamine A/C inhibant la clivage de la prélamine A en lamine A mature

Autres syndromes de vieillissement accéléré dus à une atteinte de l’enzyme ZMP-STE24 qui clive la prélamine A en lamine A

• Lipoatrophie • Ostéoporose • Insulinorésistance • Atteinte cardio-vasculaire • Décès précose

La prélamine A farnésylée : protéine de sénescence

La prélamine A et vieillissement

•  Présence de prélamine A dans les cellules endothéliales

de sujets âgés mais pas de sujets plus jeunes

G Bidault données personnelles

Et chez les patients infectés par le VIH?

Certains IPs (RTV, IDV, LPV) inhibent ZMP-STE24

• et induisent une accumulation de prélamine A • et une sénescence cellulaire

M Caron AIDS 2003, M Caron Cell Death Diff 2007, C Coffinier PNAS 2007

Microbiote inflammation et comorbidités

NM Delzenne Microbial Cell Factories 2011

Micobiote et vieillissement

E Biagi Pharmacol Res 2012

Microflore des centenaires : altérations associées avec une augmentation du statut inflammatoire After 100 years of symbiotic association with the human host, the microbiota is characterized by a rearrangement in the Firmicutes population and an enrichment in facultative anaerobes, notably pathobionts. The presence of such a compromised microbiota in the centenarians is associated with an increased inflammatory status, also known as inflammageing, as determined by a range of peripheral blood inflammatory markers. This may be explained by a remodelling of the centenarians' microbiota, with a marked decrease in Faecalibacterium prauznitzii and relatives, symbiotic species with reported anti-inflammatory properties.

E Biagi Plos One 2010

Chez les patients infectés par le VIH

R Rajasuriar JID 2010

• La translocation bactérienne persiste chez les patients sous ART : LPS et sCD14 diminuent mais restent supérieurs aux contrôles

TBL Kirkwood Cell 2005

Vieillissement, inflammation et comorbidités

Vieillissement et comorbidités associées au vieillissement •  Mécanismes communs mais entités différentes: l’accumulation de

comorbidités ne résume pas le vieillissement

•  Concept de fragilité

•  Inflammation bas grade conséquence du vieillissement

•  Mais aussi d’autres pathologies inflammatoires (auto-immunes, maladies de système..)

•  Comorbidités conséquences de inflammation bas grade mais aussi de déficits tissulaires propres

Vieillissement et comorbidités associées au vieillissement : des entités proches et qui partagent beaucoup de mécanismes, mais distinctes

Augmentation des marqueurs de l’inflammation et du risque thrombotique chez les patients infectés par le VIH

J  Neuhaus  CID  2010  

• Patients VIH+ de SMART comparés à la population générale de MESA et CARDIA

• SMART Study Participants Receiving Antiretroviral Therapy (ART) Who Had an HIV RNA Level ≤400 Copies/mL

Participants 33-44 years of age Participants 45-76 years of age

Biomarker No. Median level [IQR] % Diff. (P) No. Median level

[IQR] % Diff. (P)

hsCRP, µg/mL 140 2.13 (0.77-5.20) 40.2 (<.001) 293 2.83 (1.07-6.80) 37.8 (<.001)

IL-6, pg/mL 139 1.89 (1.15-3.42) 39.0 (<.001) 291 2.64 (1.55-4.14) 60.1 (<.001)

D-dimer, µg/mL 140 0.21 (0.15-0.46) NA 293 0.29 (0.17-0.57) 49.1 (<.001)

Cystatin C, mg/dL 86 0.90 (0.78-0.97) NA 130 1.00 (0.86-1.16) 20.9 (<.001)

Rôle de l’activation immune et de l’inflammation dans la mortalité non-classante SIDA

Les biomarqueurs de l’inflammation et de la coagulation sont associés à la mortalité dans l’étude SMART

Kuller PLOS Med 2008

Study Entry and Latest Levels of Six Biomarkers for Deaths and Matched Controls

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NG Sandler CID 2011

"  Rôle de l’infection chronique "  Rôle de l’activation immune : inflammation, risque thrombose, immunodéficience, immunosénéscence "  Rôle du traitement "  Rôle des facteurs personnels: âge, tabac, coinfections

Vieillissement

Virus  

Immunité   ART  

Inflammation bas grade chez les patients infectés par le VIH. Pourquoi ?

Deeks Cur Opin Immunol 2012

Mécanismes en cause

Le taux d’IL-6 est associé à la charge virale chez des patients contrôlés

IL6  <0.685   IL6  >0.685  

CV  cop

ies/mL  

p=0.0408  

CRPUS  <1   CRPUS:  1-­‐3   CRPUS  >3  

p=ns  

! 122 patients, ART-treated, VL: 1 to 500 copies/ml, ! IL-6 values were positively related to HIV-RNA levels (rho=0.217 p=0.017)

JP Bastard Antiviral Ther 2012

Activation immune, inflammation et comorbidités chez les patients infectés par le VIH sous ART

Activation des macrophages résidents tissulaires

Hotamisligil, Nature 2006

• Les macrophages résidents des tissus ont un phénotype anti-inflammatoire M2 qui devient pro-inflammatoire M1 lorsqu'ils sont activés

Adipose Tissue

Brain

Bone

Liver

Muscle Insulin resistance Dyslipidemia Diabetes

AM Lundberg Clinical Immunology 2010

TLR stimulation of macrophages results in the release of proinflammatory cytokines, TNFa, IL-1 and IL-6, that can have both local and systemic effects.

Rôle de l’inflammation dans la progression de l’athérosclérose

F Boccara JACC 2013

Physiopathologie des atteintes cardio-vasculaires

Subramanian S, JAMA 2012

115

Arterial inflammation as measured by PET-scan is increased in HIV-infected patients as compared to VIH- subjects with the same FRS

Arterial Inflammation in Patients with HIV

Subramanian S, JAMA 2012

115

Arterial inflammation is related to the level of the macrophage activation marker sCD163

Arterial Inflammation in Patients with HIV

Mitochondrie et stress oxydant Autophagie Prélamine A Inflammation

Lipodystrophie Risque métabolique Risque cardio-vasculaire Risque osseux Risque rénal

ART et vieillissement

Risque d’infarctus du myocarde et ART

• D:A:D RR par année exposition – IDV= 1.12 (1.07-1.18) – LPV/r = 1.12 (1.05-1.21) – ATV= 0.95 (0.87-1.05)

• ANRS CO4 – APV= 1.56 (1.21-1.94) – IDV= 1.07 (0.94-1.20) – LPV/R= 1.33 (1.09-1.61)

S W Worm JID 2010 A d’Arminio Monforte AIDS 2013

S Lang Arch Intern Med 2010

Standardized mortality ratios in 2435 HIV-infected adults, ANRS CO8 APROCO-COPILOTE and ANRS CO3 AQUITAINE cohorts, 1997 to 2005

C Lewden JAIDS 2007, M/S 2008

• CD4>500/mm3 + 6 ans : taux de mortalité rejoint celui de la population générale

CD4 entre 350 and 499/mm3 : reste 2 fois supérieur

Rôle de l’immunodéficience La mortalité diminue chez les patients traités très bien contrôlés mais reste élevée chez les autres

Ansemant BMC 2012

Et la vitamine D? Severe hypovitaminosis D correlates with increased inflammatory markers in HIV infected patients

Facteurs prédictifs de la survenue d’un infarctus du myocarde dans la FHDH

S Lang CID 2012

Virus Activation immune Traitement Facteurs personnels

Rôle des facteurs de l'environnement et des facteurs personnels : l'âge et le sexe sont non-modifiables, certains peuvent être modifiés

Vieillissement rapide : facteurs liés au patient •  Age •  Mode de vie

– Tabac – Exercice – Alimentation,

alcool – Facteurs socio-

culturels •  Facteurs

génétiques •  Autres atteintes

– Hypertension – Diabète,

dyslipidémie – Obésité – Co-infections

HCV/HBV

Tabac, régime pauvre en fruits et légumes, sédentarité, alcool1

12 ans

1. E Kvaavik Arch Int Med 2010

! Biomarqueurs, intérêt non prouvé à l’échelle

•  individuelle : CRP, IL-6, sCD14, D-Dimers..?

! Scores : FRS?, VACS

! Prévenir : traiter tôt, ART de faible toxicité, traitement

personnalisé, facilité de prise et compliance

! Modifier l’environnement: tabac, alimentation, exercice, alcool

! Dépister chez les patients de plus de 50 ans : en fonction nadir

CD4, taux CD4, rapport CD4/CD8

! Rechercher fragilité, comorbidités, cancers

Diagnostiquer et traiter tôt, prévenir

! Traiter les comorbidités : diabète, hypertension,

dyslipidémie, co-infections

! Traitement de l’inflammation: anti-inflammatoires,

immuno-modulateurs? •  Statines patients à risque : pourquoi pas

•  Aspirine en prévention secondaire

•  Modification du microbiote, prébiotiques, probiotiques : bientôt

•  Suppléments nutritionnels, anti-oxydants, vitamines : non

prouvé

Diagnostiquer et traiter tôt, prévenir

Le vieillissement des patients infectés par le VIH : âge + virus + immunité + traitement + style de vie Des facteurs inéluctables et des facteurs amendables

VIH ART

Facteurs personnels Age, tabac, alcool, coinfections

Comorbidités, vieillissement rapide

Age (yrs) at Diagnosis in VACS

Comorbid Disease Source HIV+ HIV- Difference

Lung Cancer Medapalli RK. AIDS 2012;26(8):1017-25

57 59 -2

MI Kaku A. CROI 2012 oral # 120

56 56 0

Renal Failure (eGFR<45)

J Acquir Immune Defic Syndr 2012; 60(4):393-9

59 63 -4

Fragility Fracture Womack J. PloS ONE 2011;6(2):e17217

IAC 2012: MOPE087, Womack J.

53 52 +1

Liver Cirrhosis IAC 2012: WEABO 102, Lore V.

57 58 -1

A Justice, IAC 2012

Age Observé VIH +

Age Observé Population générale

Age Attendu Population générale

Différence apparente

Différence réelle Test

Poumon 49.05

[42.70-56.77] 67.50

[57.50-72.50] 52.50

[47.50-62.50] -18.41 -3.45 < 0.0001

Hodgkin 41.52

[36.16-48.33] 37.50

[27.50-57.50] 42.50

[32.50-47.50] +4.02 -0.98 0.0329

Foie 47.40 [43.00-54.25]

72.50 [62.50-77.50]

57.50 [52.50-62.50]

-25.10 -10.10 < 0.0001

Canal anal 45.61 [39.33-50.83]

67.50 [57.50-77.50]

47.50 [42.50-52.50]

-21.89 -1.89 0.1135

Age médian à la survenue du cancer

Hleyhel et al soumis à la CROI FHDH ANRS CO4

Risque à 10 ans de fracture ostéoporotique majeure chez les hommes infectés par le VIH

40-50 ans 50-60 ans 60-70 ans Screening Fosivir ANRS 120

2.9 IQR 2.4-3.3

3.0 IQR=2.8-4.0

4.7 IQR=4.1-6.3

Population générale

1.5 2.9

Mary-Krause M et al, J clin Dens, 2012 Couris CM et al, Osteoporos Int, 2012

Facteurs associés à une DMO basse : •  Age élevé, BMI bas •  IP, Tenofovir •  Nadir des CD4 bas

Certains IP induisent une accumulation de prélamine A et une sénescence dans les cellules endothéliales

C Lefèvre ATVB, 2010

Les patients sous IP expriment de la prélamine A et des marqueurs de sénescence dans leurs cellules circulantes

C Lefèvre ATVB, 2010

Inflammation de bas grade ? « Inflammaging »

« Over the past decade, it has become widely accepted that inflammation is a driving force behind chronic diseases that will kill nearly all of us. Cancer, diabetes and obesity, Alzheimer’s disease, atherosclerosis. Here, inflammation wears a grim mask, shedding its redeeming features and making sick people sicker. […] Newcomers to the inflammatory story include neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s and Parkinson’s. »

X Lescure

JS Tilstra JCI 2012

• Pharmacologic inhibition of IKK/NFkB activation delays aging symptoms and chronic diseases in progeroid mice

• XFR progeroid syndrome due to failure to repair endogenous DNA damage

• Treatment with an inhibitor of NFkB

Comorbidities analyzed

In addition, objective assessment of:

•  Hypertension: 3 measurements with a 1-minute interval; RR ≥140 and/or ≥90 in all 3 measurements

•  Chronic Obstructive Pulmonary Disease: 3 forced expiratory measurements; FEV1/FVC < 0.7 in all 3 measurements

•  Diabetes mellitus: HbA1c (IFCC) ≥ 48 mmol/mol and/or Glucose (non-fasting) ≥ 11.1 mmol/L and/or Glucose (fasting) ≥ 7.0 mmol/L

•  Reduced renal function: eGFR (CKD-EPI) < 60 mL/min

•  Osteoporosis: DXA T-score < -2.5 SD

Hypertension

Angina pectoris

Myocardial infarction

Peripheral arterial insufficiency

Cerebrovascular disease

Diabetes mellitus type 2

Chronic Obstruct Pulm Disease

Chronic liver disease

Reduced renal function

Cancer Atraumatic fracture/osteoporosis

•  Data on the following AANCC were available for analysis:

•  Most of the AANCC were identified as self-reported by participants using a standardized questionnaire (validation in progress)

J Schouten 14th WCADR in HIV 2012

E Martinez CROI 2012 #834

Modification des marqueurs inflammatoires et métaboliques chez les patients sous IP/r mis sous raltégravir: Etude SPIRAL • Increased VAT and TAT in the PI groups but not the RAL group

• Increased hip BMD in the RAL group but not in the PI groups

These results suggest an association between inflammation, visceral fat and bone mineral density

Curran AIDS 2012